CAS号:707-99-3

CAS号707-99-3, 是6并5芳杂并环类化合物, 分子量为179.18, 分子式C7H9N5O, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供707-99-3批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

9-(2-羟乙基)腺嘌呤 (请以英文为准,中文仅做参考)

9-(2-Hydroxyethyl)adenine

货号:BD22311 9-(2-Hydroxyethyl)adenine 标准纯度:, 98%
707-99-3
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1. 合成:707-99-3

96-49-1

66224-66-6

707-99-3

产率 合成条件 实验参考步骤
95% With triethylamine In acetonitrile at 125℃; for 14 h; Inert atmosphere 在500毫升反应瓶中,将腺嘌呤37g(0.273μM)悬浮于乙腈93ml中,加入二氧戊环29.4g(0.334μM),三乙胺14.8g(0.146μM)在N2中保护125°C反应14h,稍冷 ,减压回收乙腈,得到固体颗粒,微冷,加无水乙醇74毫升,加热回流,保温1.5h,冰浴冷至0°C,搅拌2h后过滤,得到工作过滤器 将蛋糕干燥47.3g白色粉状固体即目标产物,收率95%。
93.3% With sodium hydroxide In DMF (N,N-dimethyl-formamide) for 3.33 h; Heating / reflux 实施例5 9-(2-羟乙基)腺嘌呤(5)的制备在12L三颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器,冷凝器,温度计和加热套。 将烧瓶用氮气冲洗并加入腺嘌呤(504g),碳酸亚乙酯(343g),DMF(3.7L)和氢氧化钠(7.80g)。 将搅拌的混合物加热至回流(约80分钟以达到回流,罐温= 145℃),然后回流2小时。 移除加热套并将黄色溶液冷却至低于100℃。然后将所得混合物在冰浴中冷却至5℃并用甲苯(3.8L)稀释。 将所得混合物在<10℃下搅拌2小时,然后过滤。 将收集的固体用甲苯(2×0.5)和冷乙醇(1.5L)洗涤,然后干燥至恒重(-30英寸汞柱,50℃,14小时)。 通过HPLC和1H-NMR(DMSO-d6)分析固体5。
82.7% With sodium hydroxide In N,N-dimethyl-formamide for 4 h; Reflux; Large scale 将机械搅拌器,回流冷凝器和温度计安装在10L反应烧瓶中。为此,3kg(22.22mol)腺嘌呤,2.14kg(24.32mol)碳酸亚乙酯,20g(0.5mol)氢氧化钠和7 依次加入L的DMF,然后在回流下搅拌并加热4小时。终止反应,冷却至室温,过滤,并将滤饼在70℃下真空干燥6小时。 羟乙基腺嘌呤为灰白色固体粉末3.29kg,Mp:225〜227(分解),收率82.7%。
参考文献:
[1] Patent: CN106699814, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0020-0021
[2] Molecules, 2012, vol. 17, # 11, p. 13290 - 13306
[3] Patent: US2003/225277, 2003, A1. Location in patent: Page 10-11
[4] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 11, p. 1767 - 1770
[5] Patent: CN104387421, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0026-0028
[6] Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1986, vol. 51, # 2, p. 459 - 477
[7] Macromolecules, 2010, vol. 43, # 3, p. 1245 - 1252
[8] Biomacromolecules, 2011, vol. 12, # 4, p. 1370 - 1379
[9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, # 12, p. 1347 - 1350
[10] Journal of Organic Chemistry, 1999, vol. 64, # 13, p. 4627 - 4634
[11] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 17, p. 6218 - 6232

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2. 合成:707-99-3

N/A

707-99-3

参考文献:
[1] Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2003, vol. 39, # 9, p. 1218 - 1226
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 26, p. 7799 - 7806
[3] Patent: WO2008/56264, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 69; 71
[4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 63, p. 869 - 881
3. 合成:707-99-3

