4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺

CAS号：190728-25-7

CAS号190728-25-7, 是6并6芳杂并环类化合物, 分子量为296.32, 分子式C17H16N2O3, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供190728-25-7批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

4-((6,7-Dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline

货号：BD330677 4-((6,7-Dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline 标准纯度：, 97%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	4-((6,7-Dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline
中文名称 :	4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	190728-25-7
分子式 :	C₁₇H₁₆N₂O₃
分子量 :	296.32
MDL NO :	MFCD19685633
沸点 :	-
Pubchem ID :	11594543
InChIKey :	VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD330677

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	22
Num. arom. heavy atoms	16
Fraction Csp3	0.12
Num. rotatable bonds	4
Num. H-bond acceptors	4.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	85.65
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	66.6 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.71
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	2.98
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	3.63
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.62
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	2.84
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	2.76

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-3.83
Solubility	0.044 mg/ml ; 0.000148 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-4.04
Solubility	0.0269 mg/ml ; 0.0000908 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-5.84
Solubility	0.000423 mg/ml ; 0.00000143 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	Yes
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	Yes
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	Yes
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-5.99 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	1.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	0.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.33

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~18 ►

1. 合成：190728-25-7

190728-24-6

190728-25-7

产率

合成条件

实验步骤

100%

With ammonium chloride; zinc In tetrahydrofuran; methanol; water for 2 h; Heating / reflux

步骤2：4-（6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯胺（99）向98（0.25g，0.77mmol）的1：1 MeOH / THF（50mL）溶液中加入Zn粉（0.55g，8.4mmol））和氯化铵（0.085g，1.6mmol）的水（5mL）溶液。将所得混合物加热至回流2小时，然后通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用水，盐水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并浓缩，得到粗99（0.25g，> 100％），其无需进一步纯化即可使用。 MS（m / z）：297.1（M + H）。

95%

With raney nickel In methanol at 30℃; for 10 h; Autoclave

步骤三：向高压釜中加入500ml甲醇，加入100g中间体2和25g阮内镍。在30℃下升温10小时;压滤，浓缩，结晶，过滤，干燥得到86g中间体3，收率为95％。

3.0 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 15 h; Large scale

4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺的制备将含有甲酸钾（5.0kg），甲酸（3.0kg）和水（16.0kg）的溶液加入混合物中6,7-二甲氧基-4-（4-硝基 - 苯氧基） - 喹啉（4.0千克），10％钯碳（50％水湿，0.4千克）在四氢呋喃（TUF，40.0千克）中加热至约60°C。进行添加使得反应混合物的温度保持在约60℃。当使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％，通常为15小时）确定反应完成时，过滤反应器内容物。将滤液在约35℃下真空蒸馏至其原始体积的一半进行浓缩，这导致产物沉淀。通过ifitration回收产物，用水（12.0kg）洗涤，并在约50°真空下干燥。 C得到标题化合物（3.0kg;曲线下面积（AUC）97％）。

3 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 15 h; Large scale

4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺的制备将含有甲酸钾（5.0kg），甲酸（3.0kg）和水（16.0kg）的溶液加入到6的混合物中， 7-二甲氧基-4-（4-硝基 - 苯氧基） - 喹啉（4.0kg），10％钯碳（50％水湿，0.4kg）的四氢呋喃（40.0kg），已加热至约60℃。进行反应混合物的温度保持约60℃。当使用过程中HPLC分析（<2％原料剩余，通常为15小时）确定反应完成时，过滤反应器内容物。通过在约35℃下真空蒸馏将滤液浓缩至其原始体积的一半，这导致产物沉淀。通过过滤回收产物，用水（12.0kg）洗涤，并在约50℃下真空干燥，得到标题化合物（3.0kg）。

3.0 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 1.50 h; Large scale

4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺的制备将含有甲酸钾（5.0kg），甲酸（3.0kg）和水（16.0kg）的溶液加入到6的混合物中， 7-二甲氧基-4-（4-硝基 - 苯氧基） - 喹啉（4.0kg），10％钯碳（50％水湿，0.4kg）的四氢呋喃（THF，40.0kg），已加热至约60° C。进行添加使得反应混合物的温度保持在约60℃。当使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％，通常为15小时）确定反应完成时，过滤反应器内容物。通过在约35℃下真空蒸馏将滤液浓缩至其原始体积的一半，这导致产物沉淀。通过过滤回收产物，用水（12.0kg）洗涤，并在约50℃下真空干燥，得到标题化合物（3.0kg; 97％曲线下面积（AUC））。

