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(S)-1-叔丁基 2-甲基 4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯
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氨基酸及其衍生物 氨基甲酸酯 脂肪族杂环化合物 氨基酸衍生物 酯 吡咯烷
吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

CAS号：102195-80-2

CAS号102195-80-2, 是酯类化合物, 分子量为243.25, 分子式C11H17NO5, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供102195-80-2批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-1-叔丁基 2-甲基 4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-1-tert-Butyl 2-methyl 4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate

货号：BD17304 (S)-1-tert-Butyl 2-methyl 4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate 标准纯度：, 97%
102195-80-2
102195-80-2
102195-80-2

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : (S)-1-tert-Butyl 2-methyl 4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
中文名称 : (S)-1-叔丁基 2-甲基 4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 102195-80-2
分子式 : C11H17NO5
分子量 : 243.26
MDL NO : MFCD01861778
沸点 : -
Pubchem ID : 10988485
InChIKey : UPBHYYJZVWZCOZ-QMMMGPOBSA-N

常用 :

SDS-BD17304

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 17
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.73
Num. rotatable bonds 5
Num. H-bond acceptors 5.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 62.88
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

72.91 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.36
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.62
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.36
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.12
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.48
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.79

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.41
Solubility 9.49 mg/ml ; 0.039 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.73
Solubility 4.57 mg/ml ; 0.0188 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.97
Solubility 26.2 mg/ml ; 0.108 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.34 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.95