N/A

707-99-3

产率 合成条件 实验参考步骤
42% With tetrabutyl ammonium fluoride In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 3.50 h; 3.向0mL圆底烧瓶中加入500mg(1.7mmol)式a化合物,溶于15mL四氢呋喃中,并在0℃下滴加1.7mL 1mol / L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液。 搅拌后,将混合物再搅拌1.5小时。 然后将反应溶液在室温下搅拌2小时,加入6mL水淬灭,除去四氢呋喃并冻干。 所得粗产物用硅胶柱色谱纯化,用体积比为5:1的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂洗脱,得到式b化合物,产率为42%。
参考文献:
[1] Patent: CN106008510, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0009; 0036
4. 合成:707-99-3

96-49-1

66224-66-6

707-99-3

126595-74-2

产率 合成条件 实验参考步骤
77 - 97 %Chromat. With sodium hydroxide In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 150 - 160℃; for 3 h; Heating / reflux 通常,将碳酸亚烷基酯(11.0毫摩尔),杂环碱(10.0毫摩尔)和固体[NAOH](0.5毫摩尔)在溶剂(例如DMA)(20毫升)中的混合物在[150℃]加热至3小时然后,蒸发溶剂并用洗涤溶剂吸收残余物,或用第一溶剂稀释以沉淀反应产物,然后用洗涤溶剂或洗涤溶剂混合物洗涤步骤(任选随后结晶[FROMAPOS; A] ]结晶溶剂)。使用HPLC和如图4中所述的条件进行反应产物的分析,使用这种HPLC条件的典型洗脱曲线显示在图5中。各种反应条件,溶剂和洗涤/结晶程序的选择结果显示在表中1-3。为了更好地观察选择性和产率的数值差异,使用表A的以下灰度:总产率(以阴影选择性(以N9烷基化百分比计)产品)50-64小于76 65-74 77-83 r 75 -84'i'84-87 88-90 a .. 3 _ s。表A有趣的是,从图1的表1中可以看出,当用于稀释和结晶的溶剂是或含有非质子和[APOLAR]溶剂时(此处:当DMF用作反应溶剂(并且进一步取决于反应温度和后处理)时,总产率在相对不希望的选择性下是理想的,或者在相对不希望的总产率下需要选择性。用替代溶剂(此处显示:DEF和DMA)代替反应溶剂DMF似乎以相对不可预测的方式改善总产率和选择性之间的差异。此外,在总产率和选择性之间的差异得到改善的情况下,总产率和选择性通常较低并且经常处于不合需要的水平。在进行了许多进一步的修改(未显示日期)之后,发明人省去了通过蒸发稀释反应溶剂以迫使反应产物来自溶剂的步骤,并且关于总产率和选择性的示例性数据示于图2的表2中。数据表明,消除稀释步骤往往会使总产量至少达到某种程度。然而,在保持相对高的总收率的同时提高选择性是不一致的。在更进一步的实验中,当DMA用作反应溶剂时,本发明人用相对高的极性溶剂(IPA,乙酸乙酯,乙腈等)代替反应溶剂的[DILUTION。]的非极性溶剂。令人惊讶的是,特别是在DMA是反应溶剂且IPA是稀释和洗涤溶剂的情况下,在几种反应条件下可以实现高选择性的一致高产率,如图3的表3中的总产率和选择性的示例性数据所示。具体地,产物的总产率高达[91%],N9-烷基化产物含量为97%,N7-烷基化副产物含量为1.34%([NAOH]为催化剂和150℃反应温度)。