86.3 mg

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In N,N-dimethyl acetamide at 30 - 40℃; Autoclave

将100g（0.306mol）6,7-二甲氧基-4-（4-硝基苯氧基）喹啉用300g N处理，将N-二乙基乙酰胺溶解在高压釜中，加入10％Pd / C 15g，在30℃下反应。在2.8MPa的氢气压力下40℃，当没有吸收氢气时反应完成。除去大部分溶剂后，将混合物倒入150ml水中并搅拌1小时。过滤沉淀的固体颗粒，用100ml水洗涤滤饼两次，在60℃下干燥，得到4-（6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）苯胺（86.3g）的溶液，摩尔产率95.2％

参考文献：

[1] Patent: US2008/4273, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 86
[2] Patent: CN108264482, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0022; 0027
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 23, p. 5117 - 5133
[4] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2018, vol. 61, # 1, p. 11 - 17
[5] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 14, p. 6277 - 6292
[6] Patent: WO2013/180949, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0172
[7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 4, p. 875 - 879
[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 5, p. 1359 - 1366
[9] Patent: WO2008/48375, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 48
[10] Patent: WO2010/83414, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 25
[11] Patent: US2012/70368, 2012, A1
[12] Patent: US2012/252840, 2012, A1
[13] Patent: WO2015/164869, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00255; 00258
[14] Patent: US2016/772, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0086; 0090
[15] Patent: EP2758057, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0109
[16] Patent: CN103664778, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0054; 0055; 0056; 0061; 0062

2. 合成：190728-25-7

N/A

190728-25-7

产率

合成条件

实验步骤

97%

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 15 h; Large scale

4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺的制备添加含有甲酸钾（5.0kg），甲酸（3.0kg）和水（16.0kg）的溶液得到6,7-二甲氧基-4-（4-硝基 - 苯氧基） - 喹啉（4.0千克），10％钯碳（50％水湿，0.4千克）在四氢呋喃（TI-IF，40.0千克）中的混合物加热到大约60°C。进行添加使得反应混合物的温度保持在约60℃。当使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％，通常为15小时）确定反应完成时，过滤反应器内容物。通过在约35℃下真空蒸馏将滤液浓缩至其原始体积的一半，这导致产物沉淀。通过过滤回收产物，用水（12.0kg）洗涤，并在约50℃下真空干燥，得到标题化合物（3.0kg; 97％曲线下面积（AUC））。

3.0 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 1.50 h; Large scale

将含有甲酸钾（5.0kg），甲酸（3.0kg）和水（16.0kg）的溶液加入到6,7-二甲氧基-4-（4-硝基 - 苯氧基） - 喹啉（4.0kg）的混合物中。在加热至约60℃的四氢呋喃（THF，40.0kg）中加入10％钯碳（50％水湿，0.4kg）。进行添加使得反应混合物的温度保持在约60℃。当使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％，通常为15小时）确定反应完成时，过滤反应器内容物。通过在约35℃下真空蒸馏将滤液浓缩至其原始体积的一半，这导致产物沉淀。通过过滤回收产物，用水（12.0kg）洗涤，并在约50℃下真空干燥，得到标题化合物（3.0kg; 97％曲线下面积（AUC））。

参考文献：

[1] Patent: WO2013/166296, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00108
[2] Patent: WO2013/43840, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00111; 00114

3. 合成：190728-25-7

35654-56-9

123-30-8

190728-25-7

产率

合成条件

实验步骤

83.6%

With sodium methylate In dimethyl sulfoxide at 90℃; for 9 h;

加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3g，157.8mmol）和甲醇钠（12.1g，224mmol）的二甲基亚砜（200ml）。在反应溶液中加入4-氨基苯酚（20.67g，189.4mmol）的二甲基亚砜（150ml），使反应溶液在90℃反应9小时，冷却至室温，倒入1600ml冰水中，加入用100ml乙酸乙酯洗涤，过滤并减压干燥，得到4 - [（6,7-二甲氧基喹啉-4-基）氧基]苯胺（39.1g，产率：83.6％）。

