CAS号：74844-91-0

CAS号74844-91-0, 是吡咯烷类化合物, 分子量为245.27, 分子式C11H19NO5, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供74844-91-0批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(请以英文为准,中文仅做参考)

1-(tert-Butyl) 2-methyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate

货号：BD22477 1-(tert-Butyl) 2-methyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate 标准纯度：, 97%

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检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	1-(tert-Butyl) 2-methyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
中文名称 :	(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	74844-91-0
分子式 :	C₁₁H₁₉NO₅
分子量 :	245.27
MDL NO :	MFCD00076981
沸点 :	-
Pubchem ID :	2734883
InChIKey :	MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N

常用 :

SDS-BD22477 SDS-BD01214272

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	17
Num. arom. heavy atoms	0
Fraction Csp3	0.82
Num. rotatable bonds	5
Num. H-bond acceptors	5.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	63.85
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	76.07 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.57
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	0.58
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	0.15
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.22
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-0.11
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	0.68

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-1.4
Solubility	9.85 mg/ml ; 0.0402 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-1.75
Solubility	4.36 mg/ml ; 0.0178 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-0.27
Solubility	131.0 mg/ml ; 0.535 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-7.38 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.36

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~27 ►

1. 合成：74844-91-0

24424-99-5

40216-83-9

74844-91-0

产率

合成条件

实验步骤

100%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h;

向冷却至0℃的步骤I中得到的盐酸盐（14.5g，0.1mol）在CH 2 Cl 2（400mL）中的搅拌悬浮液中加入Et 3 N（28mL，0.2mol），DMAP（0.61g，5mmol），和Boc酐（27.5mL，0.12mol）。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2小时。然后在真空下除去溶剂，并将醚加入到残留的固体中。将固体通过烧结漏斗过滤并用乙醚彻底洗涤。减压蒸发滤液。将残余物溶解在CH 2 Cl 2中并用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 NaCl和饱和NaHCO 3，然后用无水Na 2 SO 4干燥。减压蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，其在高真空下固化。将得到的固体用己烷研磨数次。将固体在高真空下干燥，得到1-叔丁基-2-甲基（2S，4R）-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯，为白色固体（24.5g），收率100％。（M + l）245; 1H NMR（CDCl3）300MHzδ4.54-4.37（m，2H），3.75（s，3H），3.70-3.40（m，2H），2.48-2.21（m，2H），2.13-2.0（m，1H），1.46（s，3H），1.41（s，6H）。

100%

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 20℃; for 12 h;

在室温下，将4A（27.7g，152.6mmol）溶解在二氯甲烷（150mL）中。冷却至0℃后，加入三乙胺（38.6g，381.5mmol）并搅拌10分钟。两种或三种对苯二甲酸酯的混合物（39.9g，183.1mmol）在二氯甲烷（50mL）中滴加到反应混合物中，在室温下搅拌反应12小时。依次用盐酸（0.5mol / L，150mL）洗涤有机相。 x 1），碳酸氢钠溶液（100mL×1），饱和盐水溶液（100mL×1）。用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色液体4B（28.0g，产量100％）。

99%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃;

（2S，4R）-N-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯。将L-反式-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐（25.00g，138.0mmol）溶于二氯甲烷（300mL）和三乙胺（58.0mL，413mmol）中。将溶液冷却至0℃，然后分小份加入二碳酸二叔丁酯（33.00g，151.0mmol）。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩成浓稠的白色污泥。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用NH 4 Cl / H 2 O，NaHCO 3 / H 2 O和盐水洗涤有机层。有机萃取液用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到33.0g（99％）所需产物，为无色油状物。 LC / MS（M + Na）+ m / z = 267.9。 1H NMR（CDCl3）δ4.50（m，1H），4.40（m，1H），3.75（s，3H），3.43-3.68（m，2H），2.30（m，1H），1.95-2.15（m，2H）），1.42和1.45（s，9H）。

99%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃;

步骤AMethyl（2S，4f） - N-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸酯。将L-反式-A-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐（25.00g，138.0mmol）溶于二氯甲烷（300mL）和三乙胺（58.0mL，413mmol）中。将溶液冷却至0℃，然后分小份加入二叔丁基二碳酸酯（33.00g，151.0mmol）。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩成浓稠的白色污泥。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用NH 4 Cl / H 2 O，NaHCO 3 / H 2 O和盐水洗涤有机层。将有机萃取物经MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到33.0g（99％）所需产物，为无色油状物。 LC / MS（M + Na）+ m / z = 267.9。 1H NMR（CDCl3）δ4.50（m，1H），4.40（m，1H），3.75（s，3H），3.43-3.68（m，2H），2.30（m，1H），1.95-2.15（ m，2H），1.42和1.45（s，9H）。

97%

With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 17 h;

将14·HCl（13.3g，73.9mmol）和NEt 3（26.0mL，192mmol）在CH 2 Cl 2（160mL）中的溶液冷却至0℃并加入二碳酸二叔丁酯（17.7g，81.3mmol）。 -明智的。允许冰浴过期并继续搅拌17小时。将反应混合物用CH 2 Cl 2（100mL）稀释，并用盐酸（1M; 100mL）洗涤。将有机萃取物用H 2 O（100mL），饱和碳酸氢钠水溶液（100mL），盐水（100mL）进一步洗涤，然后干燥（MgSO 4），减压除去溶剂，得到所需的醇（17.8g，72.9mmol， 97％黄色油状物（和构象异构体的混合物）; - 60.4（0.98，CHCl3）;νmax/ cm-1 3431,2978,1748,1677,1411,1367,1158,894,733,551; δH（500MHz; CDCl3）4.38-4.46（2H，m），3.71（3H，s），3.42-3.59（2H，m），2.24-2.47（2H，m），2.04-2.10（1H） m），1.39-1.43（9H，m）δC（125MHz; CDCl3）173.8,154.1,80.4,69.9,69.2,58.0,54.7,52.0,39.1,38.4,28.4,28.3; m / z（+ ESI）289（[M + Na]，100）。