类似地,当N9-烷基化产物含量为97%且N7-烷基化副产物含量为1.15%([NAOH]为催化剂和160℃反应温度)时,产物的总产率高达87%,并且总产率为产物高达82%,N9-烷基化产物含量为98%,N7-烷基化副产物含量为0.96%([NAOH]为催化剂,反应温度为140℃)。此外,通过使用DMA作为反应溶剂,可以实现除了更高的总收率和选择性的增加之外的各种优点。其中,各种杂环碱,尤其是腺嘌呤的溶解度显着增加,如下表B所示。溶剂在室温下的溶解度150℃时溶解度DMF 2.90 m / ml 29. 0 mg / ml DEF 1. 36 mg / ml 13. 9 mg / ml DMA 4. 00 mg / ml 37.0 mg / ml [表B]因此,由于杂环碱在DMA中的溶解度增加(至少与DMF作为反应溶剂相比),溶剂的总消耗量可显着降低,这反过来降低了制备烷基化杂环碱的成本。此外,由于与DMF相比DMA的沸点更高(分别为166.1摄氏度和155摄氏度),因此反应可以在远离反应溶剂的沸点的温度下进行,这增加了反应的操作安全性。此外,虽然通常不需要添加碱性催化剂,但碱性催化剂,优选[NAOH]将有益于总产率和选择性。
98 %Chromat. With sodium ethanolate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 130℃; for 3 h; 通常,将碳酸亚烷基酯(11.0毫摩尔),杂环碱(10.0毫摩尔)和固体[NAOH](0.5毫摩尔)在溶剂(例如DMA)(20毫升)中的混合物在[150℃]加热至3小时然后,蒸发溶剂并用洗涤溶剂吸收残余物,或用第一溶剂稀释以沉淀反应产物,然后用洗涤溶剂或洗涤溶剂混合物洗涤步骤(任选随后结晶[FROMAPOS; A] ]结晶溶剂)。使用HPLC和如图4中所述的条件进行反应产物的分析,使用这种HPLC条件的典型洗脱曲线显示在图5中。各种反应条件,溶剂和洗涤/结晶程序的选择结果显示在表中1-3。为了更好地观察选择性和产率的数值差异,使用表A的以下灰度:总产率(以阴影选择性(以N9烷基化百分比计)产品)50-64小于76 65-74 77-83 r 75 -84'i'84-87 88-90 a .. 3 _ s。表A有趣的是,从图1的表1中可以看出,当用于稀释和结晶的溶剂是或含有非质子和[APOLAR]溶剂时(此处:当DMF用作反应溶剂(并且进一步取决于反应温度和后处理)时,总产率在相对不希望的选择性下是理想的,或者在相对不希望的总产率下需要选择性。用替代溶剂(此处显示:DEF和DMA)代替反应溶剂DMF似乎以相对不可预测的方式改善总产率和选择性之间的差异。此外,在总产率和选择性之间的差异得到改善的情况下,总产率和选择性通常较低并且经常处于不合需要的水平。在进行了许多进一步的修改(未显示日期)之后,发明人省去了通过蒸发稀释反应溶剂以迫使反应产物来自溶剂的步骤,并且关于总产率和选择性的示例性数据示于图2的表2中。数据表明,消除稀释步骤往往会使总产量至少达到某种程度。然而,在保持相对高的总收率的同时提高选择性是不一致的。在更进一步的实验中,当DMA用作反应溶剂时,本发明人用相对高的极性溶剂(IPA,乙酸乙酯,乙腈等)代替反应溶剂的[DILUTION。]的非极性溶剂。令人惊讶的是,特别是在DMA是反应溶剂且IPA是稀释和洗涤溶剂的情况下,在几种反应条件下可以实现高选择性的一致高产率,如图3的表3中的总产率和选择性的示例性数据所示。具体地,产物的总产率高达[91%],N9-烷基化产物含量为97%,N7-烷基化副产物含量为1.34%([NAOH]为催化剂和150℃反应温度)。