74.6%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 20℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 100℃; for 3 h;

将100ml加入到圆底烧瓶NaH（3.3g，82.5mmol）和无水DMSO中，充分搅拌后，加入氨基苯酚（6g，55mmol），在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入4- 氯代-6,7-二甲氧基喹啉（12.3g，55.1mmol）在100℃搅拌3h，TLC监测，反应后，水，氯仿萃取，萃取液为灰色固体12.2g，收率74.6％。

74.8%

at 100℃; for 9 h;

向1L三颈烧瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基 - 喹啉35.3g（157.7mmol），叔丁醇钠21.4g（224.Lmmol）和N，N-二甲基乙酰胺200ml，搅拌备用N，N-二甲基乙酰胺200ml 4-氨基苯酚与24. 5g（224.Lmmol）混合，加入上述交替反应溶液中，滴加控制温度低于25℃，滴加，温度升至 100℃，反应9小时，停止反应，冷却至15〜20°C，将反应混合物倒入1600ml冰水中，控制温度15〜30°C，加入100ml乙酯，搅拌分离固体抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤1ml，在40℃下鼓风干燥12小时，得到棕色固体35g（74.8％）

61%

With caesium carbonate In dimethyl sulfoxide at 100℃; for 18 h;

将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（1566mg，7.00mmol），4-氨基苯酚（917mg，8.40mmol）和碳酸铯（4561mg，14.0mmol）的二甲基亚砜（14ml）悬浮液搅拌于在100℃下保持18小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃（= 1/1）萃取3次。.bul。减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯 - 乙酸甲酯/甲醇= 60/40）纯化残余物。向所得残余物中加入乙酸乙酯，过滤混合物，得到标题化合物（1267mg，61％），为白色粉末.1 H-NMR（DMSO-d6,300MHz）δ3.93（6H，s），5.16（ 2H，s），6.37（IH，d，J = 5.4Hz），6.67（2H，d，J = 8.7Hz），6.93（2H，d，J = 8.7Hz），7.36（IH，s），7.50（ IH，s），8.43（IH，d，J = 5.4Hz）。

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）和DMA的反应器中。（167.2千克），20-25℃。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15-20℃和水（预冷却，2-7℃，587L））以保持15-30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却至在0-5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉） -4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）的反应器中。）和DMA（167.2千克）在20-25℃下。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余少于2％的原料）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15至20℃和水（预冷却，2至7℃，587L）以保持15至30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却在0至5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基）......苯基胺的制备将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6的反应器中在20-25℃，7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）和DMA（167.2kg）。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15-20℃和水（预冷却，2-7℃，587L））以保持15-30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却至在0-5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉） -4-基氧基） - 苯基胺（34.0kg）。

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）的反应器中，和DMA（167.2kg），20-25℃。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余少于2％的原料）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15至20℃，并加入水（预冷却，2至7℃，587L））以保持15至30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却在0至5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤，并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7） - 二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）和DMA的反应器中（在20-25℃下167.2千克）。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余少于2％的起始原料）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15至20℃，并加入水（预冷却，2至7℃，587L））以保持15至30℃温度的速率充电。将得到的固体沉淀物充满，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，并用水（214L）最后洗涤。然后将得到的蛋糕在约25℃下干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-1-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg di3），基于检测，以下称LOD“）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，2 11.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却至0至5℃，老化约1小时，然后将固体充满，用THF（147.6kg）洗涤，并在真空下在真空下在约25℃下干燥，得到4-（6， 7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（3 4.0kg）。

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h;

4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯基胺的制备将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-靛酚（24.4kg）加入到含有4-的反应器中在20-25℃下，氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）和DMA（167.2kg）。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15-20℃和水（预冷却，2-7℃，587L））以保持15-30 DC温度的速率充电。得到的固体沉淀物用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却至在0-5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉） -4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）的反应器中，和DMA（167.2千克）在20至25℃。然后将该混合物加热至100至105℃约13小时。在使用过程中的1-IPLC分析（剩余少于2％的原料）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15至20℃，并加水（预冷却，2至7℃， 587 L）以保持15至30℃温度的速率加入。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于检测限计算，下文“娄“）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（TI-IF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却至0至5DC，老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤，在约25℃下在真空下过滤干燥，得到4-（6， 7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