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~18  ►

1. 合成：102195-80-2

74844-91-0

102195-80-2
产率 合成条件 实验步骤
89% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4 h; （a）CS）2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯向（2S，4R）-1-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯的溶液 在0℃（40g，157mmol）的DCM（500mL）溶液中加入DMP（80g，189mmol），将反应混合物在室温下搅拌4小时，用NaHSO 3淬灭，用DCM萃取并用水洗涤。碳酸氢钠。 浓缩有机相，得到标题中间体（33g，89％收率），为无色油状物。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）1.51（s，9H），2.550-2.597（d，1H，J = 18.8Hz），2.876-2.944（t，1H，J = 13.6Hz），3.895（ s，3H），3.766-3.895（m，1H），4.696-4.814（m，1H）。
87% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4.33 h; 步骤1.（S）2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的溶液将（10g，40.8mmol）的DCM（100mL）溶液冷却至0℃，然后在20分钟内用Dess-Martin periodinane（17.29g，40.8mmol）分批处理。将反应在0℃保持1小时，然后除去冷浴。在室温下再过3小时后，用300mL 1：1饱和的水溶液处理反应。水性。亚硫酸钠：坐。水性。碳酸氢钠。在室温下剧烈搅拌反应过夜，然后分离各层。将有机物用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。将得到的混合物在DCM（20mL）中浆化，然后经硅藻土过滤。浓缩有机物。通过从粒状固体直接过滤进一步纯化粗油，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（8.53g，87％收率）。 LCMS（m / z）：244.3（MH +），0.42min。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 在0℃下，向化合物5-8（6.86g，27.97mmol）的DCM（70mL）溶液中分批加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7小时。 反应完成后，用硫代硫酸钠水溶液（100mL）淬灭反应，并通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取，洗涤有机层，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.78g，85％）。
85%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		通过Dess-Martin氧化制备的标题化合物描述于：Franco Manfre等人。0.1。组织。 （'hem.1992,57,2060-2065。或者，Swern氧化步骤如下：干燥（COCl）2（13.0ml，74.38mmol）在冷却至-78℃的（LCL（350ml）中的溶液 DMSO（26.0mL）。将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后在（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯（8.0g，32.63mmol）中搅拌 在-78℃下搅拌2小时后，滴加三乙胺（50ml，180.3mmol），将溶液升温至室温（室温），用Nal LP稀释。 分离（400ml，1.0M）溶液，水层用CH 2 Cl 2（2×60ml）萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用SiO 2色谱法纯化（7： 得到标题化合物（6.73g，85％收率）.ESI MS 266.2（M + Na）。
85%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		实施例12.（S）-1-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯通过Dess-Martin氧化制备的标题化合物描述于：Franco Manfre等。 J. Org。化学。 1992,57,2060-2065。或者，Swern氧化步骤如下：向冷却至-78℃的（COCl）2（13.0ml，74.38mmol）在CH 2 Cl 2（350ml）中的溶液中加入无水DMSO（26.0mL）。将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后将（2S，4R）-1-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯（8.0g，32.63mmol）在CH 2 Cl 2（100ml）中搅拌。在-78℃下搅拌2小时后，滴加三乙胺（50ml，180.3mmol），将溶液温热至室温。将混合物用NaH 2 PO 4（400ml，1.0M）溶液稀释并分离。用C [12C12（2×60ml）萃取水层。合并有机层，经MgSO 4干燥，过滤，浓缩，并通过SiO 2色谱（7：3己烷/ EtOAc）纯化，得到标题化合物（6.73g，85％收率）。 ESI MS m / z + 266.2（M + Na）。
85%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		通过Dess-Martin氧化制备的标题化合物描述于：Franco Manfre等人。 J. Org。 Chem.1992,57,2060-2065。 或者，Swern氧化步骤如下：向冷却至-78℃的（COCl）2（13.0ml，74.38mmol）的CH 2 Cl 2（350ml）溶液中加入无水DMSO（26.0mL）。 将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后加入化合物233（8.0g，32.63mmol）的CH 2 Cl 2（100ml）溶液。 在-78℃下搅拌2小时后，滴加三乙胺（50ml，180.3mmol），将反应溶液升温至室温。 将混合物用水稀释。 NaH 2 PO 4溶液（1.0M，400ml）和相分离。 用CH 2 Cl 2（2×60ml）萃取水层。 合并有机层，用MgSO 4干燥，过滤，浓缩并通过SiO 2柱色谱（7：3己烷/ EtOAc）纯化，得到标题化合物（6.73g，85％收率）。 ESI MS m / z 266.2（[M + Na] +）。
84% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 20℃; 中间体8：（S）-1-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯; 将氯铬酸吡啶鎓（21g，98mmol）分批加入搅拌的（2S，4R）-1-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯（中间体7）的溶液中（12g，49mmol） ）在DCM（200mL）中，将混合物在室温下搅拌4小时。 接着，将反应物通过硅藻土过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱法（石油醚/乙酸乙酯= 2/1）纯化，得到（S）-1-甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-叔丁基酯。 二羧酸酯（中间体8）（10g，收率：84％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm4.74（m，1H），3.85-3.87（m，2H），3.74（s，3H），2.86-2.95（m，1H），2.55（m，1H），1.43 （s，9H）
81% With pyridine; chromium(VI) oxide In dichloromethane at 20℃; for 4 h; （S）-1-叔丁基4-甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯CrO 3（194g，1.94mol）在搅拌下在30分钟内缓慢加入到吡啶（340mL）在DCM中的溶液（900） 在0℃下将混合物温热至室温，并将（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯（56g，0.216mol）的DCM（700mL）溶液加热。 加入。 在室温下剧烈搅拌反应4小时。 倾析形成的深色固体并用DCM洗涤。 用水溶液洗涤有机相。 NaHCO 3,10％含水的酸和盐水，并用无水Na 2 SO 4干燥。 真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法（PE：EtOAc = 50：1至10：1）纯化，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（ 42.6克，81％），为黄色油状物。
81% With pyridine; chromium(VI) oxide In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 实施例8（S）-1-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯（化合物8-2）在搅拌下用30分钟缓慢加入CrO 3（194g，1.94mol）至吡啶溶液中 在0℃下，在DCM（900mL）中（340mL）将混合物温热至室温，并将（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯（56g，0.216）加热至室温。 加入（）化合物8-1（在DCM（700mL）中）。 在室温下剧烈搅拌反应4小时。 倾析形成的深色固体并用DCM洗涤。 将有机相用NaHCO 3水溶液，10％含水的酸和盐水洗涤，并经无水Na 2 SO 4干燥。 真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法（PE：EtOAc = 50：1至10：1）纯化，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（ 42.6克，81％），为黄色油状物。
80.7% With TEMPO In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 在0℃下，向化合物223-S2（10g，41.2mmol）的DCM（100mL）溶液中加入TCCA（10.04g，43.2mmol），然后加入TEMPO（64.3mg，0.41mmol），反应混合物为0。 在室温下搅拌1小时。 过滤混合物，滤液用饱和碳酸钾溶液和盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并在减压下浓缩。 通过硅胶色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 10：1）纯化残余物，得到化合物223-S3（8g，80.7％收率），为白色固体。 LC / MS（ESI）m / z：244（M + H）。
79% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 0 - 20℃; 步骤1（S）-1-叔丁基4-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯的制备向（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1的搅拌溶液中， 在0℃下，将2-二羧基 - 晚（4.0g，16.3mmol）的DCM（100mL）溶液缓慢加入到PCC（7.0g，32.6mmol）中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并用其冲洗。 DCM（50mL）。 将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱（石油醚：EtOAc = 5：1）纯化，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯。 （3.15克，79％），为无色油状物。
78%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 0.58 h;
Stage #2: at 20℃; for 2 h; 		在[0℃]向搅拌的（2S，4R）-4-羟基脯氨酸（Aldrich）（25g，[108] mmol）在甲醇（50mL）中的溶液中加入[三甲基甲硅烷基乙烯]（24.6g，216mmol） 。将混合物在[0℃FOR]下搅拌1小时。除去溶剂后得到的残余物用柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液（27g，100％）用于下一步骤。在15分钟内向草酰氯（15g，118mmol）的DCM（15mL）溶液[AT-78℃]中缓慢加入DMSO（18.6mL，236mmol）。添加完成后，在-78℃下加入上述产物（2S，[4R）-N-BOC-4-羟基吡咯烷]甲酯（26.5g，108mmol）的DCM（100mL）溶液20分钟。加入三乙胺（54.6g，540mmol），然后在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用10％[HCl]水溶液（200mL）洗涤，分离有机层并用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物在硅胶柱色谱上纯化，用50％EtoAc的己烷溶液洗脱，得到（2S，4R）-N-Boc-4-酮基脯氨酸甲酯（20g，[78％]。] [1H] NMR（300MHz，[CDCl3]] 8 4.80（m，1），3.88（d，[J = 8。] 7,2），3.77（s，3），2.98（m，1），2.58（m） ，1），1.45（s，[9）;] MS（ES +）：[244] [（M + 1）。] [[0478]] [[2S，] 4R）-N-Boc的搅拌溶液加入4-酮基吡咯甲醇酯（1g，4.11mmol）的THF（10mL）溶液，四烯丙基锡（1.08mL，4.52mmol）的无水THF溶液，然后在三氟化硼醚合物（0.520mL，4.11mmol）之前冷却至[0℃]。 ）滴加了。将混合物在[0℃]搅拌1小时，然后在室温搅拌另外2小时。加入氟化钾（360mg，在[5ML]水中）和硅藻土（1g），将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩至干，将残余物溶于DCM（200mL）中，用水[（LOOML）]和盐水（100mL）洗涤，经[MGSO 4]干燥并蒸发至干。除去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-羟基-4-烯丙基脯氨酸甲酯（0.94g，80％）。 [1H] 1H] NMR（300MHz，[CDCl 3]] 8 5.87（m，1），5.19（m，2），4.34（m，1），3.75 [（D，] [J = 4]] 8 ，3），3.50（m，3），2.37（m，1），2.21（m，1），1.39（d，[J = 12。] 9,9）; MS（ES +）：308 [（M + 23）。] [[0480]]向搅拌的DAST（1.06g，6。[58] mmol）在DCM（10mL）中的溶液[AT-78℃，]缓慢加入[4-羟基-4-烯丙基]甲酯（940mg，3.3mmol）的无水DCM（10mL）溶液。然后将混合物在-78℃下搅拌[LH]，然后在-10℃下加入另外的[LH。] DCM（50mL），用[NH 4 Cl] [（10％），150mL）淬灭，分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发至干。除去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，得到[4-氟-4-烯丙基]甲酯（330mg，34％）。 [1H] NMR（300MHz，[CDCl3]）[AMP;] 5.82（m，1），5.12（m，2），4.43（m，1），3.66（s，3），3.47（m） ，1），2.37（m，1），2.43（m，4），1.37（dd，[J = 4。] 5,13.8，[9];] MS（ES +）：[310（M + 23）对于4-氟-4-烯丙基脯氨酸甲酯（0. [33] g，1.15mmol）的MeOH（15mL）溶液，加入10％Pd / C（40mg）并在37℃氢化。 1大气压。通过硅藻土过滤催化剂并用甲醇洗涤。向除去溶剂（330mg，1.15mmol）的THF（12mL）溶液中得到的产物中加入氢氧化锂一水合物（60mg，1。[38] mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去THF，将残余物溶于乙酸乙酯（50mL）中，用10％柠檬酸（100mL）和盐水（20mL）洗涤。除去溶剂得到4-氟-4-丙基脯氨酸（310mg，100％）。 [0483] 1H] NMR [（300] MHz，CD30D）8 4.43（m，1），3.71（m，6），2.51（m，2），1.98（m，3），1.45（m，9） ，0.96（m，3）; MS（ES-）：274（M-1）。 [0484]在[0℃]下，向4-氟-4-丙基脯氨酸（310mg，1.15mmol）的DMF（3mL）溶液中加入7-甲基MTL 2b [（RL] = Me，R2 =加入Me）（272mg，1.15mmol），HBTU（469 [MG，L] 1.3mmol）和DIEA（290mg，2.3mmol），在室温下搅拌16小时。除去DMF，得到的残余物用3％MeOH的DCM溶液（40mg，93％）纯化。将来自柱纯化的产物置于DCE（6mL）中，向其中加入三乙基硅烷（0.16mL），TFA（2mL）和水（0.16mL）并在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，然后在硅胶柱色谱上纯化，使用10％MeOH的DCM溶液，得到标题化合物，为具有较低RF分数（160mg，50％）的异构体混合物。 [0485] 1H] NMR（300MHz，CD30D）8 5.25（d，[J = 5。] 7，[1]，] 4.46（m，1），4.24（dd，[J = 5。] 7， 10. 2,1），4.08（m，2），3.81 [（D，] [J = 2。] 4,1），3.52（m，3），2.73（m，1），2.10（m，4 ），1.88（m，2），1.50（m，2），0.99 [（T，] [J = 7。] 5,3），0.91（dd，[J = 3.] 0,6。9,6 ）; MS（ES +）：409 [（M + L）;）]和更高的R
72% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 20℃; 向搅拌的化合物3b（5.0g，20.4mmol）的DCM（60mL）溶液中加入硅藻土（8g），然后加入PCC（13.2g，61.2mmol），将混合物在室温下搅拌过夜，TLC（PE：EA） = 2：1）显示原料已消耗。 过滤混合物，滤液真空浓缩。 通过色谱（PE：EA = 1：0至4：1）纯化残余物，得到65a（3.6g，72％），为稠黄色油状物。 LC-MS（Agilent）：Rt 3.17分钟; m / z计算值CMH，7N05 [M + H-Boc] + 144.1，[M + H-t-Buf 188.1，实测值[M + H-Boc] + 144.1，[M + H-t-Bu] + 188.1。
55.5% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane for 48 h; Inert atmosphere 将PCC（52.9g，244.63mmol）加入到（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯（10g，81.54mmol）的DCM（300mE）溶液中。 在N 2下，将混合物搅拌48小时。 过滤并浓缩后，残余物通过柱色谱纯化，用PE：EtOAc = 4洗脱，得到（S- 1-丁基-2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（iig，产率：55.5） （1 H-NMR）（CDCl 3,400MHz）4.674.79（m，1H），3.86（d，J = 12.0Hz，2H），3.73（s，3H），2.902.93（m，1H）， 2.56（d，J = 20.0Hz，1H），1.45（s，9H）.MS（M + H）：244。
55.5% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane for 48 h; Inert atmosphere 将PCC（52.9g，244.63mmol）加入到（25,4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯（10g，81.54mmol）的DCM（300mL）溶液中。 在N 2下，将混合物搅拌48小时。 过滤并浓缩后，残余物通过柱色谱法纯化，用PE：EtOAc = 4：1洗脱，得到（5）-β-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯（11g，产率：55.5percent）。 1 H-NMR（CDCl 3,400MHz）4.67-4.79（m，1H），3.86（d，J = 12.0Hz，2H），3.73（s，3H），2.90-2.93（m，1H），2.56（d ，J = 20.0Hz，1H），1.45（s，9H）。 MS（M + H）：244。
50% at -78 - 20℃; 在-78℃下，向DMSO（1.90g，24.3mmol，3.00当量）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入草酰氯（1.54g，12.1mmol，1.50当量），并将混合物搅拌15分钟。 向其中滴加1-叔丁基-2-甲基（2S; 4R） - 44-羟基吡啶）双胍-1,2-二羧酸酯（2.00g，8.15mmol，1.00当量）在二氯甲烷（8ml）中的溶液，并且 将混合物在-78-60℃下搅拌60分钟。 将溶液温热至室温并加入三乙胺（4.90g，48.4mmol，6.00当量）。然后将混合物用50mL二氯甲烷稀释，用2x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。 然后通过硅胶色谱法（二氯甲烷/甲醇，10：1）纯化，得到1g（50％）中间体5a，为黄色油状物。
46% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 20℃; Inert atmosphere （c）（S）-4-氧代 - 吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯向前一步骤的产物（45g，0.18mol）在DCM中的溶液（500） 分批加入氯酸铬吡啶鎓（77.6g，0.36mol）。 将混合物在室温下搅拌过夜，并通过Celite过滤。 浓缩滤液，并通过柱色谱法（20％EtOAc的石油醚溶液）纯化，得到标题中间体（20g，46％收率）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）4.72（m，1H），3.87-3.90（m，2H），3.73（s，3H），2.88-2.99（m，1H），2.56（m，1H） ），1.42（s，9H）。