类似地,当N9-烷基化产物含量为97%且N7-烷基化副产物含量为1.15%([NAOH]为催化剂和160℃反应温度)时,产物的总产率高达87%,并且总产率为产物高达82%,N9-烷基化产物含量为98%,N7-烷基化副产物含量为0.96%([NAOH]为催化剂,反应温度为140℃)。此外,通过使用DMA作为反应溶剂,可以实现除了更高的总收率和选择性的增加之外的各种优点。其中,各种杂环碱,尤其是腺嘌呤的溶解度显着增加,如下表B所示。溶剂在室温下的溶解度150℃时溶解度DMF 2.90 m / ml 29. 0 mg / ml DEF 1. 36 mg / ml 13. 9 mg / ml DMA 4. 00 mg / ml 37.0 mg / ml [表B]因此,由于杂环碱在DMA中的溶解度增加(至少与DMF作为反应溶剂相比),溶剂的总消耗量可显着降低,这反过来降低了制备烷基化杂环碱的成本。此外,由于与DMF相比DMA的沸点更高(分别为166.1摄氏度和155摄氏度),因此反应可以在远离反应溶剂的沸点的温度下进行,这增加了反应的操作安全性。此外,虽然通常不需要添加碱性催化剂,但碱性催化剂,优选[NAOH]将有益于总产率和选择性。
76 - 98 %Chromat. With sodium hydroxide In ISOPROPYLAMIDE at 140 - 160℃; for 3 h; 通常,将碳酸亚烷基酯(11.0毫摩尔),杂环碱(10.0毫摩尔)和固体[NAOH](0.5毫摩尔)在溶剂(例如DMA)(20毫升)中的混合物在[150℃]加热至3小时然后,蒸发溶剂并用洗涤溶剂吸收残余物,或用第一溶剂稀释以沉淀反应产物,然后用洗涤溶剂或洗涤溶剂混合物洗涤步骤(任选随后结晶[FROMAPOS; A] ]结晶溶剂)。使用HPLC和如图4中所述的条件进行反应产物的分析,使用这种HPLC条件的典型洗脱曲线显示在图5中。各种反应条件,溶剂和洗涤/结晶程序的选择结果显示在表中1-3。为了更好地观察选择性和产率的数值差异,使用表A的以下灰度:总产率(以阴影选择性(以N9烷基化百分比计)产品)50-64小于76 65-74 77-83 r 75 -84'i'84-87 88-90 a .. 3 _ s。表A有趣的是,从图1的表1中可以看出,当用于稀释和结晶的溶剂是或含有非质子和[APOLAR]溶剂时(此处:当DMF用作反应溶剂(并且进一步取决于反应温度和后处理)时,总产率在相对不希望的选择性下是理想的,或者在相对不希望的总产率下需要选择性。用替代溶剂(此处显示:DEF和DMA)代替反应溶剂DMF似乎以相对不可预测的方式改善总产率和选择性之间的差异。此外,在总产率和选择性之间的差异得到改善的情况下,总产率和选择性通常较低并且经常处于不合需要的水平。在进行了许多进一步的修改(未显示日期)之后,发明人省去了通过蒸发稀释反应溶剂以迫使反应产物来自溶剂的步骤,并且关于总产率和选择性的示例性数据示于图2的表2中。数据表明,消除稀释步骤往往会使总产量至少达到某种程度。然而,在保持相对高的总收率的同时提高选择性是不一致的。在更进一步的实验中,当DMA用作反应溶剂时,本发明人用相对高的极性溶剂(IPA,乙酸乙酯,乙腈等)代替反应溶剂的[DILUTION。]的非极性溶剂。令人惊讶的是,特别是在DMA是反应溶剂且IPA是稀释和洗涤溶剂的情况下,在几种反应条件下可以实现高选择性的一致高产率,如图3的表3中的总产率和选择性的示例性数据所示。具体地,产物的总产率高达[91%],N9-烷基化产物含量为97%,N7-烷基化副产物含量为1.34%([NAOH]为催化剂和150℃反应温度)。类似地,当N9-烷基化产物含量为97%且N7-烷基化副产物含量为1.15%([NAOH]为催化剂和160℃反应温度)时,产物的总产率高达87%,并且总产率为产物高达82%,N9-烷基化产物含量为98%,N7-烷基化副产物含量为0.96%([NAOH]为催化剂,反应温度为140℃)。