34 kg

for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）和DMA的反应器中。（167.2千克），20-25℃。然后将该混合物加热至100-（0225）105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（（0226）15至30℃温度确定反应完成后，将得到的固体沉淀物过滤，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干燥，基于计算）将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时。然后冷却至0-5℃并老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤并在约25℃的真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7） - 二甲氧基喹啉-3-基氧基）苯胺（34.0kg）。

35 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）的反应器中。然后在20-25℃下加入DMA（167.2kg）。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。使用过程中HPLC分析（剩余<2％原料）确定反应被认为是完全的，将反应器内容物在15至20℃和水冷却（预冷却，2至7℃，587L））以保持15至30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却至0-5℃并老化约1小时，此时将固体过滤，用THF（147.6kg）洗涤并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7-）二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

442 mg

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 20 - 100℃; for 3 h;

在室温下，将4-氨基苯酚（500mg）溶解在二甲基亚砜（DMSO）（5ml）中，加入到55％氢化钠（98mg）中。然后，加入4-氯-6,7-二甲氧基 - 喹啉（244mg），并将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并搅拌混合物。此外，通过加入乙酸乙酯和水，并萃取有机层。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂。将所得残余物用甲醇洗涤，得到标题化合物（442mg），其具有下列物理性质值。

34 kg

at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

在20-25℃以下，将可溶于N，N-二甲基乙酸胺（DMA，184.3kg）的4-氨基苯酚（24.4kg）注入4-氯-6,7-二甲氧基 - 喹啉（在反应器中加入35.3kg）丁醇钠（21.4kg）和DMA（167.2kg）。然后将混合物加热至100-105℃并加热约13小时。在该过程中使用HPLC分析（少于2％的残余原料）确定反应完成后，反应器内容物冷却15-20°C，冷却水（预冷，2至7°C，587升））以一定的速率，以保持注入温度15-30°C。过滤得到的固体沉淀物和水（47L）和DMA（89.1kg）洗涤，再次用水（214L）洗涤混合物。然后在过滤器和滤饼上在约25℃下干燥，得到粗产物4 - （6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苄胺（至LOD计算，59.4kg焊接，41.6kg干物质）。将粗产物4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苄胺的四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）在混合物（约75℃）中约1小时，然后冷却在0-5℃，老化约1小时后，过滤固体，在THF（147.6kg）上洗涤，在过滤器上，在约25℃的温度下进行低真空干燥，得到4 - （6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苄胺（34.0kg）。

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺的制备将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6的反应器中在20-25℃，7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）和DMA（167.2kg）。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余起始材料少于2％）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15-20℃和水（预冷却，2-7℃，587L））以保持15-30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却至在0-5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉） -4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

208.3 g

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 120℃; for 2 h;

将4-氨基苯酚120g（1.1mol）溶于150ml（1.61mol）N，N-二甲基乙酰胺中，20~25℃，缓慢加入叔丁醇钠171g（0.9mol）和4-氯-6的溶液中。在反应加热至100-120后，逐滴加入7-二甲氧基 - 喹啉-200g（0.9mol）的400ml（4.30mol）N，N-二甲基乙酰胺，2小时后，通过HPLC检测剩余量的原料，并停止2％未反应停止反应，冷却至室温，倒入1L冰水搅拌1~2小时后过滤，滤饼200ml水洗2次，并进行35°C真空干燥，黄白色粉末自 4-（6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）苯胺208.3g，摩尔收率78.1％

