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4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
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吡啶 芳基氟化物 含氟砌块 胺 芳基 酰胺 醚
4-苯氧基吡啶

CAS号：757251-39-1

CAS号757251-39-1, 是吡啶类化合物, 分子量为261.25, 分子式C13H12FN3O2, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供757251-39-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

4-(4-Amino-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide

货号：BD244423 4-(4-Amino-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide 标准纯度：, 97%
757251-39-1
757251-39-1
757251-39-1

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : 4-(4-Amino-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide
中文名称 : 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 757251-39-1
分子式 : C13H12FN3O2
分子量 : 261.25
MDL NO : MFCD09033852
沸点 : -
Pubchem ID : 46835219
InChIKey : ZQHJPIPGBODVTG-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD244423 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 19
Num. arom. heavy atoms 12
Fraction Csp3 0.08
Num. rotatable bonds 4
Num. H-bond acceptors 4.0
Num. H-bond donors 2.0
Molar Refractivity 68.11
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

77.24 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.24
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.41
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

2.38
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

1.0
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

1.77
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.76

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-2.55
Solubility 0.734 mg/ml ; 0.00281 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.64
Solubility 0.603 mg/ml ; 0.00231 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-4.59
Solubility 0.00665 mg/ml ; 0.0000255 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Moderately soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 Yes
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.89 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 0.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.14