此外,通过使用DMA作为反应溶剂,可以实现除了更高的总收率和选择性的增加之外的各种优点。其中,各种杂环碱,尤其是腺嘌呤的溶解度显着增加,如下表B所示。溶剂在室温下的溶解度150℃时溶解度DMF 2.90 m / ml 29. 0 mg / ml DEF 1. 36 mg / ml 13. 9 mg / ml DMA 4. 00 mg / ml 37.0 mg / ml [表B]因此,由于杂环碱在DMA中的溶解度增加(至少与DMF作为反应溶剂相比),溶剂的总消耗量可显着降低,这反过来降低了制备烷基化杂环碱的成本。此外,由于与DMF相比DMA的沸点更高(分别为166.1摄氏度和155摄氏度),因此反应可以在远离反应溶剂的沸点的温度下进行,这增加了反应的操作安全性。此外,虽然通常不需要添加碱性催化剂,但碱性催化剂,优选[NAOH]将有益于总产率和选择性。
77 %Chromat. With sodium hydroxide In N-formyldiethylamine at 150℃; for 3 h; 通常,将碳酸亚烷基酯(11.0毫摩尔),杂环碱(10.0毫摩尔)和固体[NAOH](0.5毫摩尔)在溶剂(例如DMA)(20毫升)中的混合物在[150℃]加热至3小时然后,蒸发溶剂并用洗涤溶剂吸收残余物,或用第一溶剂稀释以沉淀反应产物,然后用洗涤溶剂或洗涤溶剂混合物洗涤步骤(任选随后结晶[FROMAPOS; A] ]结晶溶剂)。使用HPLC和如图4中所述的条件进行反应产物的分析,使用这种HPLC条件的典型洗脱曲线显示在图5中。各种反应条件,溶剂和洗涤/结晶程序的选择结果显示在表中1-3。为了更好地观察选择性和产率的数值差异,使用表A的以下灰度:总产率(以阴影选择性(以N9烷基化百分比计)产品)50-64小于76 65-74 77-83 r 75 -84'i'84-87 88-90 a .. 3 _ s。表A有趣的是,从图1的表1中可以看出,当用于稀释和结晶的溶剂是或含有非质子和[APOLAR]溶剂时(此处:当DMF用作反应溶剂(并且进一步取决于反应温度和后处理)时,总产率在相对不希望的选择性下是理想的,或者在相对不希望的总产率下需要选择性。用替代溶剂(此处显示:DEF和DMA)代替反应溶剂DMF似乎以相对不可预测的方式改善总产率和选择性之间的差异。此外,在总产率和选择性之间的差异得到改善的情况下,总产率和选择性通常较低并且经常处于不合需要的水平。在进行了许多进一步的修改(未显示日期)之后,发明人省去了通过蒸发稀释反应溶剂以迫使反应产物来自溶剂的步骤,并且关于总产率和选择性的示例性数据示于图2的表2中。数据表明,消除稀释步骤往往会使总产量至少达到某种程度。然而,在保持相对高的总收率的同时提高选择性是不一致的。在更进一步的实验中,当DMA用作反应溶剂时,本发明人用相对高的极性溶剂(IPA,乙酸乙酯,乙腈等)代替反应溶剂的[DILUTION。]的非极性溶剂。令人惊讶的是,特别是在DMA是反应溶剂且IPA是稀释和洗涤溶剂的情况下,在几种反应条件下可以实现高选择性的一致高产率,如图3的表3中的总产率和选择性的示例性数据所示。具体地,产物的总产率高达[91%],N9-烷基化产物含量为97%,N7-烷基化副产物含量为1.34%([NAOH]为催化剂和150℃反应温度)。类似地,当N9-烷基化产物含量为97%且N7-烷基化副产物含量为1.15%([NAOH]为催化剂和160℃反应温度)时,产物的总产率高达87%,并且总产率为产物高达82%,N9-烷基化产物含量为98%,N7-烷基化副产物含量为0.96%([NAOH]为催化剂,反应温度为140℃)。此外,通过使用DMA作为反应溶剂,可以实现除了更高的总收率和选择性的增加之外的各种优点。其中,各种杂环碱,尤其是腺嘌呤的溶解度显着增加,如下表B所示。溶剂在室温下的溶解度150℃时溶解度DMF 2.90 m / ml 29. 