更多
参考文献：
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2. 合成：102195-80-2

74844-91-0

102195-80-2
产率 合成条件 实验步骤
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 在0℃下，向化合物14-1（6.8g，27.97mmol）的DCM（70mL）溶液中分批加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7小时。 混合物完成后，用Na 2 S 2 O 3水溶液淬灭反应，并将混合物通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.86g，85％）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; Inert atmosphere; Sealed tube 在0℃下，以分批方式向化合物9-1（6.85g，27.97mmol）的DCM（70mL）溶液中加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7.0小时。 混合物完成后，将混合物用Na 2 S 2 O 3水溶液（100mL）淬灭并通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.78g，85％）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 向化合物12-5（6.86g，27.97mmol）的DCM（70.0mL）溶液中加入Dess-Martin 7.0小时。 混合物完成后，用Na 2 S 2 O 3水溶液（100mL）淬灭反应。 将混合物通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水NaSO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PEEtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.78g，85％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：244.5 [M + H] *; NMR（400MHz，CDCh）δ（ppm）：4.49-4.45（m，1H）.4.05.4.00（m·m，1H）.3.88,3.84（m，m，1H）。 3.79（s.3H），3.19-3.12（m.1H）.2.72-2.65（m.1H）.1.43（s.9H）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 7℃; for 7 h; 在0℃，向化合物14-1（6.8g，27.97mmol）的DCM（70mE）溶液中分批加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7小时。 混合物完成后，用Na 2 O 3水溶液淬灭反应，并将混合物通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 Fe 4+干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.86g，85％）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 将化合物9-1（6.86g，27.97mmol）溶解在DCM（70mL）中，并在0℃下将Dess-Martin试剂（23.7g，56mmol）分批加入到反应中。反应完成后 用硫代硫酸钠水溶液（100mL）淬灭反应，通过硅藻土过滤，滤液用DCM（100mL×3）萃取。 合并的有机相经无水Na 2 SO 4干燥，干燥并浓缩后，通过柱色谱（洗脱液：PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到5.78g浅黄色液体。 产量：85％。