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~21  ►

1. 合成：757251-39-1

399-95-1

220000-87-3

757251-39-1
产率 合成条件 实验步骤
96.3% With potassium carbonate In 1,2-dichloro-ethane for 4 h; Reflux 在磁力搅拌装置中，在250mL三颈瓶温度计和回流冷凝器中，加入100mmol 4-氨基-3-氟苯酚，100mmol无水碳酸钾和85mmol 4-氯-N-甲基吡啶 - 2-甲酰胺.2.5mmol PEG-400和100mL二氯乙烷，电磁搅拌，将混合物加热回流4小时。冷却，过滤，水泵在减压下蒸馏出二氯乙烷，提取釜液 用240mL乙醚干燥，干燥，浓缩，得到浅黄色液体，中间体为21.39g，收率为96.3％，纯度为99.90％。
88.9% With sodium hydroxide In N,N-dimethyl acetamide at 105℃; for 1 h; 实施例6（0036）在氮气保护下，依次加入363g 4-氨基-3-氟苯酚，374g 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和3740ml N，N-二甲基乙酰胺 向反应容器中搅拌溶解，然后加入115g氢氧化钠，然后将温度升至105℃保持1小时; 加入5600ml水，然后将混合物冷却至10℃的温度，并在上述温度下搅拌过夜进行结晶，然后过滤并干燥，得到509g褐色固体4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。 HPLC含量为99.3％，熔点：141.5-142.5℃，产率88.9％
87%
Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 100℃; for 16 h; Inert atmosphere		 在氩气下，向4-氨基-3-氟苯酚（18）（100.0mg，0.79mmol）的无水DMF（3mL）溶液中加入tBuOK（97.1mg，0.86mmol）。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入17（120.8mg，0.71mmol）。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。用H 2 O（5mL）淬灭后，水层用EtOAc（2×15mL）萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc / CH 2 Cl 2,5：95至20:80），得到褐色固体状的19（136mg，87％）; 1H NMR（CDCl3,400MHz）8.36（1H，d，J = 5.5Hz），7.94（1H，br），7.66（1H，d，J = 2.8Hz），6.93（1H，dd，J） = 5.5,2.8Hz），6.83-6.77（2H，m，），6.73-6.70（1H，m），3.74（2H，br），3.00（3H，d，J = 5.3Hz）; 13C NMR（CDCl3,100MHz）166.6,164.5,152.1,151.2（d，JCF = 241.5Hz），149.5,144.7（d，JCF = 9.6Hz），132.6（d，JCF = 12.5Hz），117.2（d， JCF = 3.8Hz），117.0（d，JCF = 3.8Hz），113.7,109.6,109.0（d，JCF = 22.0Hz），26.2。
78%
Stage #1: for 1 h; Reflux
Stage #2: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran; 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 100℃; for 4.17 h; 		向配备有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7g的4-氨基-3-氟苯酚和100g的4-甲基-2-戊酮。加热回流并再搅拌1小时后，通过共沸蒸馏除去水。然后通过真空蒸馏除去过量的4-甲基-2-戊酮，并用1-甲基-2-吡咯烷酮（70g）代替，以制备含有式（III）的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基 - 吡啶-2-甲酰胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液。将反应混合物加热至约100℃。滴加（约70分钟）123.2g叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（20％w / w），同时蒸馏除去四氢呋喃。此后，将反应混合物在100℃下再搅拌3小时以完成反应。调节至80℃后，加入350ml甲苯，392ml水和8g乙酸。将混合物在80℃下搅拌10分钟。冷却至50℃并接种4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺晶体。冷却至0℃后，将悬浮液搅拌约30分钟。滤出产物，用甲醇/水（1：3v / v，144ml）洗涤并在减压下（30℃，80mbar）干燥。以此方式，得到40.4g（理论值的78％）的4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，为棕色晶体。
77%
Stage #1: With potassium tert-butylate In DMA at 20℃; for 0.50 h; Sonographic reaction
Stage #2: at 100℃; 		实施例A2通过抽空顶部空间并用氩气回填（重复3次），将4-氨基-3-氟苯酚（2.00g，15.7mmol）的无水DMA（32mL）溶液脱气。将溶液用叔丁醇钾（2.12g，18.9mmol）处理，并将所得混合物短暂超声处理，使所有固体进入溶剂体积，并在室温下搅拌30分钟。加入实施例A22（2.68g，15.7mmol）。将反应混合物第二次脱气，并将反应混合物在氩气下加热至100℃过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯（400mL）中并用水（3×100mL）和饱和盐水（2×100mL）洗涤。将合并的水溶液用EtOAc（100mL）萃取。将合并的有机物干燥（MgSO 4），真空浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶色谱法纯化，得到4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（3.18g，77％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.76（m，1H），8.48（d，J = 5.7Hz，1H），7.36（d，J = 2.6Hz，1H），7.10（dd，J = 5.7， 2.6 Hz，1H），7.02（dd，J = 11.8,2.6 Hz，1H），6.86（t，J = 9.8 Hz，1H），6.79（dd，J = 8.9,2.5 Hz，1H），5.23（s， 2H），2.79（d，J = 4.9Hz，3H）; MS（ESI）m / z：262.0（M + H +）。
77%
Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl acetamide at 20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 100℃; Inert atmosphere		 通过抽空顶部空间并用氩气回填（重复3次）将4-氨基-3-氟苯酚（2.00g，15.7mmol）的无水DMA（32mL）溶液脱气。将溶液用叔丁醇钾（2.12g，18.9mmol）处理，并将所得混合物短暂超声处理，使所有固体进入溶剂体积，并在室温下搅拌30分钟。加入实施例A22（2.68g，15.7mmol）。将反应混合物第二次脱气，并将反应混合物在氩气下加热至100℃过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯（400mL）中并用水（3×100mL）和饱和盐水（2×100mL）洗涤。将合并的水溶液用EtOAc（100mL）萃取。将合并的有机物干燥（MgSO 4），真空浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶色谱法纯化，得到4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（3.18g，77％收率）。 FontWeight =“Bold”FontSize =“10”H NMR（400MHz，DMSO-i / 6）δ8.76（m，1H），8.48（d，J = 5.7Hz，1H），7.36（d，J = 2.6 Hz，1 H），7.10（dd，J = 5.7,2.6 Hz，1 H），7.02（dd，J = 11.8,2.6 Hz，1 H），6.86（t，J = 9.8 Hz，1 H）， 6.79（dd，J = 8.9,2.5Hz，1H），5.23（s，2H），2.79（d，J = 4.9Hz，3H）; MS（ESI）m z：262.0（M + H +）。
54%
Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide for 3.03 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 90℃; for 10 h; Inert atmosphere		 在Ar下，在烘箱干燥的双颈100mL烧瓶（配备有入口接头和隔膜）中加入4-氨基-3-氟苯酚（1.12g，8.81mmol）和DMF（18mL）。在2mm内向搅拌的溶液中分批加入叔丁醇钾（978mg，8.72mmol）。将得到的深紫色混合物搅拌3小时，然后一次性加入4-氯-N-甲基吡啶酰胺（1.06g，6.21mmol），并在Ar气球下将反应在90℃加热10小时。 。使反应冷却至室温，然后倒入搅拌的冰水（50mL）中。继续搅拌15mm，然后用EtOAc（3×50mL）萃取混合物。合并有机萃取物，用1M KOH（3×50mL），水（50mL）和盐水（2×50mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），并过滤。真空浓缩得到棕色固体，将其通过硅胶色谱法（40g柱）纯化，以30mL / min洗脱，并使用己烷/ EtOAc：100：0- * 0：100的线性梯度，经38个柱体积。得到882mg（54％）标题化合物，为浅棕色固体：'H NIVIR（400IVIHz，DMSO-d6）ö8.74（br q，J = 4.6Hz，1H），8.47（d，J = 5.6Hz） ，1H），7.35（d，J = 2.5 Hz，1H），7.09（dd，J = 5.6,2.7 Hz，1H），7.01（dd，J11.9,2.6 Hz，1H），6.81-6.89（m， 1H），6.76-6.80（m，1H），5.22（br s，2H），2.78（d，J = 4.9Hz，3H）; '9F NIVIR（376 IVIFIz，DMSO-d6）ö-130.7（s，iF）; LC-MS（ESI +）m / z：[M + H] C，3H，3FN302计算值262.1;发现262.1。
25.25 g
Stage #1: With potassium tert-butylate; tetrabutylammomium bromide; potassium carbonate In acetonitrile at -15 - 5℃; for 0.25 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 5 - 85℃; for 6 h; 		在-10℃下将4-氨基-3-氟苯酚（18.62g），叔丁醇钾（20.6g），碳酸钾（10.2g）和四丁基溴化铵（9.5g）加入到预冷的乙腈（100ml）中。在氮气氛下至-15℃。将反应混合物的温度升至0℃至5℃并搅拌15分钟。在相同温度下将4-氯-N-甲基吡啶酰胺（25g）加入到反应混合物中。将反应混合物加热至80℃-85℃并在相同温度下搅拌6小时。在减压下蒸馏出60％体积的溶剂并将反应混合物冷却至25℃-30℃。将预冷却的水（150ml）和二氯甲烷（375ml）加入到反应混合物中并搅拌15分钟。将反应混合物通过hyflow床过滤并用二氯甲烷洗涤。分离水层和有机层，并用二氯甲烷萃取水层。将有机层结合并用水洗涤。完全蒸馏出溶剂并将反应混合物与乙腈共蒸馏。在25℃-30℃下向所得化合物中加入乙腈，并将反应混合物冷却至0℃至5℃并在相同温度下搅拌60分钟。过滤反应混合物并用冷却的乙腈洗涤得到的化合物。将水加入到所得化合物中，并将反应混合物在25℃-30℃下搅拌2小时。过滤固体，用水洗涤并干燥化合物，得到标题化合物。产量：25.25克; M.R：136-142℃。
9 g With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl acetamide at 110 - 115℃; 将4-氨基-3-氟苯酚（11g，0.08摩尔）和4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（8.85g，0.05摩尔）加入到含有N，N-二甲基乙酰胺（55ml）的反应烧瓶中。在25-30℃下搅拌15分钟。将反应混合物加热至110-115℃，然后在3至4小时的时间内缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（60ml，0.06摩尔）。在相同温度下蒸馏除去溶剂，将反应物料冷却至25-30°C，在15分钟内缓慢加入Cand水（110ml）。将反应物料冷却至0-5℃。通过使用10％盐酸水溶液（~7ml）将反应物质的pH调节在7至7.5之间。在相同温度下搅拌反应物质30分钟。过滤产物，用水（22mL）洗涤并在50-55℃下干燥12小时。将得到的粗物质加入到含有乙酸乙酯（55mL）的烧瓶中。将反应物料加热至回流，得到澄清溶液，并在回流下搅拌15分钟。冷却至0-5℃，在相同温度下搅拌2小时。过滤产物，用甲苯（9mL）洗涤并在50-55℃下干燥3-5小时。将上述重结晶的物质在25-30℃下加入到含有二氯甲烷（270mL）的反应烧瓶中并搅拌10-15分钟。将活性炭（1g）和硅胶（4.4g）加入到反应物料中并在相同温度下搅拌1小时。通过hyflow床过滤反应物质，并用二氯甲烷（18mL）洗涤。在溶剂中蒸馏除去约1-2小体积的二氯甲烷，然后冷却至25-30℃。加入甲苯（20mL）并在相同温度下搅拌30分钟。过滤产物，用甲苯（9mL）洗涤并在50-55℃下干燥12小时。 （0102）产量：9gm（0103）色谱纯度（HPLC）：98％
92.9 g With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 90℃; for 1.50 h; 在0℃下，将叔丁醇钾（90g）加入到4-氨基-3-氟苯酚（90g）的N，N-二甲基乙酰胺（400ml）溶液中并加热至60℃。 将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（100g）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（100ml）中，并在60℃下加入到反应物料中。 将反应物质加热至90℃并搅拌90mm。 反应完成后，将反应物料冷却至30℃。 将反应物质缓慢加入DM水（2500ml）中，搅拌60mm，过滤固体产物并干燥。 将干燥的产物在70℃下溶解在乙酸乙酯（1200ml）中，用活性炭（12g）处理30mm并通过hyflo床过滤。 将滤液部分浓缩，冷却至0-5℃并过滤固体并干燥（92.9g，理论产率：50.2％）。HPLC纯度：98.893％