0 mg / ml DEF 1. 36 mg / ml 13. 9 mg / ml DMA 4. 00 mg / ml 37.0 mg / ml [表B]因此,由于杂环碱在DMA中的溶解度增加(至少与DMF作为反应溶剂相比),溶剂的总消耗量可显着降低,这反过来降低了制备烷基化杂环碱的成本。此外,由于与DMF相比DMA的沸点更高(分别为166.1摄氏度和155摄氏度),因此反应可以在远离反应溶剂的沸点的温度下进行,这增加了反应的操作安全性。此外,虽然通常不需要添加碱性催化剂,但碱性催化剂,优选[NAOH]将有益于总产率和选择性。
55 - 83 %Chromat. at 150 - 160℃; for 3 h; 通常,将碳酸亚烷基酯(11.0毫摩尔),杂环碱(10.0毫摩尔)和固体[NAOH](0.5毫摩尔)在溶剂(例如DMA)(20毫升)中的混合物在[150℃]加热至3小时然后,蒸发溶剂并用洗涤溶剂吸收残余物,或用第一溶剂稀释以沉淀反应产物,然后用洗涤溶剂或洗涤溶剂混合物洗涤步骤(任选随后结晶[FROMAPOS; A] ]结晶溶剂)。使用HPLC和如图4中所述的条件进行反应产物的分析,使用这种HPLC条件的典型洗脱曲线显示在图5中。各种反应条件,溶剂和洗涤/结晶程序的选择结果显示在表中1-3。为了更好地观察选择性和产率的数值差异,使用表A的以下灰度:总产率(以阴影选择性(以N9烷基化百分比计)产品)50-64小于76 65-74 77-83 r 75 -84'i'84-87 88-90 a .. 3 _ s。表A有趣的是,从图1的表1中可以看出,当用于稀释和结晶的溶剂是或含有非质子和[APOLAR]溶剂时(此处:当DMF用作反应溶剂(并且进一步取决于反应温度和后处理)时,总产率在相对不希望的选择性下是理想的,或者在相对不希望的总产率下需要选择性。用替代溶剂(此处显示:DEF和DMA)代替反应溶剂DMF似乎以相对不可预测的方式改善总产率和选择性之间的差异。此外,在总产率和选择性之间的差异得到改善的情况下,总产率和选择性通常较低并且经常处于不合需要的水平。在进行了许多进一步的修改(未显示日期)之后,发明人省去了通过蒸发稀释反应溶剂以迫使反应产物来自溶剂的步骤,并且关于总产率和选择性的示例性数据示于图2的表2中。数据表明,消除稀释步骤往往会使总产量至少达到某种程度。然而,在保持相对高的总收率的同时提高选择性是不一致的。在更进一步的实验中,当DMA用作反应溶剂时,本发明人用相对高的极性溶剂(IPA,乙酸乙酯,乙腈等)代替反应溶剂的[DILUTION。]的非极性溶剂。令人惊讶的是,特别是在DMA是反应溶剂且IPA是稀释和洗涤溶剂的情况下,在几种反应条件下可以实现高选择性的一致高产率,如图3的表3中的总产率和选择性的示例性数据所示。具体地,产物的总产率高达[91%],N9-烷基化产物含量为97%,N7-烷基化副产物含量为1.34%([NAOH]为催化剂和150℃反应温度)。类似地,当N9-烷基化产物含量为97%且N7-烷基化副产物含量为1.15%([NAOH]为催化剂和160℃反应温度)时,产物的总产率高达87%,并且总产率为产物高达82%,N9-烷基化产物含量为98%,N7-烷基化副产物含量为0.96%([NAOH]为催化剂,反应温度为140℃)。此外,通过使用DMA作为反应溶剂,可以实现除了更高的总收率和选择性的增加之外的各种优点。其中,各种杂环碱,尤其是腺嘌呤的溶解度显着增加,如下表B所示。溶剂在室温下的溶解度150℃时溶解度DMF 2.90 m / ml 29. 0 mg / ml DEF 1. 36 mg / ml 13. 9 mg / ml DMA 4. 00 mg / ml 37.0 mg / ml [表B]因此,由于杂环碱在DMA中的溶解度增加(至少与DMF作为反应溶剂相比),溶剂的总消耗量可显着降低,这反过来降低了制备烷基化杂环碱的成本。此外,由于与DMF相比DMA的沸点更高(分别为166.1摄氏度和155摄氏度),因此反应可以在远离反应溶剂的沸点的温度下进行,这增加了反应的操作安全性。此外,虽然通常不需要添加碱性催化剂,但碱性催化剂,优选[NAOH]将有益于总产率和选择性。