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参考文献：
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[7] Patent: WO2013/107820, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 44

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3. 合成：102195-80-2

796095-60-8

102195-80-2
产率 合成条件 实验步骤
90% With sodium hydrogencarbonate; Dess-Martin periodane In dichloromethane at 20℃; for 3 h; 将化合物BB-43-1（9g，36.69mmol）溶于DCM（200mL）中，加入Dess-Martin试剂（31g，73.38mmol）和NaHCO 3（6.2g，73.38mmol），然后搅拌混合物 在室温下保持3小时。 将反应用H 2 O淬灭并用DCM（100mL×2）萃取。 合并有机相，减压除去溶剂。 将残余物进行硅胶柱色谱（洗脱体系：15％EtOAc / PE），得到目标化合物BB-43-2（8g，90％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：4.81-4.69（m，1H），3.90-3.87（m，1H），3.75（s，3H），2.94-2.90（m，1H），2.62-2.55（m， 1H），1.51-1.44（m，9H）。
74% With 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical; trichloroisocyanuric acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 0.58 h; 将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮（3.78g，16.27mmol）加入（S）-i -tert的冷却（0℃）溶液中 2-叔丁基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧基 - 晚（3.8g，15.49mmol）的DCM（25mE）溶液，然后加入催化TEMPO（0.024g，0.155mmol）。 使混合物达到5mm，使混合物达到室温，再搅拌30分钟并在硅藻土上过滤。 用20mE饱和碳酸钾溶液洗涤有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 粗化合物1无需进一步纯化即可使用。产率：2.77g，74％。10284] 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.46（s，9H），2.57（dd，J = 18.8,2.4,1H） ），2.90（s，1H），3.75（s，3H），3.88（br s，2H），4.77（dd，J = 36.8,8Hz，1H）.j0285] MS（ESI）m / z 376.2 [M + MeOH]+ H]。
59%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		在N 2和0℃下，向（2R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸（化合物15-1）（10.0g，76.2mmol）的无水MeOH（100mL）溶液中逐滴加入SOCl 2（11mL） 。在添加结束时，将混合物在70℃下回流3小时并真空浓缩，得到粗产物，为浅黄色油状物（13.78g），将其直接用于下一步骤。在0℃下向上述粗产物和DMAP（2.0g，16.4mmol）在DCM（110mL）中的悬浮液中滴加Et 3 N（13mL，91.7mmol），然后加入Boc 2 O溶液（20.0g）。 ，91.7mmol）的DCM（50mL）溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入少量水。用稀盐酸（10％）将混合物调节至pH 2-3并用DCM（100mL×3）萃取。将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 2/1）纯化残余物，得到粗产物，为浅黄色浆液（15.7g）。在-78℃下，向草酰氯（9.0mL），DCM（100mL）和DMSO（9.5mL）的混合物中滴加上述粗产物的DCM（120mL）溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时后，滴加Et 3 N（28mL），并将混合物温热至室温。将水（60mL）加入混合物中，并用DCM（150mL×3）萃取混合物。将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物15-2，为无色浆液（11g，59％）。通过下列光谱数据表征该化合物：1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.83-4.70（dd，J = 10Hz，10Hz，1H），3.91-3.88（d，J = 8Hz，2H）， 3.77（s，3H），2.98-2.88（m，1H），2.62-2.55（m，1H），1.48-1.47（s，9H）。
11 g
Stage #1: With oxalyl dichloride In dichloromethane; dimethyl sulfoxide at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In tetrahydrofuran; dimethyl sulfoxide at 20℃; 		在-78℃下，向草酰氯（9.0mL），DCM（100mL）和DMSO（9.5mL）的混合物中滴加上述粗产物的DCM（120mL）溶液。 将混合物在-78℃下搅拌2小时后，滴加Et 3 N（28mL），并将混合物温热至室温。 将水（60mL）加入到混合物中，并用DCM（150mL×3）萃取混合物。 将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物15-2，为无色浆液（11g，59％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.83-4.70（dd，J = 10Hz，10Hz，1H），3.91-3.88（d，J = 8Hz，2H）， 3.77（s，3H），2.98-2.88（m，1H），2.62-2.55（m，1H），1.48-1.47（s，9H）。

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参考文献：
[1] Patent: US2017/253614, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0320; 0321
[2] Patent: US2014/357650, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0281; 0282; 0283; 0284; 0285
[3] Patent: EP2730572, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0417-0419
[4] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0417-0419
[5] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0416; 0419