更多
参考文献：
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[12] Patent: WO2014/145022, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 55
[13] Patent: WO2016/51422, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 16; 17
[14] Patent: WO2016/5874, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 14
[15] Patent: WO2017/125941, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 7

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2. 合成：757251-39-1

N/A

757251-39-1
产率 合成条件 实验步骤
95.9% With 5%-palladium/activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; for 12 h; 在250mL三颈烧瓶中，加入10.0g实施例4中制备的化合物2，甲醇150mL，5％钯碳3g，氢气，室温反应12小时。过滤，减压浓缩， 100mL水打浆，8.6g灰色固体。产率95.9％，纯度97.7％。
95 g With hydrogenchloride; iron; ammonium chloride In ethanol; water for 0.25 h; Reflux 将铁粉（126g，2.3mol），氯化铵（16g，0.3mol）和浓盐酸（34mL，0.8mol）在乙醇（480mL）和水（320mL）中的混合物在回流下搅拌 15分钟 然后，加入前一种新制备的6并将混合物在回流下再搅拌30分钟。 立即将混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到棕色油状液体。 将该残余物溶于EA（4L）中，依次用10％盐酸溶液（3L 9 3）和盐水（3L）洗涤，浓缩，得到砖红色固体。 通过从丙酮中重结晶纯化粗产物，得到固体7（95g），两步收率为72.9％，HPLC纯度为99.5％。
参考文献：
[1] Patent: CN105924389, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0051; 0052; 0053; 0060; 0061; 0062; 0063; 0064
[2] Research on Chemical Intermediates, 2016, vol. 42, # 4, p. 3209 - 3218
[3] Patent: CN105566215, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0052; 0053; 0054
3. 合成：757251-39-1

1209459-88-0

399-95-1

757251-39-1
产率 合成条件 实验步骤
97.5% With N-benzyl-N,N,N-triethylammonium chloride; potassium iodide; sodium hydroxide In water at 30 - 70℃; for 2 h; 向反应烧瓶中加入4.71g 4-氨基-3-氟苯酚，4.13g氢氧化钠，32.11g碘化钾，22.78g三乙基苄基氯化铵，500ml水，加热至30℃搅拌溶解。 当温度达到70℃时，滴加21.61g化合物III，并将反应物搅拌2小时。 反应完成后，将混合物冷却，用2％氢氧化钠水溶液洗涤，分离混合物。 有机层用乙醇重结晶，得到化合物IV 25.48g，产物收率97.5％，纯度99.96％。
参考文献：
[1] Patent: CN108329260, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0014; 0025; 0028; 0031-0034

相关分类

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高端化学品 有机砌块 芳基
高端化学品 有机砌块 酰胺
高端化学品 有机砌块 醚

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相同母核产品

吡啶

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CAS号: 953770-85-9

相似度: 65.55%

货号: BD283396

CAS号: 1196-30-1

相似度: 63.44%

货号: BD250736

CAS号: 16665-43-3

相似度: 59.77%

货号: BD231919

CAS号: 499796-71-3

相似度: 58.89%

货号: BD247737

CAS号: 803700-29-0

相似度: 58.25%

吡啶

货号: BD303821

CAS号: 953770-85-9

相似度: 65.55%

货号: BD283396

CAS号: 1196-30-1

相似度: 63.44%

货号: BD250736

CAS号: 16665-43-3

相似度: 59.77%

货号: BD231919

CAS号: 499796-71-3

相似度: 58.89%

货号: BD247737

CAS号: 803700-29-0

相似度: 58.25%

相同官能团产品

胺

货号: BD303821

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相似度: 65.55%

货号: BD283396

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货号: BD599956

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相似度: 63.28%

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相似度: 58.89%

货号: BD22302

CAS号: 70627-52-0

相似度: 58.59%

酰胺

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货号: BD283396

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货号: BD599956

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相似度: 63.28%

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相似度: 59.82%

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货号: BD02571289

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醚

货号: BD303821

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相似度: 65.55%

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相似度: 63.28%

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货号: BD02571289

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相似度: 59.46%

合成路线

1. 合成：757251-39-1

399-95-1

220000-87-3

757251-39-1
产率 合成条件 实验参考步骤
96.3% With potassium carbonate In 1,2-dichloro-ethane for 4 h; Reflux 在磁力搅拌装置中，在250mL三颈瓶温度计和回流冷凝器中，加入100mmol 4-氨基-3-氟苯酚，100mmol无水碳酸钾和85mmol 4-氯-N-甲基吡啶 - 2-甲酰胺.2.5mmol PEG-400和100mL二氯乙烷，电磁搅拌，将混合物加热回流4小时。冷却，过滤，水泵在减压下蒸馏出二氯乙烷，提取釜液 用240mL乙醚干燥，干燥，浓缩，得到浅黄色液体，中间体为21.39g，收率为96.3％，纯度为99.90％。
88.9% With sodium hydroxide In N,N-dimethyl acetamide at 105℃; for 1 h; 实施例6（0036）在氮气保护下，依次加入363g 4-氨基-3-氟苯酚，374g 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和3740ml N，N-二甲基乙酰胺 向反应容器中搅拌溶解，然后加入115g氢氧化钠，然后将温度升至105℃保持1小时; 加入5600ml水，然后将混合物冷却至10℃的温度，并在上述温度下搅拌过夜进行结晶，然后过滤并干燥，得到509g褐色固体4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。 HPLC含量为99.3％，熔点：141.5-142.5℃，产率88.9％
87%
Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 100℃; for 16 h; Inert atmosphere		 在氩气下，向4-氨基-3-氟苯酚（18）（100.0mg，0.79mmol）的无水DMF（3mL）溶液中加入tBuOK（97.1mg，0.86mmol）。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入17（120.8mg，0.71mmol）。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。用H 2 O（5mL）淬灭后，水层用EtOAc（2×15mL）萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化（EtOAc / CH 2 Cl 2,5：95至20:80），得到褐色固体状的19（136mg，87％）; 1H NMR（CDCl3,400MHz）8.36（1H，d，J = 5.5Hz），7.94（1H，br），7.66（1H，d，J = 2.8Hz），6.93（1H，dd，J） = 5.5,2.8Hz），6.83-6.77（2H，m，），6.73-6.70（1H，m），3.74（2H，br），3.00（3H，d，J = 5.3Hz）; 13C NMR（CDCl3,100MHz）166.6,164.5,152.1,151.2（d，JCF = 241.5Hz），149.5,144.7（d，JCF = 9.6Hz），132.6（d，JCF = 12.5Hz），117.2（d， JCF = 3.8Hz），117.0（d，JCF = 3.8Hz），113.7,109.6,109.0（d，JCF = 22.0Hz），26.2。
78%
Stage #1: for 1 h; Reflux
Stage #2: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran; 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 100℃; for 4.17 h; 		向配备有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7g的4-氨基-3-氟苯酚和100g的4-甲基-2-戊酮。加热回流并再搅拌1小时后，通过共沸蒸馏除去水。然后通过真空蒸馏除去过量的4-甲基-2-戊酮，并用1-甲基-2-吡咯烷酮（70g）代替，以制备含有式（III）的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基 - 吡啶-2-甲酰胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液。将反应混合物加热至约100℃。滴加（约70分钟）123.2g叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（20％w / w），同时蒸馏除去四氢呋喃。此后，将反应混合物在100℃下再搅拌3小时以完成反应。调节至80℃后，加入350ml甲苯，392ml水和8g乙酸。将混合物在80℃下搅拌10分钟。冷却至50℃并接种4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺晶体。冷却至0℃后，将悬浮液搅拌约30分钟。滤出产物，用甲醇/水（1：3v / v，144ml）洗涤并在减压下（30℃，80mbar）干燥。以此方式，得到40.4g（理论值的78％）的4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，为棕色晶体。
77%
Stage #1: With potassium tert-butylate In DMA at 20℃; for 0.50 h; Sonographic reaction
Stage #2: at 100℃; 		实施例A2通过抽空顶部空间并用氩气回填（重复3次），将4-氨基-3-氟苯酚（2.00g，15.7mmol）的无水DMA（32mL）溶液脱气。将溶液用叔丁醇钾（2.12g，18.9mmol）处理，并将所得混合物短暂超声处理，使所有固体进入溶剂体积，并在室温下搅拌30分钟。加入实施例A22（2.68g，15.7mmol）。将反应混合物第二次脱气，并将反应混合物在氩气下加热至100℃过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯（400mL）中并用水（3×100mL）和饱和盐水（2×100mL）洗涤。将合并的水溶液用EtOAc（100mL）萃取。将合并的有机物干燥（MgSO 4），真空浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶色谱法纯化，得到4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（3.18g，77％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.76（m，1H），8.48（d，J = 5.7Hz，1H），7.36（d，J = 2.6Hz，1H），7.10（dd，J = 5.7， 2.6 Hz，1H），7.02（dd，J = 11.8,2.6 Hz，1H），6.86（t，J = 9.8 Hz，1H），6.79（dd，J = 8.9,2.5 Hz，1H），5.23（s， 2H），2.79（d，J = 4.9Hz，3H）; MS（ESI）m / z：262.0（M + H +）。
77%
Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl acetamide at 20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 100℃; Inert atmosphere		 通过抽空顶部空间并用氩气回填（重复3次）将4-氨基-3-氟苯酚（2.00g，15.7mmol）的无水DMA（32mL）溶液脱气。将溶液用叔丁醇钾（2.12g，18.9mmol）处理，并将所得混合物短暂超声处理，使所有固体进入溶剂体积，并在室温下搅拌30分钟。加入实施例A22（2.68g，15.7mmol）。将反应混合物第二次脱气，并将反应混合物在氩气下加热至100℃过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯（400mL）中并用水（3×100mL）和饱和盐水（2×100mL）洗涤。将合并的水溶液用EtOAc（100mL）萃取。将合并的有机物干燥（MgSO 4），真空浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶色谱法纯化，得到4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（3.18g，77％收率）。 FontWeight =“Bold”FontSize =“10”H NMR（400MHz，DMSO-i / 6）δ8.76（m，1H），8.48（d，J = 5.7Hz，1H），7.36（d，J = 2.6 Hz，1 H），7.10（dd，J = 5.7,2.6 Hz，1 H），7.02（dd，J = 11.8,2.6 Hz，1 H），6.86（t，J = 9.8 Hz，1 H）， 6.79（dd，J = 8.9,2.5Hz，1H），5.23（s，2H），2.79（d，J = 4.9Hz，3H）; MS（ESI）m z：262.0（M + H +）。
54%
Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide for 3.03 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 90℃; for 10 h; Inert atmosphere		 在Ar下，在烘箱干燥的双颈100mL烧瓶（配备有入口接头和隔膜）中加入4-氨基-3-氟苯酚（1.12g，8.81mmol）和DMF（18mL）。在2mm内向搅拌的溶液中分批加入叔丁醇钾（978mg，8.72mmol）。将得到的深紫色混合物搅拌3小时，然后一次性加入4-氯-N-甲基吡啶酰胺（1.06g，6.21mmol），并在Ar气球下将反应在90℃加热10小时。 。使反应冷却至室温，然后倒入搅拌的冰水（50mL）中。继续搅拌15mm，然后用EtOAc（3×50mL）萃取混合物。合并有机萃取物，用1M KOH（3×50mL），水（50mL）和盐水（2×50mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），并过滤。真空浓缩得到棕色固体，将其通过硅胶色谱法（40g柱）纯化，以30mL / min洗脱，并使用己烷/ EtOAc：100：0- * 0：100的线性梯度，经38个柱体积。得到882mg（54％）标题化合物，为浅棕色固体：'H NIVIR（400IVIHz，DMSO-d6）ö8.74（br q，J = 4.6Hz，1H），8.47（d，J = 5.6Hz） ，1H），7.35（d，J = 2.5 Hz，1H），7.09（dd，J = 5.6,2.7 Hz，1H），7.01（dd，J11.9,2.6 Hz，1H），6.81-6.89（m， 1H），6.76-6.80（m，1H），5.22（br s，2H），2.78（d，J = 4.9Hz，3H）; '9F NIVIR（376 IVIFIz，DMSO-d6）ö-130.7（s，iF）; LC-MS（ESI +）m / z：[M + H] C，3H，3FN302计算值262.1;发现262.1。
25.25 g
Stage #1: With potassium tert-butylate; tetrabutylammomium bromide; potassium carbonate In acetonitrile at -15 - 5℃; for 0.25 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 5 - 85℃; for 6 h; 		在-10℃下将4-氨基-3-氟苯酚（18.62g），叔丁醇钾（20.6g），碳酸钾（10.2g）和四丁基溴化铵（9.5g）加入到预冷的乙腈（100ml）中。在氮气氛下至-15℃。将反应混合物的温度升至0℃至5℃并搅拌15分钟。在相同温度下将4-氯-N-甲基吡啶酰胺（25g）加入到反应混合物中。将反应混合物加热至80℃-85℃并在相同温度下搅拌6小时。在减压下蒸馏出60％体积的溶剂并将反应混合物冷却至25℃-30℃。将预冷却的水（150ml）和二氯甲烷（375ml）加入到反应混合物中并搅拌15分钟。将反应混合物通过hyflow床过滤并用二氯甲烷洗涤。分离水层和有机层，并用二氯甲烷萃取水层。将有机层结合并用水洗涤。完全蒸馏出溶剂并将反应混合物与乙腈共蒸馏。在25℃-30℃下向所得化合物中加入乙腈，并将反应混合物冷却至0℃至5℃并在相同温度下搅拌60分钟。过滤反应混合物并用冷却的乙腈洗涤得到的化合物。将水加入到所得化合物中，并将反应混合物在25℃-30℃下搅拌2小时。过滤固体，用水洗涤并干燥化合物，得到标题化合物。产量：25.25克; M.R：136-142℃。
9 g With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl acetamide at 110 - 115℃; 将4-氨基-3-氟苯酚（11g，0.08摩尔）和4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（8.85g，0.05摩尔）加入到含有N，N-二甲基乙酰胺（55ml）的反应烧瓶中。在25-30℃下搅拌15分钟。将反应混合物加热至110-115℃，然后在3至4小时的时间内缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（60ml，0.06摩尔）。在相同温度下蒸馏除去溶剂，将反应物料冷却至25-30°C，在15分钟内缓慢加入Cand水（110ml）。将反应物料冷却至0-5℃。通过使用10％盐酸水溶液（~7ml）将反应物质的pH调节在7至7.5之间。在相同温度下搅拌反应物质30分钟。过滤产物，用水（22mL）洗涤并在50-55℃下干燥12小时。将得到的粗物质加入到含有乙酸乙酯（55mL）的烧瓶中。将反应物料加热至回流，得到澄清溶液，并在回流下搅拌15分钟。冷却至0-5℃，在相同温度下搅拌2小时。过滤产物，用甲苯（9mL）洗涤并在50-55℃下干燥3-5小时。将上述重结晶的物质在25-30℃下加入到含有二氯甲烷（270mL）的反应烧瓶中并搅拌10-15分钟。将活性炭（1g）和硅胶（4.4g）加入到反应物料中并在相同温度下搅拌1小时。通过hyflow床过滤反应物质，并用二氯甲烷（18mL）洗涤。在溶剂中蒸馏除去约1-2小体积的二氯甲烷，然后冷却至25-30℃。加入甲苯（20mL）并在相同温度下搅拌30分钟。过滤产物，用甲苯（9mL）洗涤并在50-55℃下干燥12小时。 （0102）产量：9gm（0103）色谱纯度（HPLC）：98％
92.9 g With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 90℃; for 1.50 h; 在0℃下，将叔丁醇钾（90g）加入到4-氨基-3-氟苯酚（90g）的N，N-二甲基乙酰胺（400ml）溶液中并加热至60℃。 将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（100g）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（100ml）中，并在60℃下加入到反应物料中。 将反应物质加热至90℃并搅拌90mm。 反应完成后，将反应物料冷却至30℃。 将反应物质缓慢加入DM水（2500ml）中，搅拌60mm，过滤固体产物并干燥。 将干燥的产物在70℃下溶解在乙酸乙酯（1200ml）中，用活性炭（12g）处理30mm并通过hyflo床过滤。 将滤液部分浓缩，冷却至0-5℃并过滤固体并干燥（92.9g，理论产率：50.2％）。HPLC纯度：98.893％

更多
参考文献：
[1] Patent: CN108997209, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0024; 0025; 0027; 0029; 0031; 0033; 0035
[2] Patent: US2017/334856, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0036
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 28, # 4, p. 577 - 583
[4] Patent: CN104592105, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0227; 0228; 0229; 0230; 0233-0235; 0238-0241
[5] Patent: US2008/90856, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 34
[6] Patent: WO2013/36232, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 00220
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[8] Patent: WO2008/89388, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 16-17
[9] Patent: WO2008/89389, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 13-14
[10] Patent: US2006/58358, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[11] Patent: WO2011/130728, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 59
[12] Patent: WO2014/145022, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 55
[13] Patent: WO2016/51422, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 16; 17
[14] Patent: WO2016/5874, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 14
[15] Patent: WO2017/125941, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 7

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2. 合成：757251-39-1

N/A

757251-39-1
产率 合成条件 实验参考步骤
95.9% With 5%-palladium/activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; for 12 h; 在250mL三颈烧瓶中，加入10.0g实施例4中制备的化合物2，甲醇150mL，5％钯碳3g，氢气，室温反应12小时。过滤，减压浓缩， 100mL水打浆，8.6g灰色固体。产率95.9％，纯度97.7％。
95 g With hydrogenchloride; iron; ammonium chloride In ethanol; water for 0.25 h; Reflux 将铁粉（126g，2.3mol），氯化铵（16g，0.3mol）和浓盐酸（34mL，0.8mol）在乙醇（480mL）和水（320mL）中的混合物在回流下搅拌 15分钟 然后，加入前一种新制备的6并将混合物在回流下再搅拌30分钟。 立即将混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到棕色油状液体。 将该残余物溶于EA（4L）中，依次用10％盐酸溶液（3L 9 3）和盐水（3L）洗涤，浓缩，得到砖红色固体。 通过从丙酮中重结晶纯化粗产物，得到固体7（95g），两步收率为72.9％，HPLC纯度为99.5％。
参考文献：
[1] Patent: CN105924389, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0051; 0052; 0053; 0060; 0061; 0062; 0063; 0064
[2] Research on Chemical Intermediates, 2016, vol. 42, # 4, p. 3209 - 3218
[3] Patent: CN105566215, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0052; 0053; 0054
3. 合成：757251-39-1

1209459-88-0

399-95-1

757251-39-1
产率 合成条件 实验参考步骤
97.5% With N-benzyl-N,N,N-triethylammonium chloride; potassium iodide; sodium hydroxide In water at 30 - 70℃; for 2 h; 向反应烧瓶中加入4.71g 4-氨基-3-氟苯酚，4.13g氢氧化钠，32.11g碘化钾，22.78g三乙基苄基氯化铵，500ml水，加热至30℃搅拌溶解。 当温度达到70℃时，滴加21.61g化合物III，并将反应物搅拌2小时。 反应完成后，将混合物冷却，用2％氢氧化钠水溶液洗涤，分离混合物。 有机层用乙醇重结晶，得到化合物IV 25.48g，产物收率97.5％，纯度99.96％。
参考文献：
[1] Patent: CN108329260, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0014; 0025; 0028; 0031-0034
4. 合成：757251-39-1

394-41-2

220000-87-3

757251-39-1
产率 合成条件 实验参考步骤
92.5%
Stage #1: With potassium carbonate In acetonitrile for 4 h; Green chemistry
Stage #2: With iron(III) chloride; hydrazine hydrate; pyrographite In methanol for 3 h; Reflux; Green chemistry		 在带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝器的250mL三颈瓶中，加入0.09mol 3-氟-4-硝基苯酚，0.10mol无水碳酸钾，0.10mol 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，将0.003mol的PEG-400和100mL的乙腈在电解搅拌下在水浴中搅拌4小时。冷却，过滤，并在减压下用泵稀释乙腈。得到的残余物，1g含活性炭的糖，0.1在250mL四颈烧瓶中混合1摩尔氯化铁，50mL甲醇。在回流温度下滴加85％水合肼，加入时间为1小时。滴加完成后，将混合物回流2小时。停止反应后，过滤混合物，用40mL乙醚洗涤活性炭，蒸馏滤液以除去甲醇。蒸馏后，溶液用240ml二乙醚萃取。合并醚层，干燥并浓缩，得到浅黄色液体，即21.75g中间体I，产率92.5％，纯度99.92％。
92.4% for 1.50 h; 在磁力搅拌装置附近，温度计和回流冷凝器100毫升三颈瓶中，加入0.09μM的3-氟-4-硝基苯酚，加热后加入0.10μM的KOH，搅拌下反应10 min，然后在反应体系中加入0.10μM的4 - 氯-N - 甲基吡啶-2 - 甲酰胺，进行温度控制反应;检测到TLC终点，反应结束1.5 h;并向5％NaOH溶液的反应体系中加热，保温在80°C -85°C洗涤3次，在相同温度下用水洗涤3次，反应混合物为热水和冷水，浇注，冷却，过滤，干燥，得到固体。得到的固体，1克糖用活性炭，0.12毫摩尔三氯化铁，50毫升甲醇混合250毫升四口瓶，在回流温度下接下来滴加85％肼水合物0.33μM，滴加时间1小时，滴加后，回流2小时。停止反应后，过滤，用40ml乙醚洗涤活性炭，蒸馏除去甲醇中的滤液，用240ml乙醚萃取残渣，合并，干燥，浓缩，淡黄色液体，中间体21.72克，产率92.4％，纯度99.92％。
参考文献：
[1] Patent: CN108440403, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0018; 0024; 0025
[2] Patent: CN108558747, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0024-0025; 0027; 0029; 0031; 0033; 0035; 0037
5. 合成：757251-39-1

220000-87-3

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2005/9961, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 46-47
[2] Research on Chemical Intermediates, 2016, vol. 42, # 4, p. 3209 - 3218
[3] Patent: CN105566215, 2016, A
6. 合成：757251-39-1

399-95-1

N/A

757251-39-1
产率 合成条件 实验参考步骤
91.1%
Stage #1: at 85℃;
Stage #2: for 6 h; 		在三颈烧瓶中，加入12.7g 3-氟-4-氨基苯酚和0.95g碘化亚铜，63.7g磷酸钾，在搅拌下加热至85℃，然后加入18.6g 4-氯-2 将吡啶甲酰胺盐酸盐分三批加入到反应体系中。通过保持温度与N，N-二甲基甲酰胺接触，继续反应6小时，得到重新合成的中间体21.4g 4-（4-氨基） 得到3-三氟甲基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，收率91.1％
参考文献：
[1] Patent: CN106632023, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0020; 0021; 0022; 0023; 0024; 0025-0041
7. 合成：757251-39-1

1338722-52-3

220000-87-3

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2011/128261, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16
8. 合成：757251-39-1

1338722-53-4

220000-87-3

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2011/128261, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16
9. 合成：757251-39-1

1338722-54-5

220000-87-3

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2011/128261, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
10. 合成：757251-39-1

394-41-2

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2011/130728, 2011, A1
11. 合成：757251-39-1

N/A

757251-39-1
参考文献：
[1] Research on Chemical Intermediates, 2016, vol. 42, # 4, p. 3209 - 3218
[2] Patent: WO2018/35346, 2018, A1
12. 合成：757251-39-1

N/A

757251-39-1
参考文献：
[1] Research on Chemical Intermediates, 2016, vol. 42, # 4, p. 3209 - 3218
[2] Patent: CN105566215, 2016, A
13. 合成：757251-39-1

53750-66-6

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2013/36232, 2013, A2
14. 合成：757251-39-1

98-98-6

757251-39-1
参考文献：
[1] Research on Chemical Intermediates, 2016, vol. 42, # 4, p. 3209 - 3218
15. 合成：757251-39-1

372-20-3

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: CN105566215, 2016, A
16. 合成：757251-39-1

1493-27-2

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2017/125941, 2017, A1
17. 合成：757251-39-1

5470-22-4

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2018/35346, 2018, A1
18. 合成：757251-39-1

755037-03-7

757251-39-1

320-51-4
参考文献：
[1] New Journal of Chemistry, 2017, vol. 41, # 20, p. 12091 - 12103
19. 合成：757251-39-1

755037-03-7

757251-39-1

1333390-56-9

320-51-4
参考文献：
[1] New Journal of Chemistry, 2017, vol. 41, # 20, p. 12091 - 12103
20. 合成：757251-39-1

399-95-1

757251-39-1
参考文献：
[1] Patent: WO2011/128261, 2011, A1
[2] Patent: WO2011/128261, 2011, A1
[3] Patent: WO2011/128261, 2011, A1
21. 合成：757251-39-1

67-56-1

755037-03-7

757251-39-1

N/A

320-51-4
参考文献：
[1] New Journal of Chemistry, 2017, vol. 41, # 20, p. 12091 - 12103

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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