73 %Chromat. at 150℃; for 3 h; 通常,将碳酸亚烷基酯(11.0毫摩尔),杂环碱(10.0毫摩尔)和固体[NAOH](0.5毫摩尔)在溶剂(例如DMA)(20毫升)中的混合物在[150℃]加热至3小时然后,蒸发溶剂并用洗涤溶剂吸收残余物,或用第一溶剂稀释以沉淀反应产物,然后用洗涤溶剂或洗涤溶剂混合物洗涤步骤(任选随后结晶[FROMAPOS; A] ]结晶溶剂)。使用HPLC和如图4中所述的条件进行反应产物的分析,使用这种HPLC条件的典型洗脱曲线显示在图5中。各种反应条件,溶剂和洗涤/结晶程序的选择结果显示在表中1-3。为了更好地观察选择性和产率的数值差异,使用表A的以下灰度:总产率(以阴影选择性(以N9烷基化百分比计)产品)50-64小于76 65-74 77-83 r 75 -84'i'84-87 88-90 a .. 3 _ s。表A有趣的是,从图1的表1中可以看出,当用于稀释和结晶的溶剂是或含有非质子和[APOLAR]溶剂时(此处:当DMF用作反应溶剂(并且进一步取决于反应温度和后处理)时,总产率在相对不希望的选择性下是理想的,或者在相对不希望的总产率下需要选择性。用替代溶剂(此处显示:DEF和DMA)代替反应溶剂DMF似乎以相对不可预测的方式改善总产率和选择性之间的差异。此外,在总产率和选择性之间的差异得到改善的情况下,总产率和选择性通常较低并且经常处于不合需要的水平。在进行了许多进一步的修改(未显示日期)之后,发明人省去了通过蒸发稀释反应溶剂以迫使反应产物来自溶剂的步骤,并且关于总产率和选择性的示例性数据示于图2的表2中。数据表明,消除稀释步骤往往会使总产量至少达到某种程度。然而,在保持相对高的总收率的同时提高选择性是不一致的。在更进一步的实验中,当DMA用作反应溶剂时,本发明人用相对高的极性溶剂(IPA,乙酸乙酯,乙腈等)代替反应溶剂的[DILUTION。]的非极性溶剂。令人惊讶的是,特别是在DMA是反应溶剂且IPA是稀释和洗涤溶剂的情况下,在几种反应条件下可以实现高选择性的一致高产率,如图3的表3中的总产率和选择性的示例性数据所示。具体地,产物的总产率高达[91%],N9-烷基化产物含量为97%,N7-烷基化副产物含量为1.34%([NAOH]为催化剂和150℃反应温度)。类似地,当N9-烷基化产物含量为97%且N7-烷基化副产物含量为1.15%([NAOH]为催化剂和160℃反应温度)时,产物的总产率高达87%,并且总产率为产物高达82%,N9-烷基化产物含量为98%,N7-烷基化副产物含量为0.96%([NAOH]为催化剂,反应温度为140℃)。此外,通过使用DMA作为反应溶剂,可以实现除了更高的总收率和选择性的增加之外的各种优点。其中,各种杂环碱,尤其是腺嘌呤的溶解度显着增加,如下表B所示。溶剂在室温下的溶解度150℃时溶解度DMF 2.90 m / ml 29. 0 mg / ml DEF 1. 36 mg / ml 13. 9 mg / ml DMA 4. 00 mg / ml 37.0 mg / ml [表B]因此,由于杂环碱在DMA中的溶解度增加(至少与DMF作为反应溶剂相比),溶剂的总消耗量可显着降低,这反过来降低了制备烷基化杂环碱的成本。此外,由于与DMF相比DMA的沸点更高(分别为166.1摄氏度和155摄氏度),因此反应可以在远离反应溶剂的沸点的温度下进行,这增加了反应的操作安全性。此外,虽然通常不需要添加碱性催化剂,但碱性催化剂,优选[NAOH]将有益于总产率和选择性。

更多

参考文献:
[1] Patent: WO2004/14912, 2004, A1. Location in patent: Page 10-13
[2] Patent: WO2004/14912, 2004, A1. Location in patent: Page 10-13
[3] Patent: WO2004/14912, 2004, A1. Location in patent: Page 10-13
[4] Patent: WO2004/14912, 2004, A1. Location in patent: Page 10-13
[5] Patent: WO2004/14912, 2004, A1. Location in patent: Page 10-13
[6] Patent: WO2004/14912, 2004, A1. Location in patent: Page 10-13

更多

5. 合成:707-99-3

1670-62-8

707-99-3

参考文献:
[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 23, p. 433 - 440
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, # 9, p. 2877 - 2882
6. 合成:707-99-3

96-49-1

15571-48-9

66224-66-6

707-99-3

产率 合成条件 实验参考步骤
90% With sodium hydroxide In N,N-dimethyl-formamide; toluene 实施例1a使用异丙醇镁制备腺嘌呤至PMEA。 向腺嘌呤(16.8g,0.124mol)的DMF(41.9ml)悬浮液中加入碳酸亚乙酯(12.1g,0.137mol)和氢氧化钠(0.100g,0.0025mol)。 将混合物在130℃加热过夜。 将反应冷却至低于50℃并加入甲苯(62.1ml)。 将浆料进一步冷却至5℃并保持2小时,过滤,并用甲苯(2x)冲洗。 将湿固体在65℃下真空干燥,得到20.0g(90%)9-(2-羟乙基)腺嘌呤,为灰白色固体。 Mp:238-240℃。
参考文献:
[1] Patent: US2004/18150, 2004, A1
7. 合成:707-99-3

192130-43-1

707-99-3

参考文献:
[1] Tetrahedron Letters, 1997, vol. 38, # 23, p. 4037 - 4038
8. 合成:707-99-3

101967-22-0

707-99-3

参考文献:
[1] Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1986, vol. 51, # 2, p. 459 - 477
9. 合成:707-99-3

624-76-0

66224-66-6

707-99-3

126595-74-2

参考文献:
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 7, p. 2812 - 2822
10. 合成:707-99-3

66224-66-6

707-99-3

参考文献:
[1] Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2003, vol. 39, # 9, p. 1218 - 1226
[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 63, p. 869 - 881
[3] Patent: CN106008510, 2016, A
11. 合成:707-99-3

6623-88-7

707-99-3

参考文献:
[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 23, p. 433 - 440
12. 合成:707-99-3

66224-66-6

707-99-3

126595-74-2

参考文献:
[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 70, p. 525 - 535
13. 合成:707-99-3

109153-46-0

707-99-3

参考文献:
[1] Tetrahedron Letters, 1997, vol. 38, # 23, p. 4037 - 4038
14. 合成:707-99-3

N/A

707-99-3

参考文献:
[1] Tetrahedron Letters, 1997, vol. 38, # 23, p. 4037 - 4038
15. 合成:707-99-3

43047-77-4

707-99-3

参考文献:
[1] Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1986, vol. 51, # 2, p. 459 - 477

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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