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CAS号：761440-16-8

CAS号761440-16-8, 是芳基类化合物, 分子量为346.23, 分子式C13H13Cl2N3O2S, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供761440-16-8批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

2,5-Dichloro-N-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidin-4-amine

货号：BD237827 2,5-Dichloro-N-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidin-4-amine 标准纯度：, 98%
761440-16-8
761440-16-8
761440-16-8

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产品名称 : 2,5-Dichloro-N-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidin-4-amine
中文名称 : 2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 761440-16-8
分子式 : C13H13Cl2N3O2S
分子量 : 346.23
MDL NO : MFCD12827956
沸点 : -
Pubchem ID : 59764378
InChIKey : WWVLDJAVSQZSKO-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD237827 MOL

2D :

3D :

【用途一】

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~13  ►

1. 合成：761440-16-8

N/A

761440-16-8
产率 合成条件 实验步骤
92%
Stage #1: With sodium tungstate (VI) dihydrate; acetic acid In water at 30℃; for 0.50 h; Large scale
Stage #2: With dihydrogen peroxide In water at 20 - 30℃; for 5 h; Large scale
Stage #3: With sodium sulfite In water at 20 - 30℃; for 4 h; Large scale		 向500L搪瓷反应器中加入17.8kg实施例4中得到的化合物2和106.0kg冰醋酸。控制温度低于30℃，预先滴加0.93kg钨酸钠二水合物和8.75kg纯净水，搅拌0.5小时。控制温度20-30℃，滴加18.1kg 18％过氧化氢，滴加时间2-4小时。在20℃下搅拌5小时。将温度控制在20-30℃，预先滴加6.5kg无水亚硫酸钠和74.0kg纯净水。将溶液搅拌1.0小时。加入149.0kg纯净水并搅拌3小时。过滤，纯净水洗涤湿产品。将结果过滤，将产物加入反应器中，然后加入140.0kg异丙醇。加热至85~95℃，在回流下搅拌0.5小时。减速至5℃并搅拌2小时。过滤，用预先冷却至0℃的异丙醇冲洗。将过滤的湿产物在55℃下真空干燥，得到18.0kg白色固体（化合物3）。产率92％，纯度99.9％。
91% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; 在室温下，3.14克2,5-二氯-N4-（2-异丙基壬基苯基） - 嘧啶-4-胺（10毫摩尔）溶于500毫升含有200毫升二氯甲烷的三颈烧瓶中，然后缓慢加入批次3 .44g间氯过氧苯甲酸（mCBPA，20mmol），反应在室温下进行过夜。反应后，过滤，滤液浓缩后，用饱和碳酸氢钠除去残留的间氯苯甲酸。 用100ml乙酸乙酯萃取100次。合并有机层，减压浓缩，硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯= 4：1（V / V）），3.15g2,5-二氯 -N4-（2-异丙基磺酰基苯基）嘧啶-4-胺，收率为91％。
88% With peracetic acid; acetic acid In ethyl acetate at 20 - 30℃; for 16 h; 2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（C3）向2,5-二氯-N-（2-（异丙基硫基）苯基）嘧啶-4-胺的溶液（加入20.0g，63.7mol）的乙酸乙酯（180g），过乙酸（33.4g的乙酸溶液; 5.7mmol / g），同时保持内部温度为20-30℃。 16小时后，加入乙酸乙酯（90g），接着加入亚硫酸钠水溶液（112g，11％w / w溶液），并保持内部温度低于45℃。分离各相，并加入有机相。加入水（63g），然后加入NaOH水溶液（25％w / w溶液）以调节pH7-8。分离各相，有机相用MgSO 4干燥并真空浓缩。加入乙醇（217g），将混合物回流。缓慢冷却至0-5℃后，过滤沉淀物并在真空下干燥，得到2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（19.5g，88％收率），白色粉末。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ= 1.33（d，J = 6.7Hz，6H），3.22（sept，J = 6.8Hz，1H），7.31-7.35（m，1H），7.72-7.76（m ，1H），7.92-7.94（m，1H），8.31（s，1H），8.63-8.65（m，1H），10.07（br s，1H）ppm。 13 C-NMR（100MHz，CDCl 3）：δ= 153,56.1,115.2,122.7,124.2,124.5,131.5,135.20,137.4,155.6,156.3,157.8ppm。
87.2% at 60℃; for 2 h; 在25℃下加入2-氨基苯硫酚（125g），乙腈（4L），三乙胺（242.4g）的溶液，加入溴异丙烷（123g），并将混合物回流回流6小时。 冷却至室温，滴加2,4,5-三氯嘧啶（180g），加热回流12h，反应完成，冷却至25℃，加入磷钨酸钠（4g），30％过氧化氢（700ml） ）滴加，温度升至60℃，反应进行2小时，反应完成，加入10L水，沉淀固体，过滤，水和乙醇混合物（1/1）浸出， 干燥产物302g，纯度98.9％，收率：87.2％。
82% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 0.92 h; 向式VIII中间体（1.885g; 6mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入3-氯过苯甲酸（2.5当量）的CH 2 Cl 2（30ml）溶液，在中等冷却（放热反应）下滴加。 10毫米，反应在实验室温度下再搅拌45毫米。然后，通过加入25ml 2M Na 2 CO 3溶液终止反应。分离各相，有机相用水（2×20ml）和盐水（20ml）洗涤，用MgSO 4干燥。随后，在减压下通过结晶除去更大部分的CH 2 Cl 2，加入7ml MeOH并使混合物结晶。得到1.710（82％）式IV砜的量，HPLC纯度超过99％.1 H NMR（CDCl 3,500MHz），a（ppm）：10.08（bs）NH，8.65（d，J = Hz，1H），8.32（s，1H），7.94（dd，J =，Hz，1H），7.75（m，1H），7.34（m，1H），3.24（sp，J 6.7 Hz，1H），1.33 （d，J Hz，6H）.13CNMR（CDCl 3,500MHz），a（ppm）：，157.8,156.3,155.6,137.3,135.2,131.4,124.5,124.2,122.6,115.2,56.0,15.3。 HRMS（M + H +）346.0178
76.2% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 2 - 25℃; for 16 h; Inert atmosphere 向250ml三颈烧瓶中加入式8化合物（10.0g，31.9mmol，1.0当量）和二氯甲烷（140ml），用氮气保护，将溶液冷却至2℃。至上述三个小瓶中分批加入间氯过氧苯甲酸（22.0g，127.5mmol，4.0当量），并将溶液的温度保持在2℃。加完后，将反应溶液升温至25℃并反应16分钟。反应完成后，向反应混合物中加入140ml二氯甲烷，用饱和硫代硫酸钠（3×100ml）洗涤混合物三次。将饱和碳酸钠洗涤3次（3×100ml）。用饱和盐水洗涤三次（3×100ml）。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯= 10：1,2：1）得到8.4g式III化合物的收率为76.2％。
60% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 5 h; Inert atmosphere 8.制备2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（化合物11）在氮气保护下，2,5-二氯-N-（2-（异丙基硫基）苯基）将嘧啶-4-胺（0.50g，1.59mmol）和二氯甲烷（50mL）依次加入烧瓶中。搅拌下加入3-氯过苯甲酸（85％，0.41g，2.0mmol）。将反应在室温下保持5小时。加入二氯甲烷（20mL），依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到所需产物（0.33g，收率：60％）。 MS Calcd。：345; MS实测值：346（M + H）+，368（M + Na）+。 HNMR（CDCl3,400MHz）δ10.10（s，1H），8.65（d，1H），8.32（s，1H），7.92（m，1H），7.71-7.76（m，1H），7.29-7.32（m ，1H），3.18-3.25（m，1H），1.36（s，6H）。
2.55 kg With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 15℃; Large scale 加入2.60kg2,5-二氯-N-（2-（异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺19kg二氯甲烷，搅拌澄清溶液，在亚甲基中滴加0~5.3.3kg间氯过氧苯甲酸 氯化物溶液42kg，加入过程中控制温度低于10℃，加入后10~15℃的温度控制反应物搅拌3~4小时，HPLC监测反应终点。反应完成后，冷却至 -10〜-5℃搅拌2小时，过滤除去不溶物。将34kg异丙醇加入滤液中，减压浓缩混合溶液，除去二氯甲烷，得到产物异丙醇溶液，20〜25℃搅拌 结晶15至16小时，过滤，1kg用异丙醇洗涤3次.45在真空下干燥20小时。得到产物2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺 白色粉末2.55kg。

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参考文献：
[1] Patent: CN106854200, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0054; 0055; 0056; 0057; 0058; 0059; 0060
[2] Patent: CN108383799, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0042; 0043
[3] Patent: US2018/57457, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0257; 0259
[4] Patent: CN106854182, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0020; 0021; 0022
[5] Patent: WO2017/41771, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 12
[6] Patent: CN105646333, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0130-0133
[7] Patent: EP2990405, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0084; 0092
[8] Patent: CN105622520, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0026; 0027

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2. 合成：761440-16-8

76697-50-2

5750-76-5

761440-16-8
产率 合成条件 实验步骤
72%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2 h; 		在0℃下，向2-（异丙基磺酰基）苯胺（3.0g，15.1mmol）的DMF（80mL）溶液中加入氢化钠（1.2g，30.1mmol，60％在矿物油中）。 搅拌30分钟后，向反应混合物中加入2,4,5-三氯嘧啶，然后将混合物加热至室温。 搅拌2小时后，将反应混合物用冰淬灭并用过量的水稀释。 过滤沉淀物，通过吹入氮气干燥固体，得到3c，为灰白色固体（3.75g，72％）。 1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ9.81（s，1H），8.56（s，1H），8.33-8.31（m，1H），7.89（dd，J = 7.9,1.5Hz，1H），7.88- 7.84（m，1H），7.48（td，J = 7.6,1.2Hz，1H），3.58-3.48（m，1H），1.16（d，J = 6.7,6H）; LC / MS（ESI）m / z 346.18 [M + H] +。
65.6% With palladium diacetate; caesium carbonate; triphenylphosphine In toluene for 4 h; Inert atmosphere; Reflux 在氮气氛下，向40g（0.200摩尔）2-异丙基磺酰基苯胺[式-XI]在400ml甲苯中的搅拌溶液中加入烧瓶中。 49.7克（0.27摩尔）2,4,5-三氯嘧啶（式-XII），81.7克（0.25摩尔）碳酸铯，4.5克（0.02摩尔）乙酸钯（Ⅱ），13.1克（0.05摩尔）加入三苯基膦。在氮气下将反应物料温度升至回流并保持4小时。通过TLC检查TLC的2-异丙基磺酰基苯胺含量。不存在2-异丙基磺酰基苯胺含量。将反应物料冷却至25-30℃并过滤物料。用400ml乙酸乙酯洗涤固体。通过在60℃的温度下真空蒸馏除去甲苯和乙酸乙酯，得到粗化合物。通过柱色谱法将粗化合物进一步纯化为45.6g的2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺[式-XIII]，为浅黄色固体产物，产率为65.6％。理论。
63%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; for 1 h; Ionic liquid
Stage #2: at 20℃; 		11.制备2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺在氮气保护下，2-（异丙基磺酰基）苯胺（0.65g，3.29mmol）和无水N，N-将二甲基甲酰胺（6mL）依次加入烧瓶中，冷却至0℃，分批加入氢化钠（0.20g，60％，8.24mmol）。加入后，将反应混合物搅拌1小时。逐滴加入2,4,5-三氯嘧啶（1.21g，6.59mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液，然后加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物加入纯水中以淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到所需产物，为白色固体（0.70g，63％）。MS计算值：345; MS实测值：346（M + H）+，368（M + Na）+。 HNMR（CDCl3,400MHz）δ10.08（s，1H），8.65（d，J = 8.4Hz，1H），8.32（s，1H），7.94（d，J = 8.0Hz，1H），7.75（t， J = 8.4Hz，1H），7.33（t，J = 8.0Hz，1H），3.25-3.12（m，1H），1.34（d，6H）。
59%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; 		在0℃下，向NaH（4.5g，0.12mol）的DMF（160mL）悬浮液中加入2-（异丙基磺酰基）苯胺（16.0g，0.08mol）。 将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入稀释在DMF（6mL）中的2,4-二氯-5-甲基嘧啶（29.3g，0.16mol）。 将混合物温热至室温并搅拌过夜。 将反应混合物倒入水中，得到深红色沉淀，过滤收集。 将粗产物从冷CH 3 CN中直接结晶，得到4，为浅黄色固体，收率59％。 M.p.:152-154℃; MS（ESI）m / z（％）：346.0 [M + H] +。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ10.06（s，1H），8.63（d，J = 8.4Hz，1H），8.30（s，1H），7.92（dd，J = 8.0,1.5Hz，1H），7.77 -7.68（m，1H），7.35-7.29（m，1H），3.21（hept，J = 6.9Hz，1H），1.31（d，J = 6.9Hz，6H）。
52% With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 20℃; for 16 h; Cooling with ice 将2-（异丙基磺酰基）苯胺（2g，10mmol）溶解在DMF（10mL）和DMSO（1mL）的混合溶剂中。 在冰浴中，缓慢滴加在DMF / DMSO（20 / 2mL）的混合溶剂中的NaH（600mg，15mmol，60％），然后将2,4,5-三氯嘧啶（3.66g，20mmol）缓慢滴加。 缓慢滴加DMF / DMSO（10 / 1mL）的混合溶剂。 将所得混合物在室温下搅拌反应16小时。 反应后，加入100mL水。 用乙酸乙酯（100mL×2）萃取后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。 通过硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 20：1）纯化后，得到产物（1.8g，收率：52％）。
46% With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 25℃; for 12 h; 将2-（异丙基磺酰基）苯胺（1g，5.02mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（1.1g，6mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺（30mL）中并加入氢化钠（含量60％，0.4g，10mmol） 然后在25℃下反应12小时。 加入水（20mL），然后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。 合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 25：1）纯化粗产物，得到产物（0.8g，46％收率）。
46% With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 25℃; for 12 h; 将2-（异丙基磺酰基）苯胺（1g，5mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（1.1g，6mmol）的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺（30mL）氢化钠（60％，0.4g）中 在25℃下加入10mmol（30mL×3），合并有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗产物用硅胶纯化。 柱色谱（石油醚：乙酸乙酯= 25：1）得到产物（0.8g，产率46％）。
40.6%
Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 15 h; 		将氢化钠（60.00％，1.219g，30.471mmol）加入到N，N-二甲基甲酰胺（25mL）/二甲基亚砜（2.5mL）的溶液中，在0℃下向该溶液中加入2-（异丙基磺酰基） ）苯胺（2.530g，12.696mmol）DMF / DMSO（10ml，9：1比例）在0℃下滴加溶解的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌0.5小时。反应混合物为在DMF / DMSO（10ml，9：1比例）中加入2,4,5-三氯嘧啶（4.658g，25.393mmol）。在0℃下滴加溶解制备的溶液。 C，将温度逐渐升至室温，并进一步搅拌15小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用AcOH（2ml，约33mmol）水溶液（1.8ml，100mmol）缓慢处理。添加以终止反应。将滤液通过硅藻土过滤，将滤液倒入50ml水中，用乙酸乙酯（50ml×3）萃取。合并的有机层用半盐水（100ml）饱和氯化钠和水混合物洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将浓缩物纯化并通过柱色谱（SiO 2,80g柱;乙酸乙酯/己烷= 10％至20％）纯化，得到2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）氨基-4-胺（1.783）。 g，40.6％），为白色固体。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 12 h; 		在0℃下，向NaH（1.0g，25mmol）在DMF（30mL）的混合物中的悬浮液中滴加2-（异丙基磺酰基）苯胺（1.99g，10mmol）的DMF（10mL）溶液。将溶液搅拌30分钟，然后缓慢加入2,4,5-三氯嘧啶（1.82g，10mmol）的DMF（10mL）溶液。将溶液温热至室温并搅拌12小时。加入水，混合物用CH 2 Cl 2萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱（20％EtOAc的石油醚溶液）纯化残余物，得到化合物51a（1.38g，40％），为白色固体。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.82（s，1H），8.55（s，1H），8.32（d，J 7.2Hz，1H），7.90e7.85（m，2H），7.47（d， J 6.4 Hz，1H），3.50e3.30（m，1H），1.16（d，J 6.4 Hz，6H）; 13C NMR（100MHz，DMSO-d6）δ157.15,157.09,156.34,156.34,137.14,135.66,131.62,126.63,125.60,124.75,115.29,55.11,15.27; HRMS（ESI，m / z）[M + H] + C 13 H 14 Cl 2 N 3 O 2 S的计算值：346.0184，实测值：346.0186。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: for 10 h; Cooling with ice		 在冰浴中，将39.8g（0.20mol）中间体IV加入到400mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，32.0g（0.80mol）60％氢化钠，冰浴30分钟，73.4g（0.40mol）的溶液 2,4,5-三氯嘧啶，冰浴10小时。 将反应溶液倒入大量氯化铵饱和溶液中，在室温下搅拌30分钟，抽滤，棕红色固体。将乙腈重结晶，得到淡黄色固体27.6g，收率40.0％。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: for 10 h; Cooling with ice		 将39.8g（0.20mol）中间体IV加入到400mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中。在冰冷却下，分批加入32.0g（0.80mol）60％氢化钠，并且混合物是 在冰冷却下搅拌30分钟，向其中缓慢加入73.4g（0.40mol）2,4,5-三氯嘧啶，在冰浴下使混合物反应10小时。 将反应溶液倒入大量饱和氯化铵溶液中，在室温下搅拌30分钟，抽滤，得到棕色固体。 将乙腈重结晶，得到浅黄色固体（27.6g）。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: at 20℃; Cooling with ice		 称量2-（异丙基磺酰基）苯胺（9.96g，50mmol）并溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF，100mL）中，在冰浴上缓慢加入氢化钠（NaH，2.4g，100mmol）。 搅拌0.5小时，在anice浴上缓慢滴加溶于20毫升DMF中的2,4,5-三氯嘧啶（11.0克，60毫摩尔）溶液。 加完后，混合物在室温下反应过夜，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。 干燥并浓缩后，通过柱色谱法纯化粗物质，得到白色固体1-1（6.9g，40％）。 MS（ESI）：m / z 346.0（M + H）+。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ10.07（s，1H），8.63（d，J = 8.0Hz，1H），8.30（s，1H），7.92（d，J = 7.4Hz，1H） ，7.73（t，J = 7.4 Hz，1 H），7.33（t，J = 7.0 Hz，1 H），3.22（heptet，J = 6.0Hz，1 H），1.32（d，J = 6.0 Hz，6 H）。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3）δ157.8,156.3,155.6,137.3,135.2,131.4,124.5,124.2,122.7,115.2,56.1,15.3。
33%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; 		在方案2中，在化合物2-5的合成中，原料2-氟硝基苯（即化合物2-1）其余的合成方法与方案1的方案1相同，得到化合物2-5，产率： 在冰浴条件下，将化合物2-4（30.0g，150mmol）溶解在N，N-二甲基甲酰胺（300mL）中。缓慢加入氢化钠（7.3g，300mmol）至反应体系，搅拌至0℃。 °C 15分钟;将2,4,5-三氯嘧啶（33.1g，180mmol）滴加到反应体系中，室温反应并搅拌过夜;反应完成，冷却并倒入500mL水中，萃取 用乙酸乙酯，干燥，浓缩，硅胶柱色谱，得到化合物2-5（17.3g），产率：32.0％。
32.69%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide for 0.25 h; Cooling
Stage #2: at 20℃; for 16 h; 		步骤4：2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（5）的制备;将2-（异丙基磺酰基）苯胺（4,3g，15mmol）溶于DMF（30mL）中以形成混合物，并将混合物在水浴中冷却。然后将NaH（0.723g，30mmol）分批加入混合物中并将混合物搅拌15分钟。然后将2,4,5-三氯嘧啶（3.31g，18mmol）滴加到混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜（16h）。通过LC-MS在反应混合物中检测到化合物5。然后将反应混合物用冰水淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱（硅胶，20％乙酸乙酯（EA）的己烷溶液）纯化粗产物，得到2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（5,1.7g） ，32.69％）。 'HNMR（CDC13）：10.05（s，1H），8.64-8.60（d，1H），8.30（s，1H），7.94-7.90（d，1H），7.77-7.70（t，1H），7.37-7.30 （t，IH），3.25-3.17（m，IH），1.30（s，6H）
32%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; 		在冰冷却下将化合物24（30g，150mmol）溶解在DMF（300mL）中，并在0℃下将氢化钠（7.23g，300mmol）缓慢加入到反应体系中15分钟。 将1,4,5-三氯嘧啶（33.1g，180mmol）滴加到反应体系中，将反应物在室温下搅拌过夜。 冷却后，倒入500mL水，乙酸乙酯。萃取酯，干燥，用硅胶柱色谱法浓缩，得到化合物2-5（17.33，收率：32％）。
32.7%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 5℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 0 - 5℃; 		向反应烧瓶中加入9g 2-（异丙基磺酰基）苯胺和90mL N，N-二甲基甲酰胺。 将反应液冷却至0〜5，分批加入2.2g氢氧化钠至反应液中，加上搅拌结束15分钟。 将温度控制在0-5℃，向反应溶液中滴加9.9g 2,4,5-三氯嘧啶，并将混合物搅拌16-20小时，同时滴加至室温。 用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到粗产物。 通过柱色谱分离粗产物，得到化合物3.（5.1g，摩尔产率32.7％）。
20%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; for 0.33 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; 		2,5-二氯-N- [2-（丙烷-2-基磺酰基）苯基]嘧啶-4-胺（0440）向1-氨基-2-（异丙基磺酰基）苯（0.955g，4.80mmol）的溶液中加入 在0℃下，将2mL DMF一次性加入NaH（60％油溶液，0.349g，8.72mmol）。 搅拌20分钟后，加入2,4,5-三氯嘧啶。 将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。 用饱和氯化铵溶液猝灭后，将混合物倒入水和乙酸乙酯混合物中。 过滤黄色悬浮液作为最终产物（0.3g，20％收率）。 MS / ES +：m / z = 346。
9.1 g
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl acetamide at 0℃; for 1 h;
Stage #2: at 20 - 25℃; for 2 h; 		在0℃下，将2-（异丙基磺酰基）苯胺（10g）的二甲基乙酰胺（30mL）溶液缓慢加入到氢化钠（7.43g）的二甲基乙酰胺（40mL）混合物中并搅拌1小时。 将2,4,5-三氯嘧啶（17.26mL）的二甲基乙酰胺（30mL）溶液加入上述反应混合物中并温热至20-25℃。 将反应物质搅拌2小时，并用饱和氯化铵溶液（300mL）淬灭。 用乙酸乙酯（3×200mL）萃取反应物质。 将合并的有机层用水（3×150mL）洗涤并经硫酸钠干燥。 减压蒸馏有机层，得到粗化合物，将其用己烷中的5％乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物。 产量：9.1g，纯度（HPLC）：99.2％
1.7 g
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: at 20℃; for 16 h; 		2-（异丙基磺酰基）苯胺（3g，14mmol），加入DMF 30ml。 在冰水浴下分批加入氢化钠（0.73g，30mmol），加完。 室温搅拌30min。 加入2,4,5-三氯嘧啶（3.31g，18mmol）。 在室温下搅拌16h。 冰水淬灭反应，乙酸乙酯（30ml×3），合并有机层，水洗，盐水洗涤，浓缩至干，得白色固体1.7g，收率37％，以2 - （异丙基） 磺酰基苯胺计算。
0.5 g With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; 将化合物b1-4（1g，5mmol）置于100mL三颈烧瓶中并加入到DMF（70mL）中。然后加入NaH（0.4g，10.1mmol）并搅拌15分钟，然后加入溶液。 加入化合物b2（1.83g，10.1mmol）的DMF溶液，在室温下过夜，加入100mL水后，萃取乙酸乙酯，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥0.5g。 白色固体，

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参考文献：
[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 136, p. 497 - 510
[2] Patent: WO2017/158619, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 19
[3] Patent: EP2990405, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0097; 0120; 0121
[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 14, p. 5675 - 5690
[5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 123, p. 80 - 89
[6] Patent: EP3202765, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0182; 0183; 0209; 0210; 0236; 0237; 0257; 0258
[7] Patent: CN105524045, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0248; 0249; 0250
[8] Patent: CN106146525, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0198; 0199; 0200
[9] Patent: KR2016/147358, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0242-0244
[10] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 139, p. 674 - 697
[11] Patent: CN107151233, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0121; 0122
[12] Patent: CN108047204, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0205; 0206
[13] Patent: EP3392245, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0070; 0071; 0072
[14] Patent: CN106336382, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0099; 0144-0146; 0162; 0176; 0177; 0182; 0185-0186
[15] Patent: WO2011/140338, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 46; 48
[16] Patent: CN106146468, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0088; 0096; 0103; 0104
[17] Patent: CN106854200, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0065
[18] Patent: US2015/225436, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0440
[19] Patent: US2014/128387, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0628; 0629
[20] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 1, p. 197 - 211
[21] Patent: EP2257637, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0221; 0225
[22] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 16, p. 7478 - 7496
[23] Patent: WO2016/199020, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 42-43; 48
[24] Patent: CN104356112, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0031; 0032
[25] Patent: US2018/57457, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0260; 0263
[26] Patent: CN108689994, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0123; 0125; 0126

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3. 合成：761440-16-8

1493-27-2

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: WO2011/140338, 2011, A1
[2] Patent: EP2257637, 2015, B1
[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 123, p. 80 - 89
[4] Patent: CN105622520, 2016, A
[5] Patent: WO2016/199020, 2016, A1
[6] Patent: CN106146468, 2016, A
[7] Patent: CN106336382, 2017, A
[8] Patent: CN104356112, 2017, B
[9] Patent: CN107151233, 2017, A
[10] Patent: CN106854200, 2017, A
[11] Patent: CN108383799, 2018, A

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合成路线

1. 合成：761440-16-8

N/A

761440-16-8
产率 合成条件 实验参考步骤
92%
Stage #1: With sodium tungstate (VI) dihydrate; acetic acid In water at 30℃; for 0.50 h; Large scale
Stage #2: With dihydrogen peroxide In water at 20 - 30℃; for 5 h; Large scale
Stage #3: With sodium sulfite In water at 20 - 30℃; for 4 h; Large scale		 向500L搪瓷反应器中加入17.8kg实施例4中得到的化合物2和106.0kg冰醋酸。控制温度低于30℃，预先滴加0.93kg钨酸钠二水合物和8.75kg纯净水，搅拌0.5小时。控制温度20-30℃，滴加18.1kg 18％过氧化氢，滴加时间2-4小时。在20℃下搅拌5小时。将温度控制在20-30℃，预先滴加6.5kg无水亚硫酸钠和74.0kg纯净水。将溶液搅拌1.0小时。加入149.0kg纯净水并搅拌3小时。过滤，纯净水洗涤湿产品。将结果过滤，将产物加入反应器中，然后加入140.0kg异丙醇。加热至85~95℃，在回流下搅拌0.5小时。减速至5℃并搅拌2小时。过滤，用预先冷却至0℃的异丙醇冲洗。将过滤的湿产物在55℃下真空干燥，得到18.0kg白色固体（化合物3）。产率92％，纯度99.9％。
91% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; 在室温下，3.14克2,5-二氯-N4-（2-异丙基壬基苯基） - 嘧啶-4-胺（10毫摩尔）溶于500毫升含有200毫升二氯甲烷的三颈烧瓶中，然后缓慢加入批次3 .44g间氯过氧苯甲酸（mCBPA，20mmol），反应在室温下进行过夜。反应后，过滤，滤液浓缩后，用饱和碳酸氢钠除去残留的间氯苯甲酸。 用100ml乙酸乙酯萃取100次。合并有机层，减压浓缩，硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯= 4：1（V / V）），3.15g2,5-二氯 -N4-（2-异丙基磺酰基苯基）嘧啶-4-胺，收率为91％。
88% With peracetic acid; acetic acid In ethyl acetate at 20 - 30℃; for 16 h; 2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（C3）向2,5-二氯-N-（2-（异丙基硫基）苯基）嘧啶-4-胺的溶液（加入20.0g，63.7mol）的乙酸乙酯（180g），过乙酸（33.4g的乙酸溶液; 5.7mmol / g），同时保持内部温度为20-30℃。 16小时后，加入乙酸乙酯（90g），接着加入亚硫酸钠水溶液（112g，11％w / w溶液），并保持内部温度低于45℃。分离各相，并加入有机相。加入水（63g），然后加入NaOH水溶液（25％w / w溶液）以调节pH7-8。分离各相，有机相用MgSO 4干燥并真空浓缩。加入乙醇（217g），将混合物回流。缓慢冷却至0-5℃后，过滤沉淀物并在真空下干燥，得到2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（19.5g，88％收率），白色粉末。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ= 1.33（d，J = 6.7Hz，6H），3.22（sept，J = 6.8Hz，1H），7.31-7.35（m，1H），7.72-7.76（m ，1H），7.92-7.94（m，1H），8.31（s，1H），8.63-8.65（m，1H），10.07（br s，1H）ppm。 13 C-NMR（100MHz，CDCl 3）：δ= 153,56.1,115.2,122.7,124.2,124.5,131.5,135.20,137.4,155.6,156.3,157.8ppm。
87.2% at 60℃; for 2 h; 在25℃下加入2-氨基苯硫酚（125g），乙腈（4L），三乙胺（242.4g）的溶液，加入溴异丙烷（123g），并将混合物回流回流6小时。 冷却至室温，滴加2,4,5-三氯嘧啶（180g），加热回流12h，反应完成，冷却至25℃，加入磷钨酸钠（4g），30％过氧化氢（700ml） ）滴加，温度升至60℃，反应进行2小时，反应完成，加入10L水，沉淀固体，过滤，水和乙醇混合物（1/1）浸出， 干燥产物302g，纯度98.9％，收率：87.2％。
82% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 0.92 h; 向式VIII中间体（1.885g; 6mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入3-氯过苯甲酸（2.5当量）的CH 2 Cl 2（30ml）溶液，在中等冷却（放热反应）下滴加。 10毫米，反应在实验室温度下再搅拌45毫米。然后，通过加入25ml 2M Na 2 CO 3溶液终止反应。分离各相，有机相用水（2×20ml）和盐水（20ml）洗涤，用MgSO 4干燥。随后，在减压下通过结晶除去更大部分的CH 2 Cl 2，加入7ml MeOH并使混合物结晶。得到1.710（82％）式IV砜的量，HPLC纯度超过99％.1 H NMR（CDCl 3,500MHz），a（ppm）：10.08（bs）NH，8.65（d，J = Hz，1H），8.32（s，1H），7.94（dd，J =，Hz，1H），7.75（m，1H），7.34（m，1H），3.24（sp，J 6.7 Hz，1H），1.33 （d，J Hz，6H）.13CNMR（CDCl 3,500MHz），a（ppm）：，157.8,156.3,155.6,137.3,135.2,131.4,124.5,124.2,122.6,115.2,56.0,15.3。 HRMS（M + H +）346.0178
76.2% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 2 - 25℃; for 16 h; Inert atmosphere 向250ml三颈烧瓶中加入式8化合物（10.0g，31.9mmol，1.0当量）和二氯甲烷（140ml），用氮气保护，将溶液冷却至2℃。至上述三个小瓶中分批加入间氯过氧苯甲酸（22.0g，127.5mmol，4.0当量），并将溶液的温度保持在2℃。加完后，将反应溶液升温至25℃并反应16分钟。反应完成后，向反应混合物中加入140ml二氯甲烷，用饱和硫代硫酸钠（3×100ml）洗涤混合物三次。将饱和碳酸钠洗涤3次（3×100ml）。用饱和盐水洗涤三次（3×100ml）。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯= 10：1,2：1）得到8.4g式III化合物的收率为76.2％。
60% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 5 h; Inert atmosphere 8.制备2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（化合物11）在氮气保护下，2,5-二氯-N-（2-（异丙基硫基）苯基）将嘧啶-4-胺（0.50g，1.59mmol）和二氯甲烷（50mL）依次加入烧瓶中。搅拌下加入3-氯过苯甲酸（85％，0.41g，2.0mmol）。将反应在室温下保持5小时。加入二氯甲烷（20mL），依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到所需产物（0.33g，收率：60％）。 MS Calcd。：345; MS实测值：346（M + H）+，368（M + Na）+。 HNMR（CDCl3,400MHz）δ10.10（s，1H），8.65（d，1H），8.32（s，1H），7.92（m，1H），7.71-7.76（m，1H），7.29-7.32（m ，1H），3.18-3.25（m，1H），1.36（s，6H）。
2.55 kg With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 15℃; Large scale 加入2.60kg2,5-二氯-N-（2-（异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺19kg二氯甲烷，搅拌澄清溶液，在亚甲基中滴加0~5.3.3kg间氯过氧苯甲酸 氯化物溶液42kg，加入过程中控制温度低于10℃，加入后10~15℃的温度控制反应物搅拌3~4小时，HPLC监测反应终点。反应完成后，冷却至 -10〜-5℃搅拌2小时，过滤除去不溶物。将34kg异丙醇加入滤液中，减压浓缩混合溶液，除去二氯甲烷，得到产物异丙醇溶液，20〜25℃搅拌 结晶15至16小时，过滤，1kg用异丙醇洗涤3次.45在真空下干燥20小时。得到产物2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺 白色粉末2.55kg。

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参考文献：
[1] Patent: CN106854200, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0054; 0055; 0056; 0057; 0058; 0059; 0060
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[5] Patent: WO2017/41771, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 12
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[8] Patent: CN105622520, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0026; 0027

更多

2. 合成：761440-16-8

76697-50-2

5750-76-5

761440-16-8
产率 合成条件 实验参考步骤
72%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2 h; 		在0℃下，向2-（异丙基磺酰基）苯胺（3.0g，15.1mmol）的DMF（80mL）溶液中加入氢化钠（1.2g，30.1mmol，60％在矿物油中）。 搅拌30分钟后，向反应混合物中加入2,4,5-三氯嘧啶，然后将混合物加热至室温。 搅拌2小时后，将反应混合物用冰淬灭并用过量的水稀释。 过滤沉淀物，通过吹入氮气干燥固体，得到3c，为灰白色固体（3.75g，72％）。 1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ9.81（s，1H），8.56（s，1H），8.33-8.31（m，1H），7.89（dd，J = 7.9,1.5Hz，1H），7.88- 7.84（m，1H），7.48（td，J = 7.6,1.2Hz，1H），3.58-3.48（m，1H），1.16（d，J = 6.7,6H）; LC / MS（ESI）m / z 346.18 [M + H] +。
65.6% With palladium diacetate; caesium carbonate; triphenylphosphine In toluene for 4 h; Inert atmosphere; Reflux 在氮气氛下，向40g（0.200摩尔）2-异丙基磺酰基苯胺[式-XI]在400ml甲苯中的搅拌溶液中加入烧瓶中。 49.7克（0.27摩尔）2,4,5-三氯嘧啶（式-XII），81.7克（0.25摩尔）碳酸铯，4.5克（0.02摩尔）乙酸钯（Ⅱ），13.1克（0.05摩尔）加入三苯基膦。在氮气下将反应物料温度升至回流并保持4小时。通过TLC检查TLC的2-异丙基磺酰基苯胺含量。不存在2-异丙基磺酰基苯胺含量。将反应物料冷却至25-30℃并过滤物料。用400ml乙酸乙酯洗涤固体。通过在60℃的温度下真空蒸馏除去甲苯和乙酸乙酯，得到粗化合物。通过柱色谱法将粗化合物进一步纯化为45.6g的2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺[式-XIII]，为浅黄色固体产物，产率为65.6％。理论。
63%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; for 1 h; Ionic liquid
Stage #2: at 20℃; 		11.制备2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺在氮气保护下，2-（异丙基磺酰基）苯胺（0.65g，3.29mmol）和无水N，N-将二甲基甲酰胺（6mL）依次加入烧瓶中，冷却至0℃，分批加入氢化钠（0.20g，60％，8.24mmol）。加入后，将反应混合物搅拌1小时。逐滴加入2,4,5-三氯嘧啶（1.21g，6.59mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液，然后加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物加入纯水中以淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到所需产物，为白色固体（0.70g，63％）。MS计算值：345; MS实测值：346（M + H）+，368（M + Na）+。 HNMR（CDCl3,400MHz）δ10.08（s，1H），8.65（d，J = 8.4Hz，1H），8.32（s，1H），7.94（d，J = 8.0Hz，1H），7.75（t， J = 8.4Hz，1H），7.33（t，J = 8.0Hz，1H），3.25-3.12（m，1H），1.34（d，6H）。
59%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; 		在0℃下，向NaH（4.5g，0.12mol）的DMF（160mL）悬浮液中加入2-（异丙基磺酰基）苯胺（16.0g，0.08mol）。 将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入稀释在DMF（6mL）中的2,4-二氯-5-甲基嘧啶（29.3g，0.16mol）。 将混合物温热至室温并搅拌过夜。 将反应混合物倒入水中，得到深红色沉淀，过滤收集。 将粗产物从冷CH 3 CN中直接结晶，得到4，为浅黄色固体，收率59％。 M.p.:152-154℃; MS（ESI）m / z（％）：346.0 [M + H] +。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ10.06（s，1H），8.63（d，J = 8.4Hz，1H），8.30（s，1H），7.92（dd，J = 8.0,1.5Hz，1H），7.77 -7.68（m，1H），7.35-7.29（m，1H），3.21（hept，J = 6.9Hz，1H），1.31（d，J = 6.9Hz，6H）。
52% With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 20℃; for 16 h; Cooling with ice 将2-（异丙基磺酰基）苯胺（2g，10mmol）溶解在DMF（10mL）和DMSO（1mL）的混合溶剂中。 在冰浴中，缓慢滴加在DMF / DMSO（20 / 2mL）的混合溶剂中的NaH（600mg，15mmol，60％），然后将2,4,5-三氯嘧啶（3.66g，20mmol）缓慢滴加。 缓慢滴加DMF / DMSO（10 / 1mL）的混合溶剂。 将所得混合物在室温下搅拌反应16小时。 反应后，加入100mL水。 用乙酸乙酯（100mL×2）萃取后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。 通过硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 20：1）纯化后，得到产物（1.8g，收率：52％）。
46% With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 25℃; for 12 h; 将2-（异丙基磺酰基）苯胺（1g，5.02mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（1.1g，6mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺（30mL）中并加入氢化钠（含量60％，0.4g，10mmol） 然后在25℃下反应12小时。 加入水（20mL），然后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。 合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 25：1）纯化粗产物，得到产物（0.8g，46％收率）。
46% With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 25℃; for 12 h; 将2-（异丙基磺酰基）苯胺（1g，5mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（1.1g，6mmol）的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺（30mL）氢化钠（60％，0.4g）中 在25℃下加入10mmol（30mL×3），合并有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗产物用硅胶纯化。 柱色谱（石油醚：乙酸乙酯= 25：1）得到产物（0.8g，产率46％）。
40.6%
Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 15 h; 		将氢化钠（60.00％，1.219g，30.471mmol）加入到N，N-二甲基甲酰胺（25mL）/二甲基亚砜（2.5mL）的溶液中，在0℃下向该溶液中加入2-（异丙基磺酰基） ）苯胺（2.530g，12.696mmol）DMF / DMSO（10ml，9：1比例）在0℃下滴加溶解的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌0.5小时。反应混合物为在DMF / DMSO（10ml，9：1比例）中加入2,4,5-三氯嘧啶（4.658g，25.393mmol）。在0℃下滴加溶解制备的溶液。 C，将温度逐渐升至室温，并进一步搅拌15小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用AcOH（2ml，约33mmol）水溶液（1.8ml，100mmol）缓慢处理。添加以终止反应。将滤液通过硅藻土过滤，将滤液倒入50ml水中，用乙酸乙酯（50ml×3）萃取。合并的有机层用半盐水（100ml）饱和氯化钠和水混合物洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将浓缩物纯化并通过柱色谱（SiO 2,80g柱;乙酸乙酯/己烷= 10％至20％）纯化，得到2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）氨基-4-胺（1.783）。 g，40.6％），为白色固体。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 12 h; 		在0℃下，向NaH（1.0g，25mmol）在DMF（30mL）的混合物中的悬浮液中滴加2-（异丙基磺酰基）苯胺（1.99g，10mmol）的DMF（10mL）溶液。将溶液搅拌30分钟，然后缓慢加入2,4,5-三氯嘧啶（1.82g，10mmol）的DMF（10mL）溶液。将溶液温热至室温并搅拌12小时。加入水，混合物用CH 2 Cl 2萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱（20％EtOAc的石油醚溶液）纯化残余物，得到化合物51a（1.38g，40％），为白色固体。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ9.82（s，1H），8.55（s，1H），8.32（d，J 7.2Hz，1H），7.90e7.85（m，2H），7.47（d， J 6.4 Hz，1H），3.50e3.30（m，1H），1.16（d，J 6.4 Hz，6H）; 13C NMR（100MHz，DMSO-d6）δ157.15,157.09,156.34,156.34,137.14,135.66,131.62,126.63,125.60,124.75,115.29,55.11,15.27; HRMS（ESI，m / z）[M + H] + C 13 H 14 Cl 2 N 3 O 2 S的计算值：346.0184，实测值：346.0186。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: for 10 h; Cooling with ice		 在冰浴中，将39.8g（0.20mol）中间体IV加入到400mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，32.0g（0.80mol）60％氢化钠，冰浴30分钟，73.4g（0.40mol）的溶液 2,4,5-三氯嘧啶，冰浴10小时。 将反应溶液倒入大量氯化铵饱和溶液中，在室温下搅拌30分钟，抽滤，棕红色固体。将乙腈重结晶，得到淡黄色固体27.6g，收率40.0％。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: for 10 h; Cooling with ice		 将39.8g（0.20mol）中间体IV加入到400mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中。在冰冷却下，分批加入32.0g（0.80mol）60％氢化钠，并且混合物是 在冰冷却下搅拌30分钟，向其中缓慢加入73.4g（0.40mol）2,4,5-三氯嘧啶，在冰浴下使混合物反应10小时。 将反应溶液倒入大量饱和氯化铵溶液中，在室温下搅拌30分钟，抽滤，得到棕色固体。 将乙腈重结晶，得到浅黄色固体（27.6g）。
40%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: at 20℃; Cooling with ice		 称量2-（异丙基磺酰基）苯胺（9.96g，50mmol）并溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF，100mL）中，在冰浴上缓慢加入氢化钠（NaH，2.4g，100mmol）。 搅拌0.5小时，在anice浴上缓慢滴加溶于20毫升DMF中的2,4,5-三氯嘧啶（11.0克，60毫摩尔）溶液。 加完后，混合物在室温下反应过夜，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。 干燥并浓缩后，通过柱色谱法纯化粗物质，得到白色固体1-1（6.9g，40％）。 MS（ESI）：m / z 346.0（M + H）+。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ10.07（s，1H），8.63（d，J = 8.0Hz，1H），8.30（s，1H），7.92（d，J = 7.4Hz，1H） ，7.73（t，J = 7.4 Hz，1 H），7.33（t，J = 7.0 Hz，1 H），3.22（heptet，J = 6.0Hz，1 H），1.32（d，J = 6.0 Hz，6 H）。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3）δ157.8,156.3,155.6,137.3,135.2,131.4,124.5,124.2,122.7,115.2,56.1,15.3。
33%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; 		在方案2中，在化合物2-5的合成中，原料2-氟硝基苯（即化合物2-1）其余的合成方法与方案1的方案1相同，得到化合物2-5，产率： 在冰浴条件下，将化合物2-4（30.0g，150mmol）溶解在N，N-二甲基甲酰胺（300mL）中。缓慢加入氢化钠（7.3g，300mmol）至反应体系，搅拌至0℃。 °C 15分钟;将2,4,5-三氯嘧啶（33.1g，180mmol）滴加到反应体系中，室温反应并搅拌过夜;反应完成，冷却并倒入500mL水中，萃取 用乙酸乙酯，干燥，浓缩，硅胶柱色谱，得到化合物2-5（17.3g），产率：32.0％。
32.69%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide for 0.25 h; Cooling
Stage #2: at 20℃; for 16 h; 		步骤4：2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（5）的制备;将2-（异丙基磺酰基）苯胺（4,3g，15mmol）溶于DMF（30mL）中以形成混合物，并将混合物在水浴中冷却。然后将NaH（0.723g，30mmol）分批加入混合物中并将混合物搅拌15分钟。然后将2,4,5-三氯嘧啶（3.31g，18mmol）滴加到混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜（16h）。通过LC-MS在反应混合物中检测到化合物5。然后将反应混合物用冰水淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱（硅胶，20％乙酸乙酯（EA）的己烷溶液）纯化粗产物，得到2,5-二氯-N-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（5,1.7g） ，32.69％）。 'HNMR（CDC13）：10.05（s，1H），8.64-8.60（d，1H），8.30（s，1H），7.94-7.90（d，1H），7.77-7.70（t，1H），7.37-7.30 （t，IH），3.25-3.17（m，IH），1.30（s，6H）
32%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; 		在冰冷却下将化合物24（30g，150mmol）溶解在DMF（300mL）中，并在0℃下将氢化钠（7.23g，300mmol）缓慢加入到反应体系中15分钟。 将1,4,5-三氯嘧啶（33.1g，180mmol）滴加到反应体系中，将反应物在室温下搅拌过夜。 冷却后，倒入500mL水，乙酸乙酯。萃取酯，干燥，用硅胶柱色谱法浓缩，得到化合物2-5（17.33，收率：32％）。
32.7%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 5℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 0 - 5℃; 		向反应烧瓶中加入9g 2-（异丙基磺酰基）苯胺和90mL N，N-二甲基甲酰胺。 将反应液冷却至0〜5，分批加入2.2g氢氧化钠至反应液中，加上搅拌结束15分钟。 将温度控制在0-5℃，向反应溶液中滴加9.9g 2,4,5-三氯嘧啶，并将混合物搅拌16-20小时，同时滴加至室温。 用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到粗产物。 通过柱色谱分离粗产物，得到化合物3.（5.1g，摩尔产率32.7％）。
20%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; for 0.33 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; 		2,5-二氯-N- [2-（丙烷-2-基磺酰基）苯基]嘧啶-4-胺（0440）向1-氨基-2-（异丙基磺酰基）苯（0.955g，4.80mmol）的溶液中加入 在0℃下，将2mL DMF一次性加入NaH（60％油溶液，0.349g，8.72mmol）。 搅拌20分钟后，加入2,4,5-三氯嘧啶。 将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。 用饱和氯化铵溶液猝灭后，将混合物倒入水和乙酸乙酯混合物中。 过滤黄色悬浮液作为最终产物（0.3g，20％收率）。 MS / ES +：m / z = 346。
9.1 g
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl acetamide at 0℃; for 1 h;
Stage #2: at 20 - 25℃; for 2 h; 		在0℃下，将2-（异丙基磺酰基）苯胺（10g）的二甲基乙酰胺（30mL）溶液缓慢加入到氢化钠（7.43g）的二甲基乙酰胺（40mL）混合物中并搅拌1小时。 将2,4,5-三氯嘧啶（17.26mL）的二甲基乙酰胺（30mL）溶液加入上述反应混合物中并温热至20-25℃。 将反应物质搅拌2小时，并用饱和氯化铵溶液（300mL）淬灭。 用乙酸乙酯（3×200mL）萃取反应物质。 将合并的有机层用水（3×150mL）洗涤并经硫酸钠干燥。 减压蒸馏有机层，得到粗化合物，将其用己烷中的5％乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物。 产量：9.1g，纯度（HPLC）：99.2％
1.7 g
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: at 20℃; for 16 h; 		2-（异丙基磺酰基）苯胺（3g，14mmol），加入DMF 30ml。 在冰水浴下分批加入氢化钠（0.73g，30mmol），加完。 室温搅拌30min。 加入2,4,5-三氯嘧啶（3.31g，18mmol）。 在室温下搅拌16h。 冰水淬灭反应，乙酸乙酯（30ml×3），合并有机层，水洗，盐水洗涤，浓缩至干，得白色固体1.7g，收率37％，以2 - （异丙基） 磺酰基苯胺计算。
0.5 g With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; 将化合物b1-4（1g，5mmol）置于100mL三颈烧瓶中并加入到DMF（70mL）中。然后加入NaH（0.4g，10.1mmol）并搅拌15分钟，然后加入溶液。 加入化合物b2（1.83g，10.1mmol）的DMF溶液，在室温下过夜，加入100mL水后，萃取乙酸乙酯，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥0.5g。 白色固体，

更多
参考文献：
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3. 合成：761440-16-8

1493-27-2

761440-16-8
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[8] Patent: CN104356112, 2017, B
[9] Patent: CN107151233, 2017, A
[10] Patent: CN106854200, 2017, A
[11] Patent: CN108383799, 2018, A

更多

4. 合成：761440-16-8

70415-85-9

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: WO2011/140338, 2011, A1
[2] Patent: EP2257637, 2015, B1
[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 123, p. 80 - 89
[4] Patent: CN105622520, 2016, A
[5] Patent: WO2016/199020, 2016, A1
[6] Patent: CN106146468, 2016, A
[7] Patent: CN106336382, 2017, A
[8] Patent: CN104356112, 2017, B
[9] Patent: CN107151233, 2017, A
[10] Patent: CN106854200, 2017, A
[11] Patent: CN108047204, 2018, A
[12] Patent: CN108383799, 2018, A

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5. 合成：761440-16-8

70415-86-0

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: WO2011/140338, 2011, A1
[2] Patent: EP2257637, 2015, B1
[3] Patent: WO2016/199020, 2016, A1
[4] Patent: CN106146468, 2016, A
[5] Patent: CN106336382, 2017, A
[6] Patent: CN104356112, 2017, B
[7] Patent: CN107151233, 2017, A
[8] Patent: US2018/57457, 2018, A1
[9] Patent: CN108047204, 2018, A

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6. 合成：761440-16-8

6397-33-7

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: US2014/128387, 2014, A1
[2] Patent: EP2990405, 2016, A1
[3] Patent: CN105622520, 2016, A
[4] Patent: CN105646333, 2016, A
[5] Patent: WO2017/41771, 2017, A1
[6] Patent: CN108383799, 2018, A

更多

7. 合成：761440-16-8

137-07-5

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: EP2990405, 2016, A1
[2] Patent: CN106854182, 2017, A
8. 合成：761440-16-8

N/A

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: US2014/128387, 2014, A1
9. 合成：761440-16-8

N/A

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: US2014/128387, 2014, A1
10. 合成：761440-16-8

N/A

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: US2018/57457, 2018, A1
11. 合成：761440-16-8

88-73-3

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: US2018/57457, 2018, A1
12. 合成：761440-16-8

98-95-3

761440-16-8
参考文献：
[1] Patent: CN108047204, 2018, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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