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）的反应器中，和DMA（167.2kg），20-25℃。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中的1-IPEC分析（剩余少于2％的原料）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15至20℃，并加入水（预冷却，2至7℃， 587 L）以保持15至30℃温度的速率加入。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却在0至5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤，并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7） - 二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 0.13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）的反应器中。）和DMA（167.2千克）在20-25℃下。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余少于2％的原料）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15至20℃，并加入水（预冷却，2至7℃，587L））以保持15至30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却在0至5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤，并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7） - 二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 19, p. 8797 - 8810
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 7, p. 2186 - 2192
[3] Patent: CN106632028, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0040; 0041; 0042; 0043; 0058; 0059; 0070; 0071
[4] Patent: CN105541798, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0116; 0117; 0118
[5] Patent: CN103664776, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0115; 0116; 0117
[6] Patent: WO2009/136663, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 219-220
[7] Patent: WO2012/109510, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 28
[8] Patent: US2012/252840, 2012, A1
[9] Patent: WO2013/59788, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0061
[10] Patent: WO2013/43840, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00119; 00121
[11] Patent: WO2013/70890, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00119-00120
[12] Patent: WO2013/166296, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00115
[13] Patent: WO2014/165786, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00197
[14] Patent: WO2014/165779, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0077; 0078; 0080; 0081; 0082
[15] Patent: WO2015/164869, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00263; 00265
[16] Patent: WO2016/22697, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00111; 00112; 00114
[17] Patent: WO2016/19285, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0096; 0097
[18] Patent: US2016/772, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0095; 0097
[19] Patent: CN105408312, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0820; 0821; 0822; 0823; 0824
[20] Patent: CN103739550, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0213-0216
[21] Patent: TWI516477, 2016, B. Location in patent: Page/Page column 31; 32
[22] Heterocycles, 2016, vol. 93, # 1, p. 323 - 332
[23] Patent: EP2758057, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0116
[24] Patent: CN103664778, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0040-0042; 0045; 0046
[25] Patent: WO2018/136796, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0081; 0082; 0085; 0086; 0087; 0089
[26] Patent: CN108658856, 2018, A. Location in patent: Page/Page column 8-11
[27] Patent: WO2018/227119, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00163; 00164; 00167-00168; 00169-00171

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合成路线

1. 合成：190728-25-7

190728-24-6

190728-25-7

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With ammonium chloride; zinc In tetrahydrofuran; methanol; water for 2 h; Heating / reflux

95%

With raney nickel In methanol at 30℃; for 10 h; Autoclave

步骤三：向高压釜中加入500ml甲醇，加入100g中间体2和25g阮内镍。在30℃下升温10小时;压滤，浓缩，结晶，过滤，干燥得到86g中间体3，收率为95％。

3.0 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 15 h; Large scale

3 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 15 h; Large scale

3.0 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 1.50 h; Large scale

86.3 mg

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In N,N-dimethyl acetamide at 30 - 40℃; Autoclave

参考文献：

2. 合成：190728-25-7

N/A

190728-25-7

产率

合成条件

实验参考步骤

97%

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 15 h; Large scale

3.0 kg

With formic acid; palladium 10% on activated carbon; potassium formate In tetrahydrofuran; water at 60℃; for 1.50 h; Large scale

参考文献：

[1] Patent: WO2013/166296, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00108
[2] Patent: WO2013/43840, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00111; 00114

3. 合成：190728-25-7

35654-56-9

123-30-8

190728-25-7

产率

合成条件

实验参考步骤

83.6%

With sodium methylate In dimethyl sulfoxide at 90℃; for 9 h;

74.6%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 20℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 100℃; for 3 h;

74.8%

at 100℃; for 9 h;

61%

With caesium carbonate In dimethyl sulfoxide at 100℃; for 18 h;

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h;

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

34 kg

for 13 h; Large scale

35 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

442 mg

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 20 - 100℃; for 3 h;

34 kg

at 100 - 105℃; for 13 h; Large scale

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

208.3 g

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 100 - 120℃; for 2 h;

34.0 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 13 h; Large scale

34 kg

With sodium t-butanolate In N,N-dimethyl acetamide at 20 - 105℃; for 0.13 h; Large scale

将溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，184.3kg）中的4-氨基苯酚（24.4kg）加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（35.3kg），叔丁醇钠（21.4kg）的反应器中。）和DMA（167.2千克）在20-25℃下。然后将该混合物加热至100-105℃约13小时。在使用过程中HPLC分析（剩余少于2％的原料）确定反应完成后，将反应器内容物冷却至15至20℃，并加入水（预冷却，2至7℃，587L））以保持15至30℃温度的速率充电。过滤得到的固体沉淀，用水（47L）和DMA（89.1kg）的混合物洗涤，最后用水（214L）洗涤。然后将滤饼在约25℃下在过滤器上干燥，得到粗4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（59.4kg湿，41.6kg干，基于LOD计算）。将粗制的4-（6,7-二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺在四氢呋喃（THF，211.4kg）和DMA（108.8kg）的混合物中回流（约75℃）约1小时，然后冷却在0至5℃下老化约1小时，然后过滤固体，用THF（147.6kg）洗涤，并在约25℃下在真空下在过滤器上干燥，得到4-（6,7） - 二甲氧基 - 喹啉-4-基氧基） - 苯胺（34.0kg）。