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合成路线

1. 合成：102195-80-2

74844-91-0

102195-80-2
产率 合成条件 实验参考步骤
89% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4 h; （a）CS）2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯向（2S，4R）-1-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯的溶液 在0℃（40g，157mmol）的DCM（500mL）溶液中加入DMP（80g，189mmol），将反应混合物在室温下搅拌4小时，用NaHSO 3淬灭，用DCM萃取并用水洗涤。碳酸氢钠。 浓缩有机相，得到标题中间体（33g，89％收率），为无色油状物。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）1.51（s，9H），2.550-2.597（d，1H，J = 18.8Hz），2.876-2.944（t，1H，J = 13.6Hz），3.895（ s，3H），3.766-3.895（m，1H），4.696-4.814（m，1H）。
87% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4.33 h; 步骤1.（S）2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的溶液将（10g，40.8mmol）的DCM（100mL）溶液冷却至0℃，然后在20分钟内用Dess-Martin periodinane（17.29g，40.8mmol）分批处理。将反应在0℃保持1小时，然后除去冷浴。在室温下再过3小时后，用300mL 1：1饱和的水溶液处理反应。水性。亚硫酸钠：坐。水性。碳酸氢钠。在室温下剧烈搅拌反应过夜，然后分离各层。将有机物用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。将得到的混合物在DCM（20mL）中浆化，然后经硅藻土过滤。浓缩有机物。通过从粒状固体直接过滤进一步纯化粗油，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（8.53g，87％收率）。 LCMS（m / z）：244.3（MH +），0.42min。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 在0℃下，向化合物5-8（6.86g，27.97mmol）的DCM（70mL）溶液中分批加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7小时。 反应完成后，用硫代硫酸钠水溶液（100mL）淬灭反应，并通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取，洗涤有机层，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.78g，85％）。
85%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		通过Dess-Martin氧化制备的标题化合物描述于：Franco Manfre等人。0.1。组织。 （'hem.1992,57,2060-2065。或者，Swern氧化步骤如下：干燥（COCl）2（13.0ml，74.38mmol）在冷却至-78℃的（LCL（350ml）中的溶液 DMSO（26.0mL）。将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后在（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯（8.0g，32.63mmol）中搅拌 在-78℃下搅拌2小时后，滴加三乙胺（50ml，180.3mmol），将溶液升温至室温（室温），用Nal LP稀释。 分离（400ml，1.0M）溶液，水层用CH 2 Cl 2（2×60ml）萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用SiO 2色谱法纯化（7： 得到标题化合物（6.73g，85％收率）.ESI MS 266.2（M + Na）。
85%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		实施例12.（S）-1-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯通过Dess-Martin氧化制备的标题化合物描述于：Franco Manfre等。 J. Org。化学。 1992,57,2060-2065。或者，Swern氧化步骤如下：向冷却至-78℃的（COCl）2（13.0ml，74.38mmol）在CH 2 Cl 2（350ml）中的溶液中加入无水DMSO（26.0mL）。将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后将（2S，4R）-1-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯（8.0g，32.63mmol）在CH 2 Cl 2（100ml）中搅拌。在-78℃下搅拌2小时后，滴加三乙胺（50ml，180.3mmol），将溶液温热至室温。将混合物用NaH 2 PO 4（400ml，1.0M）溶液稀释并分离。用C [12C12（2×60ml）萃取水层。合并有机层，经MgSO 4干燥，过滤，浓缩，并通过SiO 2色谱（7：3己烷/ EtOAc）纯化，得到标题化合物（6.73g，85％收率）。 ESI MS m / z + 266.2（M + Na）。
85%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		通过Dess-Martin氧化制备的标题化合物描述于：Franco Manfre等人。 J. Org。 Chem.1992,57,2060-2065。 或者，Swern氧化步骤如下：向冷却至-78℃的（COCl）2（13.0ml，74.38mmol）的CH 2 Cl 2（350ml）溶液中加入无水DMSO（26.0mL）。 将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后加入化合物233（8.0g，32.63mmol）的CH 2 Cl 2（100ml）溶液。 在-78℃下搅拌2小时后，滴加三乙胺（50ml，180.3mmol），将反应溶液升温至室温。 将混合物用水稀释。 NaH 2 PO 4溶液（1.0M，400ml）和相分离。 用CH 2 Cl 2（2×60ml）萃取水层。 合并有机层，用MgSO 4干燥，过滤，浓缩并通过SiO 2柱色谱（7：3己烷/ EtOAc）纯化，得到标题化合物（6.73g，85％收率）。 ESI MS m / z 266.2（[M + Na] +）。
84% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 20℃; 中间体8：（S）-1-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯; 将氯铬酸吡啶鎓（21g，98mmol）分批加入搅拌的（2S，4R）-1-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯（中间体7）的溶液中（12g，49mmol） ）在DCM（200mL）中，将混合物在室温下搅拌4小时。 接着，将反应物通过硅藻土过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱法（石油醚/乙酸乙酯= 2/1）纯化，得到（S）-1-甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-叔丁基酯。 二羧酸酯（中间体8）（10g，收率：84％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm4.74（m，1H），3.85-3.87（m，2H），3.74（s，3H），2.86-2.95（m，1H），2.55（m，1H），1.43 （s，9H）
81% With pyridine; chromium(VI) oxide In dichloromethane at 20℃; for 4 h; （S）-1-叔丁基4-甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯CrO 3（194g，1.94mol）在搅拌下在30分钟内缓慢加入到吡啶（340mL）在DCM中的溶液（900） 在0℃下将混合物温热至室温，并将（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯（56g，0.216mol）的DCM（700mL）溶液加热。 加入。 在室温下剧烈搅拌反应4小时。 倾析形成的深色固体并用DCM洗涤。 用水溶液洗涤有机相。 NaHCO 3,10％含水的酸和盐水，并用无水Na 2 SO 4干燥。 真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法（PE：EtOAc = 50：1至10：1）纯化，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（ 42.6克，81％），为黄色油状物。
81% With pyridine; chromium(VI) oxide In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 实施例8（S）-1-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯（化合物8-2）在搅拌下用30分钟缓慢加入CrO 3（194g，1.94mol）至吡啶溶液中 在0℃下，在DCM（900mL）中（340mL）将混合物温热至室温，并将（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯（56g，0.216）加热至室温。 加入（）化合物8-1（在DCM（700mL）中）。 在室温下剧烈搅拌反应4小时。 倾析形成的深色固体并用DCM洗涤。 将有机相用NaHCO 3水溶液，10％含水的酸和盐水洗涤，并经无水Na 2 SO 4干燥。 真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法（PE：EtOAc = 50：1至10：1）纯化，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（ 42.6克，81％），为黄色油状物。
80.7% With TEMPO In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 在0℃下，向化合物223-S2（10g，41.2mmol）的DCM（100mL）溶液中加入TCCA（10.04g，43.2mmol），然后加入TEMPO（64.3mg，0.41mmol），反应混合物为0。 在室温下搅拌1小时。 过滤混合物，滤液用饱和碳酸钾溶液和盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并在减压下浓缩。 通过硅胶色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 10：1）纯化残余物，得到化合物223-S3（8g，80.7％收率），为白色固体。 LC / MS（ESI）m / z：244（M + H）。
79% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 0 - 20℃; 步骤1（S）-1-叔丁基4-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯的制备向（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1的搅拌溶液中， 在0℃下，将2-二羧基 - 晚（4.0g，16.3mmol）的DCM（100mL）溶液缓慢加入到PCC（7.0g，32.6mmol）中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并用其冲洗。 DCM（50mL）。 将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱（石油醚：EtOAc = 5：1）纯化，得到（S）-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯。 （3.15克，79％），为无色油状物。
78%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 0.58 h;
Stage #2: at 20℃; for 2 h; 		在[0℃]向搅拌的（2S，4R）-4-羟基脯氨酸（Aldrich）（25g，[108] mmol）在甲醇（50mL）中的溶液中加入[三甲基甲硅烷基乙烯]（24.6g，216mmol） 。将混合物在[0℃FOR]下搅拌1小时。除去溶剂后得到的残余物用柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液（27g，100％）用于下一步骤。在15分钟内向草酰氯（15g，118mmol）的DCM（15mL）溶液[AT-78℃]中缓慢加入DMSO（18.6mL，236mmol）。添加完成后，在-78℃下加入上述产物（2S，[4R）-N-BOC-4-羟基吡咯烷]甲酯（26.5g，108mmol）的DCM（100mL）溶液20分钟。加入三乙胺（54.6g，540mmol），然后在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用10％[HCl]水溶液（200mL）洗涤，分离有机层并用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物在硅胶柱色谱上纯化，用50％EtoAc的己烷溶液洗脱，得到（2S，4R）-N-Boc-4-酮基脯氨酸甲酯（20g，[78％]。] [1H] NMR（300MHz，[CDCl3]] 8 4.80（m，1），3.88（d，[J = 8。] 7,2），3.77（s，3），2.98（m，1），2.58（m） ，1），1.45（s，[9）;] MS（ES +）：[244] [（M + 1）。] [[0478]] [[2S，] 4R）-N-Boc的搅拌溶液加入4-酮基吡咯甲醇酯（1g，4.11mmol）的THF（10mL）溶液，四烯丙基锡（1.08mL，4.52mmol）的无水THF溶液，然后在三氟化硼醚合物（0.520mL，4.11mmol）之前冷却至[0℃]。 ）滴加了。将混合物在[0℃]搅拌1小时，然后在室温搅拌另外2小时。加入氟化钾（360mg，在[5ML]水中）和硅藻土（1g），将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩至干，将残余物溶于DCM（200mL）中，用水[（LOOML）]和盐水（100mL）洗涤，经[MGSO 4]干燥并蒸发至干。除去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-羟基-4-烯丙基脯氨酸甲酯（0.94g，80％）。 [1H] 1H] NMR（300MHz，[CDCl 3]] 8 5.87（m，1），5.19（m，2），4.34（m，1），3.75 [（D，] [J = 4]] 8 ，3），3.50（m，3），2.37（m，1），2.21（m，1），1.39（d，[J = 12。] 9,9）; MS（ES +）：308 [（M + 23）。] [[0480]]向搅拌的DAST（1.06g，6。[58] mmol）在DCM（10mL）中的溶液[AT-78℃，]缓慢加入[4-羟基-4-烯丙基]甲酯（940mg，3.3mmol）的无水DCM（10mL）溶液。然后将混合物在-78℃下搅拌[LH]，然后在-10℃下加入另外的[LH。] DCM（50mL），用[NH 4 Cl] [（10％），150mL）淬灭，分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发至干。除去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，得到[4-氟-4-烯丙基]甲酯（330mg，34％）。 [1H] NMR（300MHz，[CDCl3]）[AMP;] 5.82（m，1），5.12（m，2），4.43（m，1），3.66（s，3），3.47（m） ，1），2.37（m，1），2.43（m，4），1.37（dd，[J = 4。] 5,13.8，[9];] MS（ES +）：[310（M + 23）对于4-氟-4-烯丙基脯氨酸甲酯（0. [33] g，1.15mmol）的MeOH（15mL）溶液，加入10％Pd / C（40mg）并在37℃氢化。 1大气压。通过硅藻土过滤催化剂并用甲醇洗涤。向除去溶剂（330mg，1.15mmol）的THF（12mL）溶液中得到的产物中加入氢氧化锂一水合物（60mg，1。[38] mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去THF，将残余物溶于乙酸乙酯（50mL）中，用10％柠檬酸（100mL）和盐水（20mL）洗涤。除去溶剂得到4-氟-4-丙基脯氨酸（310mg，100％）。 [0483] 1H] NMR [（300] MHz，CD30D）8 4.43（m，1），3.71（m，6），2.51（m，2），1.98（m，3），1.45（m，9） ，0.96（m，3）; MS（ES-）：274（M-1）。 [0484]在[0℃]下，向4-氟-4-丙基脯氨酸（310mg，1.15mmol）的DMF（3mL）溶液中加入7-甲基MTL 2b [（RL] = Me，R2 =加入Me）（272mg，1.15mmol），HBTU（469 [MG，L] 1.3mmol）和DIEA（290mg，2.3mmol），在室温下搅拌16小时。除去DMF，得到的残余物用3％MeOH的DCM溶液（40mg，93％）纯化。将来自柱纯化的产物置于DCE（6mL）中，向其中加入三乙基硅烷（0.16mL），TFA（2mL）和水（0.16mL）并在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，然后在硅胶柱色谱上纯化，使用10％MeOH的DCM溶液，得到标题化合物，为具有较低RF分数（160mg，50％）的异构体混合物。 [0485] 1H] NMR（300MHz，CD30D）8 5.25（d，[J = 5。] 7，[1]，] 4.46（m，1），4.24（dd，[J = 5。] 7， 10. 2,1），4.08（m，2），3.81 [（D，] [J = 2。] 4,1），3.52（m，3），2.73（m，1），2.10（m，4 ），1.88（m，2），1.50（m，2），0.99 [（T，] [J = 7。] 5,3），0.91（dd，[J = 3.] 0,6。9,6 ）; MS（ES +）：409 [（M + L）;）]和更高的R
72% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 20℃; 向搅拌的化合物3b（5.0g，20.4mmol）的DCM（60mL）溶液中加入硅藻土（8g），然后加入PCC（13.2g，61.2mmol），将混合物在室温下搅拌过夜，TLC（PE：EA） = 2：1）显示原料已消耗。 过滤混合物，滤液真空浓缩。 通过色谱（PE：EA = 1：0至4：1）纯化残余物，得到65a（3.6g，72％），为稠黄色油状物。 LC-MS（Agilent）：Rt 3.17分钟; m / z计算值CMH，7N05 [M + H-Boc] + 144.1，[M + H-t-Buf 188.1，实测值[M + H-Boc] + 144.1，[M + H-t-Bu] + 188.1。
55.5% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane for 48 h; Inert atmosphere 将PCC（52.9g，244.63mmol）加入到（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯（10g，81.54mmol）的DCM（300mE）溶液中。 在N 2下，将混合物搅拌48小时。 过滤并浓缩后，残余物通过柱色谱纯化，用PE：EtOAc = 4洗脱，得到（S- 1-丁基-2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（iig，产率：55.5） （1 H-NMR）（CDCl 3,400MHz）4.674.79（m，1H），3.86（d，J = 12.0Hz，2H），3.73（s，3H），2.902.93（m，1H）， 2.56（d，J = 20.0Hz，1H），1.45（s，9H）.MS（M + H）：244。
55.5% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane for 48 h; Inert atmosphere 将PCC（52.9g，244.63mmol）加入到（25,4R）-1-叔丁基2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯（10g，81.54mmol）的DCM（300mL）溶液中。 在N 2下，将混合物搅拌48小时。 过滤并浓缩后，残余物通过柱色谱法纯化，用PE：EtOAc = 4：1洗脱，得到（5）-β-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯（11g，产率：55.5percent）。 1 H-NMR（CDCl 3,400MHz）4.67-4.79（m，1H），3.86（d，J = 12.0Hz，2H），3.73（s，3H），2.90-2.93（m，1H），2.56（d ，J = 20.0Hz，1H），1.45（s，9H）。 MS（M + H）：244。
50% at -78 - 20℃; 在-78℃下，向DMSO（1.90g，24.3mmol，3.00当量）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入草酰氯（1.54g，12.1mmol，1.50当量），并将混合物搅拌15分钟。 向其中滴加1-叔丁基-2-甲基（2S; 4R） - 44-羟基吡啶）双胍-1,2-二羧酸酯（2.00g，8.15mmol，1.00当量）在二氯甲烷（8ml）中的溶液，并且 将混合物在-78-60℃下搅拌60分钟。 将溶液温热至室温并加入三乙胺（4.90g，48.4mmol，6.00当量）。然后将混合物用50mL二氯甲烷稀释，用2x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。 然后通过硅胶色谱法（二氯甲烷/甲醇，10：1）纯化，得到1g（50％）中间体5a，为黄色油状物。
46% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane at 20℃; Inert atmosphere （c）（S）-4-氧代 - 吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯向前一步骤的产物（45g，0.18mol）在DCM中的溶液（500） 分批加入氯酸铬吡啶鎓（77.6g，0.36mol）。 将混合物在室温下搅拌过夜，并通过Celite过滤。 浓缩滤液，并通过柱色谱法（20％EtOAc的石油醚溶液）纯化，得到标题中间体（20g，46％收率）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）4.72（m，1H），3.87-3.90（m，2H），3.73（s，3H），2.88-2.99（m，1H），2.56（m，1H） ），1.42（s，9H）。

更多
参考文献：
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2. 合成：102195-80-2

74844-91-0

102195-80-2
产率 合成条件 实验参考步骤
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 在0℃下，向化合物14-1（6.8g，27.97mmol）的DCM（70mL）溶液中分批加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7小时。 混合物完成后，用Na 2 S 2 O 3水溶液淬灭反应，并将混合物通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.86g，85％）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; Inert atmosphere; Sealed tube 在0℃下，以分批方式向化合物9-1（6.85g，27.97mmol）的DCM（70mL）溶液中加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7.0小时。 混合物完成后，将混合物用Na 2 S 2 O 3水溶液（100mL）淬灭并通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.78g，85％）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 向化合物12-5（6.86g，27.97mmol）的DCM（70.0mL）溶液中加入Dess-Martin 7.0小时。 混合物完成后，用Na 2 S 2 O 3水溶液（100mL）淬灭反应。 将混合物通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水NaSO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PEEtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.78g，85％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：244.5 [M + H] *; NMR（400MHz，CDCh）δ（ppm）：4.49-4.45（m，1H）.4.05.4.00（m·m，1H）.3.88,3.84（m，m，1H）。 3.79（s.3H），3.19-3.12（m.1H）.2.72-2.65（m.1H）.1.43（s.9H）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 7℃; for 7 h; 在0℃，向化合物14-1（6.8g，27.97mmol）的DCM（70mE）溶液中分批加入Dess-Martin periodinane（23.7g，56mmol）。 在添加结束时，将混合物在室温下搅拌7小时。 混合物完成后，用Na 2 O 3水溶液淬灭反应，并将混合物通过硅藻土垫过滤。 将滤液用DCM（100mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 Fe 4+干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）6/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（5.86g，85％）。
85% With Dess-Martin periodane In dichloromethane at 0 - 20℃; for 7 h; 将化合物9-1（6.86g，27.97mmol）溶解在DCM（70mL）中，并在0℃下将Dess-Martin试剂（23.7g，56mmol）分批加入到反应中。反应完成后 用硫代硫酸钠水溶液（100mL）淬灭反应，通过硅藻土过滤，滤液用DCM（100mL×3）萃取。 合并的有机相经无水Na 2 SO 4干燥，干燥并浓缩后，通过柱色谱（洗脱液：PE / EtOAc（v / v）= 6/1）纯化残余物，得到5.78g浅黄色液体。 产量：85％。

更多
参考文献：
[1] Synthesis, 1986, # 1, p. 81 - 82
[2] Patent: WO2014/19344, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00449
[3] Patent: WO2014/82380, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00427; 00428
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[7] Patent: WO2013/107820, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 44

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3. 合成：102195-80-2

796095-60-8

102195-80-2
产率 合成条件 实验参考步骤
90% With sodium hydrogencarbonate; Dess-Martin periodane In dichloromethane at 20℃; for 3 h; 将化合物BB-43-1（9g，36.69mmol）溶于DCM（200mL）中，加入Dess-Martin试剂（31g，73.38mmol）和NaHCO 3（6.2g，73.38mmol），然后搅拌混合物 在室温下保持3小时。 将反应用H 2 O淬灭并用DCM（100mL×2）萃取。 合并有机相，减压除去溶剂。 将残余物进行硅胶柱色谱（洗脱体系：15％EtOAc / PE），得到目标化合物BB-43-2（8g，90％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：4.81-4.69（m，1H），3.90-3.87（m，1H），3.75（s，3H），2.94-2.90（m，1H），2.62-2.55（m， 1H），1.51-1.44（m，9H）。
74% With 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical; trichloroisocyanuric acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 0.58 h; 将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮（3.78g，16.27mmol）加入（S）-i -tert的冷却（0℃）溶液中 2-叔丁基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧基 - 晚（3.8g，15.49mmol）的DCM（25mE）溶液，然后加入催化TEMPO（0.024g，0.155mmol）。 使混合物达到5mm，使混合物达到室温，再搅拌30分钟并在硅藻土上过滤。 用20mE饱和碳酸钾溶液洗涤有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 粗化合物1无需进一步纯化即可使用。产率：2.77g，74％。10284] 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.46（s，9H），2.57（dd，J = 18.8,2.4,1H） ），2.90（s，1H），3.75（s，3H），3.88（br s，2H），4.77（dd，J = 36.8,8Hz，1H）.j0285] MS（ESI）m / z 376.2 [M + MeOH]+ H]。
59%
Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; 		在N 2和0℃下，向（2R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸（化合物15-1）（10.0g，76.2mmol）的无水MeOH（100mL）溶液中逐滴加入SOCl 2（11mL） 。在添加结束时，将混合物在70℃下回流3小时并真空浓缩，得到粗产物，为浅黄色油状物（13.78g），将其直接用于下一步骤。在0℃下向上述粗产物和DMAP（2.0g，16.4mmol）在DCM（110mL）中的悬浮液中滴加Et 3 N（13mL，91.7mmol），然后加入Boc 2 O溶液（20.0g）。 ，91.7mmol）的DCM（50mL）溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入少量水。用稀盐酸（10％）将混合物调节至pH 2-3并用DCM（100mL×3）萃取。将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 2/1）纯化残余物，得到粗产物，为浅黄色浆液（15.7g）。在-78℃下，向草酰氯（9.0mL），DCM（100mL）和DMSO（9.5mL）的混合物中滴加上述粗产物的DCM（120mL）溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时后，滴加Et 3 N（28mL），并将混合物温热至室温。将水（60mL）加入混合物中，并用DCM（150mL×3）萃取混合物。将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物15-2，为无色浆液（11g，59％）。通过下列光谱数据表征该化合物：1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.83-4.70（dd，J = 10Hz，10Hz，1H），3.91-3.88（d，J = 8Hz，2H）， 3.77（s，3H），2.98-2.88（m，1H），2.62-2.55（m，1H），1.48-1.47（s，9H）。
11 g
Stage #1: With oxalyl dichloride In dichloromethane; dimethyl sulfoxide at -78℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In tetrahydrofuran; dimethyl sulfoxide at 20℃; 		在-78℃下，向草酰氯（9.0mL），DCM（100mL）和DMSO（9.5mL）的混合物中滴加上述粗产物的DCM（120mL）溶液。 将混合物在-78℃下搅拌2小时后，滴加Et 3 N（28mL），并将混合物温热至室温。 将水（60mL）加入到混合物中，并用DCM（150mL×3）萃取混合物。 将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物15-2，为无色浆液（11g，59％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.83-4.70（dd，J = 10Hz，10Hz，1H），3.91-3.88（d，J = 8Hz，2H）， 3.77（s，3H），2.98-2.88（m，1H），2.62-2.55（m，1H），1.48-1.47（s，9H）。

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参考文献：
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4. 合成：102195-80-2

N/A

102195-80-2
产率 合成条件 实验参考步骤
100%
Stage #1: With oxalyl dichloride In dichloromethane; dimethyl sulfoxide at -78 - -50℃; for 4.25 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane; dimethyl sulfoxide at 20℃; 		将（S）-4-氧代-NV-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲酯（1g，4.1mmol）的无水DCM（10mL）溶液在N 2下冷却至-78℃，然后二乙氨基 加入三氟化硫（1.95mL，16mmol）。 将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并在N 2下搅拌2小时。 加入冰，然后将溶液用5％NaHCO 3（水溶液）碱化，并用DCM萃取三次。 将合并的有机萃取液用5％NaHCO 3（水溶液），水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到所需产物，为黄色油状物。 产率：99％; LCMS（RT）：5.03分钟（方法D）; MS（ES +）给出m / z：266（MH +）。
参考文献：
[1] Patent: WO2006/123257, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 70
5. 合成：102195-80-2

79-37-8

796095-60-8

67-68-5

102195-80-2
产率 合成条件 实验参考步骤
89% With triethylamine In dichloromethane 向在-78℃下搅拌的9.63mL（7.2mmol）草酰氯在10.6mL CH 2 Cl 2中的溶液中加入0.94mL（13.2mmol）甲基亚砜在15mL CH 2 Cl 2中的溶液。 将溶液在-78℃下搅拌30分钟。 然后滴加1.47g（6mmol）N-Boc-4-羟基脯氨酸甲酯在19mL CH2Cl2中的溶液。 将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，并加入3.34mL（24mmol）三乙胺。 将溶液温热至室温并搅拌过夜。 然后将其用100mL CH 2 Cl 2稀释，依次用100mL水，100mL 1N HCl和100mL盐水洗涤，干燥（MgSO 4）并真空浓缩。 残余物通过硅胶柱色谱纯化（用乙酸乙酯/己烷，1：3洗脱），得到1.294g（89％收率）N-Boc-4-氧代 - 脯氨酸甲酯。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ1.45（m，9H），2.60（m，1H），2.95（m，1H），3.75（m，3H），3.90（m，2H），4.80（m，1H）。
参考文献：
[1] Patent: US6531474, 2003, B1
6. 合成：102195-80-2

13726-69-7

7529-22-8

102195-80-2
参考文献：
[1] Patent: WO2008/51404, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 106
7. 合成：102195-80-2

24424-99-5

102195-80-2
参考文献：
[1] Chemistry - A European Journal, 2006, vol. 12, # 15, p. 4121 - 4143
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[7] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 12, p. 5286 - 5296
[8] Patent: US2013/115194, 2013, A1
[9] Patent: WO2015/155753, 2015, A2

更多

8. 合成：102195-80-2

1499-56-5

102195-80-2
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, # 2, p. 499 - 504
[2] Synthesis, 2004, # 3, p. 334 - 340
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[6] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 12, p. 5286 - 5296
[7] Patent: WO2013/102242, 2013, A1
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[9] Organic and Biomolecular Chemistry, 2015, vol. 13, # 11, p. 3171 - 3181
[10] Patent: WO2018/86139, 2018, A1

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9. 合成：102195-80-2

51-35-4

102195-80-2
参考文献：
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[9] Patent: WO2011/50146, 2011, A1
[10] Patent: WO2013/102242, 2013, A1
[11] Patent: US2013/287731, 2013, A1
[12] Organic and Biomolecular Chemistry, 2015, vol. 13, # 11, p. 3171 - 3181
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更多

10. 合成：102195-80-2

40216-83-9

102195-80-2
参考文献：
[1] Tetrahedron Letters, 2005, vol. 46, # 30, p. 4985 - 4987
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[8] Patent: US2013/115194, 2013, A1
[9] Patent: WO2015/28850, 2015, A1
[10] Patent: WO2016/59622, 2016, A2

更多

11. 合成：102195-80-2

N/A

876317-19-0

102195-80-2
参考文献：
[1] Patent: US2003/171309, 2003, A1
12. 合成：102195-80-2

N/A

84348-37-8

102195-80-2
参考文献：
[1] Patent: US2003/212012, 2003, A1
13. 合成：102195-80-2

51-35-4

102195-80-2
参考文献：
[1] Patent: EP2730572, 2014, A1
[2] Patent: EP2730572, 2015, B1
[3] Patent: EP2730572, 2015, B1
14. 合成：102195-80-2

1001383-50-1

102195-80-2
参考文献：
[1] Patent: EP2730572, 2014, A1
[2] Patent: EP2730572, 2015, B1
[3] Patent: EP2730572, 2015, B1
15. 合成：102195-80-2

13726-69-7

102195-80-2
参考文献：
[1] Chemistry - A European Journal, 2006, vol. 12, # 15, p. 4121 - 4143
[2] Patent: WO2018/160889, 2018, A1
16. 合成：102195-80-2

84348-37-8

18107-18-1

102195-80-2
参考文献：
[1] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 3, # 12, p. 1024 - 1028
17. 合成：102195-80-2

1063998-64-0

102195-80-2
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 12, p. 5286 - 5296

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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