96%

With triethylamine In chloroform at 25 - 50℃; for 3.5 - 4 h;

在搅拌下混合氯仿（1.4L）和化合物甲基（2S，4R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐（544.8g）。在冷却下向混合物中加入三乙胺（464mL，3.3mol），沉淀几乎完全溶解。在低于25℃的温度下滴加Boc 2 O（687.5g，3.15mol）的氯仿（1L）溶液1.5-2h。然后将反应混合物加热至45-50℃并在搅拌下在该温度下保持2小时。通过TLC（氯仿/甲醇10：3）监测反应过程。然后依次用水（500mL，200mL和100mL），柠檬酸（28.8g，0.15mol）的水（100mL）溶液，氢氧化钠（12g）的水溶液洗涤反应混合物。（100毫升）和水。将溶液用碳酸钾干燥2-3小时，然后蒸发，得到粘稠的浅黄色液体。将液体用乙醚（400mL）处理，搅拌并冷却1小时。将产物用乙醚（3×300mL）洗涤并干燥至恒重，得到615-620g 3，为白色晶体。蒸发乙醚母液并冷却至室温。将醚（50mL）和少量产物加入溶液中。过滤形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到50g标题化合物。总收率为96％。

91%

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With dmap In dichloromethane at 20℃; for 18 h;

在0℃下，将三乙胺（1.56mol，157.5g）加入到甲基酯盐酸盐的无水二氯甲烷（2L）溶液中并搅拌30分钟。然后连续加入N，N-二甲基氨基吡啶（0.10mol，13g）和二碳酸二叔丁酯（0.85mol，185.7g）。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。用水淬灭反应混合物，分离有机层，并用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到标题化合物（160g，91％），为粘性油状物。 ES-MS m / z 246.1 [M + 1] +。

91%

With sodium hydrogencarbonate In 1,4-dioxane at 20℃; for 24 h;

加入（2S，4R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐（10）（0.5g，2.75mmol）的二恶烷（15mL）溶液（Boc）2O（721mg，3.3mmol）和饱和NaHCO3（10.5）。毫升）。将反应在室温下搅拌过夜。然后真空除去溶剂，加入CH 2 Cl 2。将有机物用H 2 O洗涤两次并用饱和NaCl洗涤一次，然后干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EA / PE（1：5，v / v）的混合物洗脱，得到11（611mg，91％），为白色固体。 1H NMR（CDCl3,300MHz）：δ4.35-4.48（m，2H），3.72（s，3H），3.46-3.65（m，2H），2.03-2.29（m，2H），1.39（s，9H）。 MS（ESI）m / z 246 [M + H] +。

91%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 16.50 h;

在0℃下向搅拌的化合物1（100.0g，552mol）的DCM（1L）溶液中加入Et 3 N（230mL，1.65mol）并搅拌15分钟。在0℃下，在30分钟内将BOC2O（152mL，662mmol）逐滴添加至反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。在消耗起始材料（通过TLC）后，将反应混合物用冰冷的水（500mL）淬灭并用DCM（3×300mL）萃取。将合并的有机层用盐水（150mL）洗涤，经Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物2（123.0g，91％），为无色固体。 1 H NMR（400MHz，DMSO-cfe）：δ5.09（d，/ = 3.6Hz，1H），4.29-4.15（m，2H），3.64（m，3H），3.45-3.21（m，2H），2.14 - 2.09（m，1H），1.95-1.82（m，1H），1.39-1.32（m，9H）。

90.1%

With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 0 - 20℃;

在0℃下，将4-反式 - 羟基 - 脯氨酸甲酯盐酸盐（1.45g，8mmol）溶于二恶烷和水（2：1，v / v，20mL）的混合物中。向该溶液中加入三乙胺（1.7mL，12mmol）和Boc酐（2.0g，8.8mmol）。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时并真空蒸发。将所得残余物用乙酸乙酯（20mL）和水（15mL）洗涤。依次用乙酸乙酯（20mL×2）萃取水层。将合并的有机层用HCl（0.5M，5mL），水（5mL×2），碳酸钠（5％，5mL），水（5mL×2）和盐水（10mL）洗涤，最后用无水MgSO 4干燥过夜。获得产物，为白色固体。产量1.76g，90.1％，熔点92-94℃，[α] 25D-64.0（c1.0，CHCl3）。

90%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4 h;

在0℃下，将Boc 2 O（94.0g，428mmol）加入到H-2（65.0g，357.0mmol）和Et 3 N（124.0mL，892mmol）的DCM（300mL）溶液中。将所得混合物在室温下搅拌。反应溶液用1N HCl（300mL），盐水（300mL）洗涤4小时，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩至干，得到H-3（79.0g，90％），为白色固体。

89%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃;

（a）（2S，4R）-4-羟基 - 吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯至（2S，4R）-4-羟基 - 吡咯烷-2-羧酸的溶液向酸甲酯HCl（10g，55.1mmol）的DCM（100mL）溶液中加入三乙胺（16.73g，165.3mmol）和二碳酸二叔丁酯（14.41g，66.1mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，并通过柱色谱（3：1石油醚：EtOAc）纯化，得到标题中间体（12g，89％收率）.1H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ（ppm） 4.48（m，1H），4.38（m，1H），3.72（s，3H），3.63（m，1H），3.45（m，1H），2.29（m，1H），2.06（m，2H），1.39 （s，9H）。

88%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃;

在冰浴中将乙酰氯（14mL，198mmol）缓慢加入无水甲醇（100mL）中。搅拌30分钟后，将化合物2（7.87g，60.0mmol）加入到溶液中。然后将反应物在油浴中回流4小时。在减压下除去甲醇后，向残余物中加入约10mL丙酮并过滤，得到8.67g（2S，4R） - 4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，为白色粉末。产率：88％，熔点：160-164℃。将二碳酸二叔丁酯（11.42g，52.3mmol）在50mL二氯甲烷中的溶液缓慢加入到（2S，4R） - 4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐（8.64g，47.6mmol），三乙胺（13.5）的溶液中。在150mL二氯甲烷中的mL，96.0mmol）。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩并用EtOAc溶解。将EtOAc层分别用1M柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤两次。最后，将有机层用无水MgSO 4干燥并浓缩，得到化合物3，为白色粉末。

86%

With sodium hydrogencarbonate In methanol

向反式-4-羟基-1-脯氨酸甲酯（18.0g，107.0mmol）的MeOH（150ml）和碳酸氢钠溶液（2.0M，350ml）的混合物中加入（BOQ2O（30.0g））。在4小时内分三份，137.6mmol）。再搅拌4小时后，将反应混合物浓缩至~350ml并用EtOAc（4×80mL）萃取。合并的有机层用盐水（100mL）洗涤。干燥（MgSO 4），过滤，浓缩，用SiO - /色谱（1：1己烷/ EtOAc）纯化，得到标题化合物（22.54g，收率86％）。LSI MS m / z + 268.2（M + Na）。

86%

With sodium hydrogencarbonate In methanol; water for 8 h;

向反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯（18.0g，107.0mmol）在MeOH（150ml）和碳酸氢钠溶液（2.0M，350ml）的混合物中的溶液中加入Boc2O（30.0g，137.6）。毫摩尔）在4小时内分三份。再搅拌4小时后，将反应混合物浓缩至约350ml并用EtOAc（4×80mL）萃取。将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，干燥（MgSO 4），过滤，浓缩并通过SiO 2柱色谱（1：1己烷/ EtOAc）纯化，得到标题化合物（22.54g，86％收率）。 ESI MS m / z 268.2（[M + Na] +）。

82%

With triethylamine In dichloromethane

步骤C-2。制备Boc化合物向（2S，4R）-4-羟基-2-甲氧基羰基吡咯烷盐酸盐（12.71克：70毫摩尔）在二氯甲烷（70毫升）中的悬浮液中，在冰下滴加三乙胺（10.7毫升：77毫摩尔）。在氮气氛中冷却。将混合物搅拌5分钟。在室温下。向其中滴加二碳酸二叔丁酯（19.10g：87.5mmol）的二氯甲烷（72ml）溶液，在室温下搅拌混合物45分钟，得到（2S，4R）-1-t- 丁氧基羰基-4-羟基-2-甲氧基羰基吡咯烷（14.06g）。产量：82％。无色油。 NMRδ（CDCl3）ppm：1.44（d，J = 9.6Hz，9H），1.9至2.4（m，3H），3.4至3.7（m，2H），3.74（s，3H），4.3至4.6（m，2H）。

64%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 5 h;

向搅拌的V（3.0g，12.24mmol）的DCM（30mL）溶液中加入Et 3 N（1.85g，18.31mmol）和Boc酐（2.92g，13.46mmol）。在室温下继续搅拌5小时，然后用水淬灭反应。分离有机层，干燥并减压浓缩。通过柱色谱（SiO 2,60-120,100％乙酸乙酯）纯化残余物，得到3'（3.2g，64％），为白色固体。

91 %Spectr.

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 12 h;

将三乙胺（10.1g，100mmol），然后二碳酸二叔丁酯（8.3g，38.0mmol）加入到（2S，4R）-4-羟基-2-（甲氧基羰基） - 吡咯烷氯化物的悬浮液中（2）在0℃下，在45ml无水CH 2 Cl 2中的（6.32g，34.8mmol）。在N 2通量下，反应在冰/盐浴中进行12小时。然后，将反应混合物用1M H 3 PO 4溶液（158ml）处理，然后用NaHCO 3饱和溶液（3×45ml）处理。将得到的有机相用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到1-叔丁基-2-甲基 - （2S，4R）-4-羟基 - 吡咯烷-1,2-二羧酸酯（3）。淡黄色油状物，收率91％（1H NMR计算）.1 H NMR（CDCl3,500MHz）：δ1.37（s，6H），1.43（s，3H），2.03（m，1H），2.26（m， IH），2.97（m，1H），3.46（m，1H），3.59（m，1H），3.69（s，3H），4.36（m，1H），4.44（m，1H）.13C NMR（CDCl3， 50 MHz）：δ27.9,37.1,54.0,57.9,61.3,72.0,83.4,160.1,168.4。元素分析。计算CHHI9NO5：C，53.87; H，7.81; N，5.71。实测值：C，53.84; H，7.77; N，5.69。 CHHI9NO5的理论质量：245.27。发现：245.25。

27 g

With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h;

步骤-2：（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-羟基吡咯烷的合成得到（2S，4R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐（20.5g，113.25mmol）的悬浮液在0℃下，在DCM中加入三乙胺（31.4mL，226.5mmol），DMAP（690mg，5.66mmol）和二碳酸二叔丁酯（29.6g，135.9mmol）。将反应混合物在室温下搅拌 3小时将反应混合物用水（3×150mL）洗涤，然后用饱和NaHCO 3（150mL）和盐水（150mL）洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-羟基吡咯烷油状物（27g）。

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2. 合成：74844-91-0

24424-99-5

1499-56-5

74844-91-0

产率

合成条件

实验步骤

100%

With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water

实施例1（2S，4R）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-2-（羟甲基） - 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（8）由反式-4-羟基-L-脯氨酸合成化合物8 程序[Rosen等，J.Med。化学。 1988,31,1598]。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.08（s，6H），0.87（s，9H），1.47（s，9H），1.96（m，1H），1.98（s，1H），3.34（dd，J = 4.0,14.6 Hz，1H），3.42（d，J = 12.0 Hz，1H），3.55（m，1H），3.71（m，1H），4.11（m，1H），4.27（m，1H），4.91 （dd，J = 0.8Hz，12.0Hz，1H）。

95%

at 20℃; for 12 h;

实施例60：（2S，5R）-2-（5 - （（2SAS）-4-氨基吡咯烷-2-基）-1α-恶二唑-2-基）-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3]的合成。 2.1 loctane-6-yI硫酸氢盐（化合物760）I SOCI2，MeOH H°'“ - ，\ J？TEA，Boc20H0 - ^ \ P〜N OH 20h NO-CH 2 Cl 2，室温，12h NO CH 2 Cl 2,0℃，3小时H'H Boc 92percent 95percent ESI-MS（EI +，m / z）375.2.1H NMR（300MHz，D20）δ4.76（d，= 6.7Hz，1H），4.65-4.55 （m，1H），4.18（br s，1H），3.93 - 3.80（m，1H），3.40 - 3.28（m，1H），3.24 - 3.13（m，1H），2.96 - 2.83（m，2H）， 2.75（dd，/ = 14.6,7.9Hz，1H），2.34-1.82（m，5H）。

91%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 16.50 h;

90%

With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 0 - 20℃; for 8 h;

向滴加的反式-4-羟基-L-脯氨酸5（27.6mmol，5.0g）的1N NaOH溶液（28.5ml）和1,4-二恶烷（28.5ml）溶液中滴加Boc 2 O（30.3mmol，6.6g））在0°C。在室温下搅拌8小时后，在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。有机层用无水MgSO 4干燥，真空浓缩，得到所需产物，为无色液体（6.1g，90％）。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）4.51（m，1H），4.43（m，1H），3.74（s，3H），3.64（m，2H），2.29（d，J 7.54Hz，1H），2.10（ dd，J = 4.52,8.48Hz，1H），1.44（m，9H）。 MS（ESI）[M + H] 246.3，[M + Na] 268.1。

85%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

将（2S，4R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯（25.9g，46mmol），BOC酐（65.9g，302.5mmol）和TEA（42ml，302.5mmol）在室温下在DCM中搅拌16小时。依次用1M HCl（x2），饱和NaHCO 3（x2），H 2 O和盐水洗涤有机物，干燥并真空浓缩，得到1-（叔丁基）-2-甲基（2S，4R）-4-羟基吡咯烷 - 1,2-二羧酸酯（133）（58.1g，85％）。

85%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

84%

Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 4 h;

向溶于二恶烷：水（1：1,25mL）的反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯1（10g，68.9mmol）溶液中加入氢氧化钠（8.26g，206.7mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后逐滴加入溶解在二恶烷：水（1：1）中的二碳酸二叔丁酯（19.54g，89.5mmol）。将反应物在室温下进一步搅拌4小时并通过TLC监测。反应完成后，真空除去二恶烷，加入乙酸乙酯。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物4，为白色结晶固体（14.2g，84％）。 [α] 20D-134.30（c 0.080，CHCl3）。 1 H NMR（200MHz，CDCl 3）δ：4.43（m，1H），4.36（m，1H），3.70（s，3H），3.56（d，J 3.4Hz，1H），3.52（d，J 11.6Hz， 1H），2.25（m，1H），2.01（m，1H），1.42（s，主要）和1.37（s，次要），9H。 13 C NMR（50MHz，CDCl 3）δ：173.7,154.0,80.4,69.1,57.9,54.6,52.0,39.0,28.2。 13C DEPT（50MHz，CDCl3）δ：69.1,57.9,54.6,52.0,39.0,28.2。 HRMS（ESI）：m / z计算值C11H19NO5：245.1263;实测值：245.1263。观察到：[M + + Na] 268.1151。

64%

at 20℃; for 8 h;

向1a（200mg，1.38mmol）的CH 3 OH（15mL）溶液中加入（Boc）2O（331mg，1.52mmol），并使得到的混合物在室温下反应8小时。加入20mL水后，混合物用乙酸乙酯（3×15mL）萃取，有机层用NaSO 4干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，并通过快速色谱法（EtOAc /己烷= 1/4）纯化残余物，得到白色固体（308mg，64％）; m.p.89-91 ^ C. 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ4.43（br，1H），4.19-4.10（m，1H），3.77（s，3H），3.60-3.54（m，2H），2.07-2.01（m，2H）， 1.87-1.84（m，1H），1.47（s，9H）; 13C NMR（126MHz，CDCl3）δ172.17,157.35,80.73,69.49,67.31,58.89+ 55.85,52.37,37.70,28.21ppm; MS（ESI）：245.4（M + H）+。

62%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 5 h; Inert atmosphere

在0℃和N 2下向搅拌的2a（4.0g，27.5mmol）和Et 3 N（3.3g，33.1mmol）的DCM（40mL）溶液中加入（Boc）20（7.22g，33.1mmol）和混合物。将反应混合物在室温下搅拌5小时，TLC（DCM：MeOH = 20：1）显示原料已消耗。用水（30mL）淬灭反应，分离各层，水相用DCM（20mL×2）萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。用己烷/ DCM重结晶，得到3b，为白色固体（4.2g，62％）。 LC-MS（Agilent）：Rt 4.96min; m / z计算值C11H19NO5 [M + Na] + 268.1，[2M + Na] + 513.3，实测值[M + Na] + 268.1，[2M + Na] + 513.3。

17.4 g

With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 10 h;

将（2S，4R） - 羟基脯氨酸（5）（10g，76.3mmol）悬浮在甲醇（100mL）中并在0℃下搅拌15分钟。向其中滴加SOCl 2（8.3mL，114.4mmol）并将反应混合物在室温下搅拌8小时。减压除去溶剂，将残余物与CH 2 Cl 2共蒸发三次。将得到的粗产物溶于1：1的1,4-二恶烷 - 水（200mL）溶液中。缓慢加入三乙胺（31.8mL，228.8mmol）以中和并提供碱性介质。分两部分加入Boc酐（20.0mL，91.5mmol），将反应混合物搅拌10小时。将所得溶液浓缩至75mL并用乙酸乙酯（100mL）萃取。然后用饱和NaHCO 3（2×25mL）洗涤有机层，接着用盐水（2×20mL）洗涤。将其保持在无水Na 2 SO 4上并在真空中蒸发。得到的粗产物用柱色谱（40％乙酸乙酯 - 石油醚）纯化，得到所需产物甲基 - （N-Boc-4R-羟基吡咯烷）-2-羧酸酯11（17.4g，两步收率93.0％）。（CDCl3）δ：1.41（s，9H，C（CH3）3），2.06（m，1H），2.30（br，m，2H），3.58-3.62（m，2H），3.74（s，3H）， 4.40-4.49（t，m，2H）.13C NMR（CDCl3）δ：28.22,39.09,52.04,54.68,57.87,69.45,80.37,153.95,173.63。 IR（νmax，cm -1）（CHCl 3）：773,1159,1416,1682,1749,2978,3447。[α] 27D-54（c1.0，CHCl3）。 HRMS（ESI）C11H19NO5Na的计算值：268.1155，实测值：268.1158

45 g

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; Inert atmosphere

（b）（2S，4R）-4-羟基 - 吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯到前一步骤的产物（1g，6.89mmol）在DCM中的溶液向（500mL）中加入三乙胺（68.8g）和二碳酸二叔丁酯（74.2g，0.34mmol）。将混合物在室温下搅拌过夜，用1M HCl（50mL），盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到标题中间体（45g）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）4.44（m，1H），4.34（m，1H），3.70（s，3H），3.56（m，1H），3.43-3.53（m，1H）， 2.25-2.30（m，2H），2.03（m，1H），1.35-1.44（m，9H）。

30.1 g

With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 12 h;

向化合物2（26g，180.5mmol）的二氯甲烷（400mL）搅拌溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶（1.10g，9.02mmol），9-三乙胺（50mL，361.1mmol），然后加入二碳酸二叔丁酯。加入（58mL，252.7mmol）并将反应混合物在室温下搅拌12小时。在通过TLC指示反应完成后，将残余物溶于乙醚中。过滤沉淀的固体并用乙醚洗涤。减压浓缩醚层，得到残余物。将残余物溶于DCM中，用碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到化合物0 3，为白色固体（30.1g，67.8％）。 MS（ESI）m / z 246 [M + 1] +。

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[37] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 12, p. 5286 - 5296
[38] European Journal of Organic Chemistry, 2012, # 31, p. 6280 - 6284,5
[39] European Journal of Organic Chemistry, 2012, # 31, p. 6280 - 6284
[40] Chemical Communications, 2013, vol. 49, # 40, p. 4561 - 4563
[41] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 14, p. 4092 - 4101
[42] Patent: US2013/287731, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0240
[43] RSC Advances, 2013, vol. 3, # 42, p. 19533 - 19544
[44] Organic Process Research and Development, 2008, vol. 12, # 4, p. 626 - 631
[45] Tetrahedron Asymmetry, 2014, vol. 25, # 3, p. 212 - 218
[46] Patent: US2014/179680, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0766
[47] Organic and Biomolecular Chemistry, 2015, vol. 13, # 11, p. 3171 - 3181
[48] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 1, p. 138 - 152
[49] Patent: US9994614, 2018, B2. Location in patent: Page/Page column 60; 62

3. 合成：74844-91-0

13726-69-7

74-88-4

74844-91-0

产率

合成条件

实验步骤

95%

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 5 h;

步骤B：甲基r2S.4RV1-Boc-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯; 向在步骤A中制备的（4R）-1-Boc-4-羟基-L-脯氨酸（8g，34.63mmol）在DMF中的溶液中加入KCO（14g，101mmol）和碘甲烷（2.6ml，将反应混合物在室温下搅拌5小时，真空浓缩，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，用MgSO 4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物（8.0g，95％）。[436] MS [M + H] = 246（M + 1）

95%

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃;

步骤B：将步骤A中得到的（2S，4R）-1-Boc-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯（4R）-1-Boc-4-羟基-L-脯氨酸（8g，34.63mmol）溶解在DMF（80ml）中加入K 2 CO 3（14g，101mmol），在0℃下滴加甲基碘（2.6ml，51.9mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，浓缩。在真空中，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，经MgSO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物（8.0g，95％）。 MS [M + H] = 246（M + 1）

94.4%

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃;

在0℃下，向化合物223-Si（10g，43.7mmol）的DMF（100mL）溶液中加入K 2 CO 3（18.1g，131.3mmol），然后加入MeI（9.31g，65.6mmol）并搅拌反应。隔壁温度很高。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物（用石油醚：乙酸乙酯= 5：1至2：1洗脱），得到化合物223-S2（10.1g，94.4％收率），为白色固体。 LC / MS（ESI）m / z：246（M + H）。

60%

With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamideInert atmosphere

将Boc-Hyp-OH（5.0g，21.6mmol）溶于无水DMF（75mL）中。加入Cs 2 CO 3（7.4g，22.7mmol），将溶液在磁力搅拌下放置15分钟。逐滴加入MeI（1.6mL，25.6mmol）并将反应混合物搅拌过夜，随后将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液倒入水（250mL）中并用EtOAc（5'120mL）萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO 3洗涤。 NaHCO 3（aq）（150mL），盐水（130mL）并经Na 2 SO 4干燥。减压除去溶剂，通过硅胶快速柱色谱法纯化黄色油状物（EtOAc：庚烷（3：1），Rf = 0.33，KMnO4染色）。将得到的油状物用Et 2 O研磨，得到标题化合物（3.2g，60％），为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d 5.12和5.09（2'，1H），4.23-4.17（m，2H），3.65和3.62（2'，3H），3.43-3.24（m，1H），2.16-2.06（m，1H），1.94-1.82（m，1H），1.39和1.32（2'，9H），旋转异构体; 13C NMR（75MHz，DMSO-d6）d 175.3,175.0,156.3,155.8,81.7,81.5,70.7,70.0,59.4,59.0,55.9,55.6,52.6,40.0,39.3,28.7,28.6，旋转异构体; MS（ESI）计算值C 11 H 18 NO 5 [M-H] - 244.1，实测值244.1;实测值244.1。 HRMS（ESI）计算值C 11 H 20 NO 5 [M + H] + 246.1346，实测值246.1339;实测值246.1339。 IR（纯）cm -1：3437,2989,2954,2882,1738,1659,1420,1197,773,573。

9.5 g

Stage #1: With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.25 h; Inert atmosphere
Stage #2: Inert atmosphere

将反式-4-羟基-1-脯氨酸（5.24g，40mmol）的THF（50mL）和水（25mL）溶液用NaOH水溶液（10％，17mL）和二碳酸二叔丁酯（以及二碳酸二叔丁酯）处理（ 13.1g，60mmol，1.5当量）。将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发THF。用10％NaHSO 4水溶液将水溶液调节至pH 2并用EtOAc（3×50mL）萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。评论在室温下向上述粗产物的DMF（180mL）溶液中加入Cs 2 CO 3（18.5）。 g，56.8mmol）。将混合物搅拌15分钟后，滴加MeI（4.05mL，59.4mmol）。然后将所得混合物搅拌过夜，并通过填充有Celite的短柱过滤。将滤液减压浓缩，将残余物在饱和NaHCO 3水溶液（50mL）和EtOAc（50mL）之间分配。用EtOAc（2×50mL）进一步萃取水相。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。柱层析（50％EtOAc的己烷溶液），得到标题化合物，为淡黄色油状物（9.5g，两步97％）。 -69.4（c 1.3，MeOH）; 1H NMR（400MHz）δ4.48（s，1H），4.44（t，J = 7.7Hz，0.4H），4.38（t，J = 8.0Hz，0.6H），3.72（d，J = 4.7Hz，3H）），3.61（dt，J = 15.6,7.8Hz，1H），3.55（d，J = 11.7Hz，0.6H），3.44（d，J = 11.3Hz，0.4H），2.28（m，1.6H）， 2.16（s，0.4H），2.11-2.00（m，1H），1.75（s，0.6H），1.42（m，9H）; 13C NMR（126MHz）δ173.73,173.51,154.61,154.05,80.47,80.38,77.36,77.31,77.11,76.85,70.31,69.57,57.98,57.55,54.84,54.78,52.35,52.14,39.21,38.56,28.46,28.33 ，0.07; HRMS（ESI）计算值C 11 H 20 NO 5 m / z 246.1341（[M + H] +），m / z 246.1333。

10.5 g

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;

向化合物105（10g，43.3mmol）DMF（150mL）的溶液中加入K 2 CO 3（12g，86.6mmol）和MeI（6.1g，43.3mmol）。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将粗混合物用水（500mL）稀释，用DCM（500mL）萃取。将有机层用无水Na 2 SO 4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物106，（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯（10.5g）无需进一步纯化。 LC-MS（LC方法1）：m / z 246（M + 1）+。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/7930, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 25
[2] Patent: US2010/120783, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[3] Organic Letters, 2015, vol. 17, # 18, p. 4620 - 4623
[4] Patent: WO2018/160889, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 645; 646
[5] Chemistry - A European Journal, 2006, vol. 12, # 15, p. 4121 - 4143
[6] Organic Letters, 2016, vol. 18, # 24, p. 6292 - 6295
[7] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 52, p. 7049 - 7053
[8] ACS Combinatorial Science, 2011, vol. 13, # 6, p. 667 - 675
[9] Patent: WO2005/87760, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 19-20
[10] Patent: US5102877, 1992, A
[11] Advanced Synthesis and Catalysis, 2011, vol. 353, # 1, p. 113 - 124
[12] Chimia, 2011, vol. 65, # 4, p. 264 - 267
[13] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, # 24, p. 7664 - 7678
[14] Patent: WO2017/189866, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0184

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：74844-91-0

24424-99-5

40216-83-9

74844-91-0

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h;

100%

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 20℃; for 12 h;

99%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃;

99%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃;

97%

With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 17 h;

96%

With triethylamine In chloroform at 25 - 50℃; for 3.5 - 4 h;

91%

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With dmap In dichloromethane at 20℃; for 18 h;

91%

With sodium hydrogencarbonate In 1,4-dioxane at 20℃; for 24 h;

91%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 16.50 h;

90.1%

With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 0 - 20℃;

90%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4 h;

89%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃;

88%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃;

86%

With sodium hydrogencarbonate In methanol

86%

With sodium hydrogencarbonate In methanol; water for 8 h;

82%

With triethylamine In dichloromethane

64%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 5 h;

91 %Spectr.

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 12 h;

27 g

With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h;

参考文献：

2. 合成：74844-91-0

24424-99-5

1499-56-5

74844-91-0

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water

95%

at 20℃; for 12 h;

91%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 16.50 h;

90%

With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 0 - 20℃; for 8 h;

85%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

85%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

84%

Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 4 h;

64%

at 20℃; for 8 h;

62%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 5 h; Inert atmosphere

17.4 g

With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 10 h;

45 g

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; Inert atmosphere

30.1 g

With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 12 h;

参考文献：

3. 合成：74844-91-0

13726-69-7

74-88-4

74844-91-0

产率

合成条件

实验参考步骤

95%

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 5 h;

95%

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃;

94.4%

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃;

60%

With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamideInert atmosphere

9.5 g

Stage #1: With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.25 h; Inert atmosphere
Stage #2: Inert atmosphere

10.5 g

With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;

参考文献：

4. 合成：74844-91-0

24424-99-5

N/A

74844-91-0

产率

合成条件

实验参考步骤

91%

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 16.50 h;

在0℃下向搅拌的（2S，4R）-4-羟基 - 吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐（135.0g，0.74mol）的二氯甲烷（1.3L）溶液中缓慢加入三乙胺（207ml，1.49mol））使用加料漏斗超过30分钟。在此之后，使用加料漏斗在30分钟内将Boc酸酐（179.0g，0.81mol）加入到反应混合物中。然后将反应混合物温热至室温并再搅拌16小时。然后将反应混合物转移到3L分液漏斗中，用10％硫酸氢钾（2×1L），5％碳酸氢钠（2×1L）洗涤，然后用水（2×2L）洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到166g标题化合物，为浅黄色油状物，收率91％。分析：质量：246（M + 1）;分子量：245.2，分子式：C11H19N05'H NMR（CDC13,400MHz）:( 5 4.50-4.35（m，2H），3.68-3.40（m，2H），2.30-2.27（m，1H），2.09 -2.02（m，1H），M.45（s，9H）;

86%

With sodium hydrogencarbonate In methanol for 8 h;

实施例11（2S，4R）-1-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯到反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯（18.0g，107.0mmol）的溶液中。在4小时内分三批加入（BOC）20（30.0g，137.6mmol）MeOH（150ml）和碳酸氢钠溶液（2.0M，350ml）的混合物。再搅拌4小时后，将反应混合物浓缩至350ml并用EtOAc（4×80mL）萃取。将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过SiO 2色谱（1：1己烷/ EtOAc）纯化，得到标题化合物（22.54g，86％收率）。 ESI MS m / z + 268.2（M + Na）。

参考文献：

[1] Patent: WO2017/98425, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 27; 28
[2] Patent: WO2015/155753, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 87

5. 合成：74844-91-0

13726-69-7

77-78-1

74844-91-0

产率

合成条件

实验参考步骤

93%

With potassium carbonate In acetone for 2 h; Reflux

例1。氨基酸类似物合成方法A.Fmoc-2S，4 / R-全氟叔丁基 - 羟基脯氨酸的合成（7）

参考文献：

[1] Patent: WO2014/127052, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[2] Journal of Fluorine Chemistry, 2008, vol. 129, # 9, p. 781 - 784
[3] Patent: WO2015/173779, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[4] Organic and Biomolecular Chemistry, 2016, vol. 14, # 7, p. 2327 - 2346

6. 合成：74844-91-0

13726-69-7

18107-18-1

74844-91-0

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

at 0℃; for 1 h;

在[0℃]向搅拌的（2S，4R）-4-羟基脯氨酸（Aldrich）（25g，[108] mmol）在甲醇（50mL）中的溶液中加入[三甲基甲硅烷基乙烯]（24.6g，216mmol）。将混合物在[0°C下]搅拌1小时。除去溶剂后得到的残余物用柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液（27g，100％）用于下一步骤。在15分钟内向草酰氯（15g，118mmol）的DCM（15mL）溶液[AT-78℃]中缓慢加入DMSO（18.6mL，236mmol）。添加完成后，在-78℃下加入上述产物（2S，[4R）-N-BOC-4-羟基吡咯烷]甲酯（26.5g，108mmol）的DCM（100mL）溶液20分钟。加入三乙胺（54.6g，540mmol），然后在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用10％[HCl]水溶液（200mL）洗涤，分离有机层并用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物在硅胶柱色谱上纯化，用50％EtoAc的己烷溶液洗脱，得到（2S，4R）-N-Boc-4-酮基脯氨酸甲酯（20g，[78％]。] [1H] NMR（300MHz，[CDCl3]] 8 4.80（m，1），3.88（d，[J = 8。] 7,2），3.77（s，3），2.98（m，1），2.58（m），1），1.45（s，[9）;] MS（ES +）：[244] [（M + 1）。] [[0478]] [[2S，] 4R）-N-Boc的搅拌溶液加入4-酮基吡咯甲醇酯（1g，4.11mmol）的THF（10mL）溶液，四烯丙基锡（1.08mL，4.52mmol）的无水THF溶液，然后在三氟化硼醚合物（0.520mL，4.11mmol）之前冷却至[0℃]。）滴加了。将混合物在[0℃]搅拌1小时，然后在室温搅拌另外2小时。加入氟化钾（在[5ML]水中360mg）和硅藻土（1g）并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩至干，将残余物溶于DCM（200mL）中，用水[（LOOML）]和盐水（100mL）洗涤，经[MGSO 4]干燥并蒸发至干。除去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-羟基-4-烯丙基脯氨酸甲酯（0.94g，80％）。 [1H] 1H] NMR（300MHz，[CDCl 3]] 8 5.87（m，1），5.19（m，2），4.34（m，1），3.75 [（D，] [J = 4]] 8 ，3），3.50（m，3），2.37（m，1），2.21（m，1），1.39（d，[J = 12。] 9,9）; MS（ES +）：308 [（M + 23）。] [[0480]]向搅拌的DAST（1.06g，6. [58] mmol）在DCM（10mL）中的溶液[AT-78℃，]缓慢加入[4-羟基-4-烯丙基]甲基酯（940mg，3.3mmol）的无水DCM（10mL）溶液。然后将混合物在-78℃下搅拌[LH]，然后在-10℃下加入另外的[LH。] DCM（50mL），用[NH 4 Cl] [（10％），150mL）淬灭，分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发至干。除去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，得到[4-氟-4-烯丙基]甲酯（330mg，34％）。 [1H] NMR（300MHz，[CDCl3]）[AMP;] 5.82（m，1），5.12（m，2），4.43（m，1），3.66（s，3），3.47（m），1），2.37（m，1），2.43（m，4），1.37（dd，[J = 4。] 5,13.8，[9];] MS（ES +）：[310（M + 23）对于4-氟-4-烯丙基脯氨酸甲酯（0. [33] g，1.15mmol）的MeOH（15mL）溶液，加入10％Pd / C（40mg）并在37℃氢化。 1个气氛。通过硅藻土过滤催化剂并用甲醇洗涤。向除去溶剂（330mg，1.15mmol）的THF（12mL）溶液中得到的产物中加入氢氧化锂一水合物（60mg，1。[38] mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去THF，将残余物溶于乙酸乙酯（50mL）中，用10％柠檬酸（100mL）和盐水（20mL）洗涤。除去溶剂得到4-氟-4-丙基脯氨酸（310mg，100％）。 [0483] 1H] NMR [（300] MHz，CD30D）8 4.43（m，1），3.71（m，6），2.51（m，2），1.98（m，3），1.45（m，9），0.96（m，3）; MS（ES-）：274（M-1）。 [0484]在[0℃]下，向4-氟-4-丙基脯氨酸（310mg，1.15mmol）的DMF（3mL）溶液中加入7-甲基MTL 2b [（RL] = Me，R2 =加入Me）（272mg，1.15mmol），HBTU（469 [MG，L] 1.3mmol）和DIEA（290mg，2.3mmol），在室温下搅拌16小时。除去DMF，得到的残余物用3％MeOH的DCM溶液（40mg，93％）纯化。将来自柱纯化的产物置于DCE（6mL）中，向其中加入三乙基硅烷（0.16mL），TFA（2mL）和水（0.16mL）并在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，然后使用10％MeOH的DCM溶液在硅胶柱色谱上纯化，得到标题化合物，为具有较低RF分数（160mg，50％）的异构体混合物。 [0485] 1H] NMR（300MHz，CD30D）8 5.25（d，[J = 5。] 7，[1]，] 4.46（m，1），4.24（dd，[J = 5。] 7， 10. 2,1），4.08（m，2），3.81 [（D，] [J = 2。] 4,1），3.52（m，3），2.73（m，1），2.10（m，4 ），1.88（m，2），1.50（m，2），0.99 [（T，] [J = 7。] 5,3），0.91（dd，[J = 3.] 0,6。9,6 ）; MS（ES +）：409 [（M + L）;）]和更高的R

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13. 合成：74844-91-0

24424-99-5

32968-78-8

74844-91-0

产率

合成条件

实验参考步骤

57%

With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water; ethyl acetate

1-（叔丁基）-2-甲基（2S，4R）-4-羟基-1,2-吡咯烷二甲酸酯在烧瓶中溶解（2S，4R）-4-羟基 - 脯氨酸盐酸盐（5.4g，30mmol）在THF（200ml），水（170ml）和NaOH（30ml，2M水溶液，60mmol）的混合物中。向该乳液中加入二碳酸二叔丁酯（Boc 2 O，6.54g，30mmol），剧烈搅拌该混合物1小时。加入乙醚（100ml），分离各相。用另外的100ml乙醚萃取水相。弃去水相，合并的有机相用1M HCl（aq。）和碳酸钾（饱和的，水溶液）和盐水洗涤。将萃取物用Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到残余物，将其在二氧化硅上纯化（庚烷：EtOAc 5：1至3：1至1：1逐步梯度洗脱，用I 2 / MeOH显色斑点）。将纯级分的蒸发在真空中浓缩，得到4.2g（57％）小标题化合物，为无色油状物。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：4.50（1H，bs）; 4.45-4.35（1H，m）; 3.74（3H，s）; 3.64（1H，dd，J 11.7,4.3 Hz）; 3.59-3.42（1H，m）; 2.35-2.20（1H，m）; 2.14-2.03（1H，m）; 1.97（1H，dd，J 23.3,3.7 Hz）; 1.44（9H，d，J 18.9 Hz）

参考文献：

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14. 合成：74844-91-0

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16. 合成：74844-91-0

104241-32-9

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17. 合成：74844-91-0

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24. 合成：74844-91-0

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一般
编码	说明
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P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：74844-91-0

(请以英文为准,中文仅做参考)

1-(tert-Butyl) 2-methyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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