参考文献：

4. 合成：190728-25-7

N/A

190728-24-6

190728-25-7

参考文献：

[1] Patent: US6143764, 2000, A

5. 合成：190728-25-7

127285-54-5

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 7, p. 2186 - 2192
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 5, p. 1359 - 1366
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 23, p. 5117 - 5133
[4] Patent: CN103739550, 2016, B
[5] Heterocycles, 2016, vol. 93, # 1, p. 323 - 332

6. 合成：190728-25-7

35654-56-9

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 5, p. 1359 - 1366
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 23, p. 5117 - 5133
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 4, p. 875 - 879
[4] Patent: WO2013/43840, 2013, A1
[5] Patent: WO2013/166296, 2013, A1
[6] Patent: WO2013/180949, 2013, A1
[7] Patent: WO2015/164869, 2015, A1
[8] Patent: US2016/772, 2016, A1
[9] Patent: EP2758057, 2017, B1
[10] Patent: CN103664778, 2017, B
[11] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 14, p. 6277 - 6292

7. 合成：190728-25-7

4101-30-8

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 5, p. 1359 - 1366
[2] Patent: CN103739550, 2016, B

8. 合成：190728-25-7

6315-89-5

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 7, p. 2186 - 2192
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 23, p. 5117 - 5133
[3] Patent: WO2013/180949, 2013, A1

9. 合成：190728-25-7

13436-14-1

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 7, p. 2186 - 2192
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 23, p. 5117 - 5133

10. 合成：190728-25-7

26893-22-1

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 7, p. 2186 - 2192
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 23, p. 5117 - 5133

11. 合成：190728-25-7

13425-93-9

190728-25-7

参考文献：

[1] Patent: WO2012/109510, 2012, A1
[2] Patent: US2012/252840, 2012, A1
[3] Patent: US2012/252840, 2012, A1
[4] Patent: US2012/252840, 2012, A1
[5] Patent: US2012/252840, 2012, A1
[6] Patent: WO2013/59788, 2013, A1
[7] Patent: WO2013/43840, 2013, A1
[8] Patent: WO2013/43840, 2013, A1
[9] Patent: WO2013/70890, 2013, A1
[10] Patent: WO2014/165786, 2014, A1
[11] Patent: WO2013/166296, 2013, A1
[12] Patent: US2016/772, 2016, A1
[13] Patent: WO2013/166296, 2013, A1
[14] Patent: WO2013/180949, 2013, A1
[15] Patent: WO2014/165779, 2014, A1
[16] Patent: WO2015/164869, 2015, A1
[17] Patent: WO2015/164869, 2015, A1
[18] Patent: WO2016/22697, 2016, A1
[19] Patent: WO2016/19285, 2016, A1
[20] Patent: US2016/772, 2016, A1
[21] Patent: TWI516477, 2016, B
[22] Patent: EP2758057, 2017, B1
[23] Patent: EP2758057, 2017, B1
[24] Patent: CN103664778, 2017, B
[25] Patent: CN103664778, 2017, B
[26] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2018, vol. 61, # 1, p. 11 - 17
[27] Patent: CN108264482, 2018, A
[28] Patent: WO2018/136796, 2018, A1
[29] Patent: WO2018/227119, 2018, A1

12. 合成：190728-25-7

35654-56-9

123-30-8

14593-46-5

190728-25-7

参考文献：

[1] Patent: US2012/252840, 2012, A1

13. 合成：190728-25-7

26717-39-5

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 7, p. 2186 - 2192

14. 合成：190728-25-7

213699-53-7

190728-25-7

参考文献：

[1] Patent: WO2013/180949, 2013, A1

15. 合成：190728-25-7

350-46-9

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2018, vol. 61, # 1, p. 11 - 17

16. 合成：190728-25-7

N/A

190728-25-7

参考文献：

[1] Patent: CN108264482, 2018, A

17. 合成：190728-25-7

100-02-7

190728-25-7

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 14, p. 6277 - 6292

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：190728-25-7

4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

4-((6,7-Dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

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Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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化学试剂多快好省

4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

4-((6,7-Dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline