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(R) -4-((3R,5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-7-氧代十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸
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抑制剂/受体激动剂 分析化学 医药中间体
活性医药成分
其它抑制剂 药物杂质对照品 遗传/酶紊乱药
原料药
其它目标 药物杂质对照品 奥贝胆酸中间体

CAS号：4651-67-6

CAS号4651-67-6, 是原料药类化合物, 分子量为390.55, 分子式C24H38O4, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供4651-67-6批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(R) -4-((3R,5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-7-氧代十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

7-Ketolithocholic Acid

货号：BD83634 7-Ketolithocholic Acid 标准纯度：, 97%
4651-67-6
4651-67-6
4651-67-6

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产品名称 : 7-Ketolithocholic Acid
中文名称 : (R) -4-((3R,5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-7-氧代十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 4651-67-6
分子式 : C24H38O4
分子量 : 390.56
MDL NO :
沸点 : -
Pubchem ID : 444262
InChIKey : DXOCDBGWDZAYRQ-AURDAFMXSA-N

常用 :

SDS-BD83634 MOL

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~59  ►

1. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
产率 合成条件 实验步骤
99% With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol at 70℃; for 12 h; 将式（7）化合物（4g，10.3mmol）溶于甲醇（40mL）钯碳（400mg）H2（4MPa），70℃反应12h。TLC检测反应完成后，硅藻土过滤， 减压浓缩溶剂，加入水（40mL），用二氯甲烷（30mL×3）萃取。合并的有机相，洗涤，饱和盐水，用无水Na 2 SO 4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化（ DCM：CH 3 OH = 10：1）获得式（8）化合物（4g白色固体，99％收率）。
95% With palladium on activated charcoal; hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 70℃; for 8 h; 将式（8）化合物（5.8g，13.8mmol）溶于48mL甲醇和12mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入580mg钯碳，氢气压力至4MPa，加热至70℃，保持8℃。 H。 高锰酸钾在显色反应完成后，将硅藻土抽滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法（DCM：MeOH = 10：1）纯化，得到式（9）化合物（7-酮基菊酸）（5.12） g白色固体，产率95％）。
95% With palladium on activated charcoal; hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 70℃; for 8 h; 式（8）化合物（5.8g，13.8mmol）溶于甲醇（48ml）和四氢呋喃（12ml）的混合溶剂中，加入钯 - 碳（580mg），氢气加压至4mpa，加热至70℃ 反应8小时。 反应完成后进行TLC检测，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱（DCM：MeOH = 10：1），得到（9）化合物（7-胆酸的基石之一）（5.12g） 白色固体，产率95％）。
参考文献：
[1] Patent: CN107383137, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0137
[2] Patent: CN106939030, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0126; 0127
[3] Patent: CN107033208, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0125; 0126
2. 合成：4651-67-6

474-25-9

4651-67-6
产率 合成条件 实验步骤
98.6% With dimethyl sulfoxide; triethylamine; trifluoroacetic anhydride In dichloromethane at -30℃; for 1.50 h; 将化合物1（5g，12.7mmol）加入到反应烧瓶中，并加入50mL二氯甲烷，DMSO（1.12g，14.3mmol）和三乙胺（4.2g，41.5mmol）。将反应温度冷却至-30℃。 向其中逐滴加入三氟乙酸酐（3.2g，15.2mmol）。 将反应物温育1.5小时后，加入10mL水。 搅拌混合物并温热至室温。 甲醇萃取两次，每次20ml，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相浓缩至干，得到化合物2，产量4.89g，产率98.6％
96.1% With sodium bromate; sulfuric acid; sodium bromide In dichloromethane at 20 - 30℃; for 6 h; 将式（II）表示的化合物（118.0g，0.31mol）溶解在二氯甲烷（500ml）中，在室温下搅拌30％硫酸（80ml）和溴化钠（800mg）的溶液， 在30℃（162.4g，1.06mol）的温度下滴加16％溴酸钠。反应完成6小时后，加入10％亚硫酸氢钠溶液（200ml），萃取萃取有机层。 将该层再次用乙酸乙酯（200ml）萃取。合并有机相，浓缩至干，加入乙酸乙酯（200ml），加热回流0.5小时，将晶体干燥10小时，得到滤饼。 将聚合物在50℃下干燥10小时，得到白色固体（112.5g，收率：96.1％）式（III）所示化合物。
94% With N-Bromosuccinimide In water; acetone at 20℃; for 2 h; Darkness 将鹅去氧胆酸（5g，12.7mol）溶于丙酮（50mL）和水（25mL）的混合溶剂中，加入NBS（3.95g，22.2mmol）并在室温下在黑暗中进行反应。 2小时。 在TLC反应完成后，通过加入30mL饱和NaHSO 3溶液淬灭反应。 加入200mL水和30mL二氯甲烷，在室温下搅拌10分钟。 分离各层，水相用二氯甲烷（40mL×4）萃取。 将合并的有机相依次用饱和盐水（30mL×1）洗涤，并用无水Na 2 SO 4干燥。 减压浓缩并真空干燥，得到式（2）化合物（白色固体，4.69g），收率94％。
91% With N-Bromosuccinimide In water; acetone at 0 - 50℃; Large scale （1）将1千克鹅去氧胆酸加入5千克丙酮中，加入8千克水，然后加入2千克NBS，在0-500℃搅拌，反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液。回收溶剂，过滤，干燥，得到910克 中间体1，产率91％;
90% With sulfuric acid; sodium bromide In methanol; dichloromethane at 0 - 5℃; for 3.30 h; 首先，将500g鹅去氧胆酸溶于750mL甲醇和750mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌以溶解原料以形成混合溶液;将混合溶液冷却至0℃;向混合溶液中加入2.27g溴化钠;向加入溴化钠的反应溶液中，在20分钟内滴加28.2g质量分数为34％的硫酸，将硫酸溶液缓慢滴加到硫酸反应溶液（67.8g钠）中。将溴酸盐溶于227mL水中）保持温度在5℃以上。滴加后，将反应温度保持在0~5℃3小时;采用TLC技术检测反应过程，待原料消失，产品经过净化操作;将反应结束后的反应溶液在减压下在30℃的温度下减压，得到淡黄色固体产物。向淡黄色固体产物中加入2L水，在室温（16℃）下打浆12小时，从黄色至白色，过滤处理，得到滤饼;将滤饼加入1.5L甲基叔丁基醚中，在室温（16℃）下打浆15小时，然后进行抽滤。最终的滤饼是3α-羟基-7-酮-5β-胆酸（I）产物，质量为450g，产率为90％。
88.1% With sodium bromate; sulfuric acid; water; sodium bromide In dichloromethane; butan-1-ol at 0 - 55℃; Large scale 实施例4步骤IV-制备3a-羟基-7-酮胆酸144Kg丁醇，112Kg二氯甲烷，实施例3的全部鹅去氧胆酸量，.6.2Kg硫酸34％和0.50Kg溴化钠装入反应堆。将物料冷却至约0℃，并保持该温度，加入50.0Kg去离子水和14.9Kg溴酸钠的溶液。将物料在约0℃保持2小时，然后将混合物在55℃加热直至完全溶解，分离并除去下部水相。通过蒸馏使有机相干燥，然后加入以下物质。 120千克乙酸乙酯。然后将悬浮液升至0℃并离心，用40.0Kg乙酸乙酯洗涤固体残余物。获得约75Kg的3a-羟基-7-酮胆酸。回流：88.1％基于在步骤III（实施例3）中使用的110Kg起始甲基3a，7a-二乙酰氧基-12-酮丙酸酯计算。
82% With silica gel; pyridinium chlorochromate In dichloromethane; chloroform at 20℃; for 0.25 h; 2.13α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸（1）到鹅去氧胆酸（CDCA，Sigma-Aldrich，1.0g，2.5mmol）和硅胶（4g，200-400目）的悬浮液在无水CHCl 3（2mL）中分批加入氯铬酸吡啶鎓（PCC，0.61g，2.8mmol）的25mL CH 2 Cl 2溶液，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20mL）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2：MeOH 95：5）纯化得到的粗油，得到1，为固体（0.79g，收率82％），熔点201.1-201.7℃（点火[11]，熔点201-203℃）。 1H NMR（500MHz，CD3OD）δ3.50（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H） ，1.43（m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.67（s，3H）。 13C NMR（125MHz，CD3OD）δ213.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3 ，22.0,21.4,17.3,10.5。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
82.5%
Stage #1: With citric acid In methanol at 50℃; for 0.50 h;
Stage #2: With dihydrogen peroxide In methanol; water at 5 - 15℃; for 5 h; 		三颈烧瓶鹅去氧胆酸（50g），甲醇（300g）和柠檬酸（5g），机械搅拌并加热至50℃，保持30min;冷却至5℃后，在15℃内滴加过氧化氢水溶液（16g，28wt％），温度控制，加完后，反应保持在10±5H;温育完成后，回收甲醇（200g）和水（500g），搅拌2h，过滤，水洗，干燥，得到3α-羟基-7-氧代 - 胆烷酸-5β-粗产物;步骤（1）得到粗产物，加入乙酸乙酯和异丙醇（异丙醇：乙酸乙酯= 1：3（v / v））混合溶剂，加热回流，机械搅拌30min;加入活性炭过滤器后回流;机械搅拌，滤液冷却至2℃，停止搅拌，并每隔5min使用20min搅拌方式保温3h，过滤;用乙酸乙酯冲洗并干燥，得到纯的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸（41g）;内容：98.2％;产量：82.5％;
80.9% With sodium hypochlorite; sodium hydrogen sulfate; acetic acid; sodium bromide In methanol at -10 - 20℃; for 0.50 h; 向反应烧瓶中依次加入鹅去氧胆酸（II）（113g，0.288mol），溴化钠（1.78g，0.0173mol），乙酸（30mL）和甲醇（600mL），在室温下搅拌至完全溶解，冷却至-10±2，缓慢滴加13％次氯酸钠溶液（225mL，0.39mol）至反应体系，控制内部温度在-10〜0℃搅拌反应，直至HPLC测试原料鹅去氧胆酸（II）含量小于1％反应完成后，移去冰浴，将反应溶液自然升温至室温，滴加到5％亚硫酸氢钠溶液（25mL）的反应体系中，搅拌30分钟，抽滤，干燥，得到3α-羟基-7-酮-5β-胆汁酸（III）粗产物（115.83g）。将粗产物和甲醇（1L）加入到反应烧瓶中并加热至65℃，将反应物回流半小时，过滤热，滤液再次加热回流半小时，使反应冷却结晶，过滤，干燥，得到白色粉末，3α-羟基-7-酮-5β-胆汁酸（III）（91g，产率80.9％） ，HPLC：99.64％）
80.9%
Stage #1: With acetic acid; sodium bromide In methanol at 20℃;
Stage #2: at 65℃; for 0.50 h; 		向反应烧瓶中加入鹅去氧胆酸（II）（113g，0.288mol）溴化钠（1.78g，0.173mol），乙酸（30mL）和甲醇（600mL），在室温下搅拌溶解，向下至 - 在10°C±2°C下，将13％次氯酸钠（225 mL，0.39 mol）的溶液缓慢滴加到反应体系中，控制内部温度在-10〜0°C搅拌反应，以HPLC检测原料鹅脱氧胆酸（II）含量小于1％。反应完成后，取出冰浴，反应液自然升至室温，向反应体系中滴加5％亚硫酸氢钠溶液（25mL），搅拌均匀。 30分钟，过滤，干燥，得到原油3？羟基-7-酮 - 5？ - 胆酸（III）（115.83g）。将粗产物和甲醇（1L）加入到反应烧瓶中，加热至65℃，回流反应半小时，热过滤，将滤液再加热至半小时，将反应溶液自然冷却并结晶，过滤，干燥，得到3α-羟基-7-酮-5β-胆酸（III），为白色粉末（91g，产率80.9％，HPLC：99 ，64％）
79% With sodium chlorite; tetrabutylammomium bromide; sodium bromide In tetrahydrofuran; methanol; water; acetic acid at 0 - 5℃; for 3.50 h; AmixtureofCDCA（190克，0.474mol），溴化钠（2.5克，24毫摩尔），TBAB（0.5克，1.55mmol），甲醇（616mL），的乙酸（200毫升），H 2 O（49mL）和THF（1330mL）inround-bottomflask（5.0L）wasstirredatroomtemperaturefor15minuntilthesolutionwasclear，andthenthesolutionwascooleddownto0，NaClO2（5756克，531mmol）wasaddedtoaboveclearsolutionandkeptinnertemperatureat12（放热）.Theresultedmixturewasstirredat0for30min，thenwarmedto5slowlyandstirredfor3h，untilthestartingmaterialwasdisappearedunderthemonitorofTLC.ThereactionwasquenchedbyadditionofasaturatedsolutionofaqueousNaHSO3（3.3,83g，13.5mmol）untilthedetectionofperoxideisfreewithKI- starchtestpaper，水（2L）wasthenadded，themixturewasstirredfor10min，andthencooleddownto10，allowedtoseparatetolayers.Theorganiclayerwasseparatedandfiltered，thefiltercakewaswashedwithcoldwater （200mL）anddriedundervacuumtoaffordcompound1.1（149g，产率：79）asawhitepowder.m / z：[MH] -389
79%
Stage #1: With tetrabutylammomium bromide; acetic acid; sodium bromide In methanol; water; ethyl acetate at 20℃; for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hypochlorite In methanol; water; ethyl acetate at 0 - 5℃; for 3.50 h; 		在5L四颈圆底烧瓶中，鹅去氧胆酸（190g，484mmol）溴化钠（2.5g，24mmol），四丁基溴化铵（0.5g，1.55mmol），甲醇（616mL），乙酸（200mL） ，水（49mL）和乙酸乙酯（1.33L）。将反应在室温下搅拌15分钟直至溶液澄清，冷却至0℃。次氯酸钠（~5％，756g，508mmol）为缓慢滴加到反应体系中，控制内部温度1-2（放热），滴加完成后，继续搅拌30分钟，缓慢升温至5℃。在该温度下搅拌混合物3小时在TLC跟踪原料消失之前。通过加入饱和亚硫酸氢钠（3.3％，83g，26mmol）淬灭反应。直到测试淀粉碘化钾不含过氧化物。加入一半水（2） L），将混合物冷却至10℃并静置分离。除去水相，过滤有机相，得到滤饼，用冰水（200mL）洗涤。将固体作为产物并干燥，得到化合物1.1（149g，收率：79％），为白色粉末。
78% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane; chloroform at 20℃; for 0.25 h; silica gel 5β-胆酸酸-3α-醇-7-酮（化合物1）的合成。向鹅去氧胆酸（CDCA）（1.0g，0.0025mol）和硅胶（4g，200-400目，Aldrich）在无水CHCl 3（2mL）中的悬浮液中加入CH 2 Cl 2（25mL）吡啶鎓氯铬酸盐（0.81）。分批加入0.038mol），将反应混合物在室温下搅拌15分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20ml）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2 / MeOH 95：5）纯化粗油，得到1，为固体（0.76g，收率78％），mp：201.1℃（lit.1mp：203-204℃）。 ）。 1H NMR（CD3OD）δ3.50（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H），1.43（ m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.67（s，3H）。 13C NMR（CD3OD）δ213.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3,22.0， 21.4,17.3,10.5。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
78% With silica gel; pyridinium chlorochromate In dichloromethane; chloroform at 20℃; Inert atmosphere 向鹅去氧胆酸（CDCA，1.0g，2.5mmol，Sigma-Aldrich）和硅胶（4g，200-400目，Aldrich）在无水CHCl 3（2mL）中的悬浮液中分批加入氯铬酸吡啶鎓（ PCC，0.81g，38mmol）在25mL CH 2 Cl 2中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌15-20分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20mL）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2 / MeOH 95：5）纯化得到的粗油，得到固体1（0.76g，78％收率），熔点201.2℃（点燃22℃，201.1℃）。 1H NMR（500MHz，CD3OD）δ3.51（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H） ，1.43（m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.66（s，3H）。 13C NMR（125MHz，CD3OD）δ212.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3 ，22.0,21.4,17.3,10.7。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
78% With pyridinium chlorochromate In chloroform at 20℃; 3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸（1）。向鹅去氧胆酸（CDCA，1.0g，2.5mmol）和硅胶（4g，200-400目，Aldrich）在无水CHCl 3（2mL）中的悬浮液中分批加入氯铬酸吡啶鎓（PCC，0.81g，38在25mL CH 2 Cl 2中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌15-20分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20mL）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2：MeOH 95：5）纯化得到的粗制油，得到固体状的1（0.76g，78％收率），熔点201.2℃（点燃mp 201.1℃）。 1H NMR（500MHz，CD3OD）δ3.51（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H） ，1.43（m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.66（s，3H）。 13C NMR（125MHz，CD3OD）δ212.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3 ，22.0,21.4,17.3,10.7。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
60% With sodium hypochlorite; tetrabutylammomium bromide; sodium bromide In methanol; water; acetic acid; ethyl acetate at 0 - 20℃; for 6.50 h; 步骤A 3,7-二羟基-5β-胆烷酸（2.0g，5.1mmol），溴化钠（30mg，0.25mmol），四丁基溴化铵（5.4g，16.8mmol）和（甲醇：乙酸：水：乙酸乙酯） = 3：1：0.25：6.5）将43mL混合物加入到反应烧瓶中。 将反应混合物减压至0℃，滴加次氯酸钠（5％，10mL，5.6mmol），0℃活化30min后升至室温反应6小时。 将3.3％亚硫酸氢钠溶液加入到反应混合物中，由淡黄色至白色悬浮液，水（50mL）加入到搅拌溶液15oC中5min，反应溶液用乙酸乙酯萃取三次。 合并的有机相用3.3％亚硫酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋转，粗品2.0g。 通过柱色谱（二氯甲烷：甲醇= 100：1）纯化，得到1.2g化合物1.产率60％。
27.1 mg With sodium hypochlorite; tetrabutylammomium bromide; acetic acid; sodium bromide In methanol; water; ethyl acetate at 5℃; 向1L三颈烧瓶中加入38.0g鹅去氧胆酸，0.5g溴化钠，0.1g四丁基溴化铵，40ml乙酸，122ml甲醇，266ml乙酸乙酯和9.7ml水。 给出淡黄色溶液。 冰浴冷却，滴加5.2％次氯酸钠水溶液，温度<5℃，监测直至反应完成。 向新系统中加入420ml水，搅拌1小时，过滤并洗涤，将滤饼在50℃下风干，得到27.1g白色固体产物，收率71.2％。

更多
参考文献：
[1] Patent: CN104876995, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0036-0038; 0042; 0044
[2] Patent: CN106279336, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0044; 0045; 0046
[3] Patent: CN107200763, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0036; 0037; 0038; 0039
[4] Patent: CN107955056, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0019-0022
[5] Patent: CN106986909, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0043-0054
[6] Patent: WO2014/20024, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 9; 10
[7] Steroids, 2012, vol. 77, # 13, p. 1335 - 1338
[8] Patent: CN105669815, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0019; 0020; 0021
[9] Chemistry Letters, 1999, # 7, p. 693 - 694
[10] Steroids, 2002, vol. 67, # 1, p. 51 - 56
[11] Patent: CN105481925, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0037; 0038; 0039
[12] Patent: CN106749466, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0051-0053
[13] Organic Process Research and Development, 2002, vol. 6, # 5, p. 665 - 669
[14] Patent: WO2016/173493, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[15] Patent: CN106518946, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0138-0141
[16] Patent: US2009/62526, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[17] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 18, p. 3986 - 3993
[18] Patent: US2017/233431, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0409-0410
[19] Patent: CN105348354, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0022
[20] Hoppe-Seyler's Zeitschrift fuer Physiologische Chemie, 1937, vol. 250, p. 31
[21] Journal of Biochemistry (Tokyo, Japan), 1939, vol. 29, p. 51,54
[22] Journal of Organic Chemistry, 1993, vol. 58, # 2, p. 499 - 501
[23] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 1, p. 84 - 93
[24] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 3, p. 937 - 954
[25] Patent: US2015/112089, 2015, A1
[26] Process Biochemistry, 2015, vol. 50, # 4, p. 598 - 604
[27] Patent: WO2017/27396, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 72
[28] Patent: CN106892954, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0059; 0061; 0064; 0065
[29] Patent: WO2017/208165, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 18
[30] Patent: CN106478756, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0025; 0035; 0036
[31] ChemBioChem, 2018, vol. 19, # 4, p. 347 - 353

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3. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
产率 合成条件 实验步骤
90% With palladium on activated charcoal; hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 70℃; for 8 h; 式（7）化合物（5.4g，11.28mmol）溶于甲醇（48mL）和四氢呋喃（12mL）的混合溶剂，碳载钯（540mg），氢气压力（4MPa），加热至70° 在高锰酸钾反应完成后，将反应过滤并在硅胶柱中浓缩（DCM：MeOH = 10：1）。式（8）化合物（3.9g白色固体，90％收率） ）获得了。
参考文献：
[1] Patent: CN106995478, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0116-0117

相关分类

抑制剂/受体激动剂 其它抑制剂 其它目标
分析化学 药物杂质对照品 药物杂质对照品
医药中间体 遗传/酶紊乱药 奥贝胆酸中间体

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合成路线

1. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
99% With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol at 70℃; for 12 h; 将式（7）化合物（4g，10.3mmol）溶于甲醇（40mL）钯碳（400mg）H2（4MPa），70℃反应12h。TLC检测反应完成后，硅藻土过滤， 减压浓缩溶剂，加入水（40mL），用二氯甲烷（30mL×3）萃取。合并的有机相，洗涤，饱和盐水，用无水Na 2 SO 4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化（ DCM：CH 3 OH = 10：1）获得式（8）化合物（4g白色固体，99％收率）。
95% With palladium on activated charcoal; hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 70℃; for 8 h; 将式（8）化合物（5.8g，13.8mmol）溶于48mL甲醇和12mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入580mg钯碳，氢气压力至4MPa，加热至70℃，保持8℃。 H。 高锰酸钾在显色反应完成后，将硅藻土抽滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法（DCM：MeOH = 10：1）纯化，得到式（9）化合物（7-酮基菊酸）（5.12） g白色固体，产率95％）。
95% With palladium on activated charcoal; hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 70℃; for 8 h; 式（8）化合物（5.8g，13.8mmol）溶于甲醇（48ml）和四氢呋喃（12ml）的混合溶剂中，加入钯 - 碳（580mg），氢气加压至4mpa，加热至70℃ 反应8小时。 反应完成后进行TLC检测，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱（DCM：MeOH = 10：1），得到（9）化合物（7-胆酸的基石之一）（5.12g） 白色固体，产率95％）。
参考文献：
[1] Patent: CN107383137, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0137
[2] Patent: CN106939030, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0126; 0127
[3] Patent: CN107033208, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0125; 0126
2. 合成：4651-67-6

474-25-9

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
98.6% With dimethyl sulfoxide; triethylamine; trifluoroacetic anhydride In dichloromethane at -30℃; for 1.50 h; 将化合物1（5g，12.7mmol）加入到反应烧瓶中，并加入50mL二氯甲烷，DMSO（1.12g，14.3mmol）和三乙胺（4.2g，41.5mmol）。将反应温度冷却至-30℃。 向其中逐滴加入三氟乙酸酐（3.2g，15.2mmol）。 将反应物温育1.5小时后，加入10mL水。 搅拌混合物并温热至室温。 甲醇萃取两次，每次20ml，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相浓缩至干，得到化合物2，产量4.89g，产率98.6％
96.1% With sodium bromate; sulfuric acid; sodium bromide In dichloromethane at 20 - 30℃; for 6 h; 将式（II）表示的化合物（118.0g，0.31mol）溶解在二氯甲烷（500ml）中，在室温下搅拌30％硫酸（80ml）和溴化钠（800mg）的溶液， 在30℃（162.4g，1.06mol）的温度下滴加16％溴酸钠。反应完成6小时后，加入10％亚硫酸氢钠溶液（200ml），萃取萃取有机层。 将该层再次用乙酸乙酯（200ml）萃取。合并有机相，浓缩至干，加入乙酸乙酯（200ml），加热回流0.5小时，将晶体干燥10小时，得到滤饼。 将聚合物在50℃下干燥10小时，得到白色固体（112.5g，收率：96.1％）式（III）所示化合物。
94% With N-Bromosuccinimide In water; acetone at 20℃; for 2 h; Darkness 将鹅去氧胆酸（5g，12.7mol）溶于丙酮（50mL）和水（25mL）的混合溶剂中，加入NBS（3.95g，22.2mmol）并在室温下在黑暗中进行反应。 2小时。 在TLC反应完成后，通过加入30mL饱和NaHSO 3溶液淬灭反应。 加入200mL水和30mL二氯甲烷，在室温下搅拌10分钟。 分离各层，水相用二氯甲烷（40mL×4）萃取。 将合并的有机相依次用饱和盐水（30mL×1）洗涤，并用无水Na 2 SO 4干燥。 减压浓缩并真空干燥，得到式（2）化合物（白色固体，4.69g），收率94％。
91% With N-Bromosuccinimide In water; acetone at 0 - 50℃; Large scale （1）将1千克鹅去氧胆酸加入5千克丙酮中，加入8千克水，然后加入2千克NBS，在0-500℃搅拌，反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液。回收溶剂，过滤，干燥，得到910克 中间体1，产率91％;
90% With sulfuric acid; sodium bromide In methanol; dichloromethane at 0 - 5℃; for 3.30 h; 首先，将500g鹅去氧胆酸溶于750mL甲醇和750mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌以溶解原料以形成混合溶液;将混合溶液冷却至0℃;向混合溶液中加入2.27g溴化钠;向加入溴化钠的反应溶液中，在20分钟内滴加28.2g质量分数为34％的硫酸，将硫酸溶液缓慢滴加到硫酸反应溶液（67.8g钠）中。将溴酸盐溶于227mL水中）保持温度在5℃以上。滴加后，将反应温度保持在0~5℃3小时;采用TLC技术检测反应过程，待原料消失，产品经过净化操作;将反应结束后的反应溶液在减压下在30℃的温度下减压，得到淡黄色固体产物。向淡黄色固体产物中加入2L水，在室温（16℃）下打浆12小时，从黄色至白色，过滤处理，得到滤饼;将滤饼加入1.5L甲基叔丁基醚中，在室温（16℃）下打浆15小时，然后进行抽滤。最终的滤饼是3α-羟基-7-酮-5β-胆酸（I）产物，质量为450g，产率为90％。
88.1% With sodium bromate; sulfuric acid; water; sodium bromide In dichloromethane; butan-1-ol at 0 - 55℃; Large scale 实施例4步骤IV-制备3a-羟基-7-酮胆酸144Kg丁醇，112Kg二氯甲烷，实施例3的全部鹅去氧胆酸量，.6.2Kg硫酸34％和0.50Kg溴化钠装入反应堆。将物料冷却至约0℃，并保持该温度，加入50.0Kg去离子水和14.9Kg溴酸钠的溶液。将物料在约0℃保持2小时，然后将混合物在55℃加热直至完全溶解，分离并除去下部水相。通过蒸馏使有机相干燥，然后加入以下物质。 120千克乙酸乙酯。然后将悬浮液升至0℃并离心，用40.0Kg乙酸乙酯洗涤固体残余物。获得约75Kg的3a-羟基-7-酮胆酸。回流：88.1％基于在步骤III（实施例3）中使用的110Kg起始甲基3a，7a-二乙酰氧基-12-酮丙酸酯计算。
82% With silica gel; pyridinium chlorochromate In dichloromethane; chloroform at 20℃; for 0.25 h; 2.13α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸（1）到鹅去氧胆酸（CDCA，Sigma-Aldrich，1.0g，2.5mmol）和硅胶（4g，200-400目）的悬浮液在无水CHCl 3（2mL）中分批加入氯铬酸吡啶鎓（PCC，0.61g，2.8mmol）的25mL CH 2 Cl 2溶液，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20mL）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2：MeOH 95：5）纯化得到的粗油，得到1，为固体（0.79g，收率82％），熔点201.1-201.7℃（点火[11]，熔点201-203℃）。 1H NMR（500MHz，CD3OD）δ3.50（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H） ，1.43（m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.67（s，3H）。 13C NMR（125MHz，CD3OD）δ213.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3 ，22.0,21.4,17.3,10.5。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
82.5%
Stage #1: With citric acid In methanol at 50℃; for 0.50 h;
Stage #2: With dihydrogen peroxide In methanol; water at 5 - 15℃; for 5 h; 		三颈烧瓶鹅去氧胆酸（50g），甲醇（300g）和柠檬酸（5g），机械搅拌并加热至50℃，保持30min;冷却至5℃后，在15℃内滴加过氧化氢水溶液（16g，28wt％），温度控制，加完后，反应保持在10±5H;温育完成后，回收甲醇（200g）和水（500g），搅拌2h，过滤，水洗，干燥，得到3α-羟基-7-氧代 - 胆烷酸-5β-粗产物;步骤（1）得到粗产物，加入乙酸乙酯和异丙醇（异丙醇：乙酸乙酯= 1：3（v / v））混合溶剂，加热回流，机械搅拌30min;加入活性炭过滤器后回流;机械搅拌，滤液冷却至2℃，停止搅拌，并每隔5min使用20min搅拌方式保温3h，过滤;用乙酸乙酯冲洗并干燥，得到纯的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸（41g）;内容：98.2％;产量：82.5％;
80.9% With sodium hypochlorite; sodium hydrogen sulfate; acetic acid; sodium bromide In methanol at -10 - 20℃; for 0.50 h; 向反应烧瓶中依次加入鹅去氧胆酸（II）（113g，0.288mol），溴化钠（1.78g，0.0173mol），乙酸（30mL）和甲醇（600mL），在室温下搅拌至完全溶解，冷却至-10±2，缓慢滴加13％次氯酸钠溶液（225mL，0.39mol）至反应体系，控制内部温度在-10〜0℃搅拌反应，直至HPLC测试原料鹅去氧胆酸（II）含量小于1％反应完成后，移去冰浴，将反应溶液自然升温至室温，滴加到5％亚硫酸氢钠溶液（25mL）的反应体系中，搅拌30分钟，抽滤，干燥，得到3α-羟基-7-酮-5β-胆汁酸（III）粗产物（115.83g）。将粗产物和甲醇（1L）加入到反应烧瓶中并加热至65℃，将反应物回流半小时，过滤热，滤液再次加热回流半小时，使反应冷却结晶，过滤，干燥，得到白色粉末，3α-羟基-7-酮-5β-胆汁酸（III）（91g，产率80.9％） ，HPLC：99.64％）
80.9%
Stage #1: With acetic acid; sodium bromide In methanol at 20℃;
Stage #2: at 65℃; for 0.50 h; 		向反应烧瓶中加入鹅去氧胆酸（II）（113g，0.288mol）溴化钠（1.78g，0.173mol），乙酸（30mL）和甲醇（600mL），在室温下搅拌溶解，向下至 - 在10°C±2°C下，将13％次氯酸钠（225 mL，0.39 mol）的溶液缓慢滴加到反应体系中，控制内部温度在-10〜0°C搅拌反应，以HPLC检测原料鹅脱氧胆酸（II）含量小于1％。反应完成后，取出冰浴，反应液自然升至室温，向反应体系中滴加5％亚硫酸氢钠溶液（25mL），搅拌均匀。 30分钟，过滤，干燥，得到原油3？羟基-7-酮 - 5？ - 胆酸（III）（115.83g）。将粗产物和甲醇（1L）加入到反应烧瓶中，加热至65℃，回流反应半小时，热过滤，将滤液再加热至半小时，将反应溶液自然冷却并结晶，过滤，干燥，得到3α-羟基-7-酮-5β-胆酸（III），为白色粉末（91g，产率80.9％，HPLC：99 ，64％）
79% With sodium chlorite; tetrabutylammomium bromide; sodium bromide In tetrahydrofuran; methanol; water; acetic acid at 0 - 5℃; for 3.50 h; AmixtureofCDCA（190克，0.474mol），溴化钠（2.5克，24毫摩尔），TBAB（0.5克，1.55mmol），甲醇（616mL），的乙酸（200毫升），H 2 O（49mL）和THF（1330mL）inround-bottomflask（5.0L）wasstirredatroomtemperaturefor15minuntilthesolutionwasclear，andthenthesolutionwascooleddownto0，NaClO2（5756克，531mmol）wasaddedtoaboveclearsolutionandkeptinnertemperatureat12（放热）.Theresultedmixturewasstirredat0for30min，thenwarmedto5slowlyandstirredfor3h，untilthestartingmaterialwasdisappearedunderthemonitorofTLC.ThereactionwasquenchedbyadditionofasaturatedsolutionofaqueousNaHSO3（3.3,83g，13.5mmol）untilthedetectionofperoxideisfreewithKI- starchtestpaper，水（2L）wasthenadded，themixturewasstirredfor10min，andthencooleddownto10，allowedtoseparatetolayers.Theorganiclayerwasseparatedandfiltered，thefiltercakewaswashedwithcoldwater （200mL）anddriedundervacuumtoaffordcompound1.1（149g，产率：79）asawhitepowder.m / z：[MH] -389
79%
Stage #1: With tetrabutylammomium bromide; acetic acid; sodium bromide In methanol; water; ethyl acetate at 20℃; for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hypochlorite In methanol; water; ethyl acetate at 0 - 5℃; for 3.50 h; 		在5L四颈圆底烧瓶中，鹅去氧胆酸（190g，484mmol）溴化钠（2.5g，24mmol），四丁基溴化铵（0.5g，1.55mmol），甲醇（616mL），乙酸（200mL） ，水（49mL）和乙酸乙酯（1.33L）。将反应在室温下搅拌15分钟直至溶液澄清，冷却至0℃。次氯酸钠（~5％，756g，508mmol）为缓慢滴加到反应体系中，控制内部温度1-2（放热），滴加完成后，继续搅拌30分钟，缓慢升温至5℃。在该温度下搅拌混合物3小时在TLC跟踪原料消失之前。通过加入饱和亚硫酸氢钠（3.3％，83g，26mmol）淬灭反应。直到测试淀粉碘化钾不含过氧化物。加入一半水（2） L），将混合物冷却至10℃并静置分离。除去水相，过滤有机相，得到滤饼，用冰水（200mL）洗涤。将固体作为产物并干燥，得到化合物1.1（149g，收率：79％），为白色粉末。
78% With pyridinium chlorochromate In dichloromethane; chloroform at 20℃; for 0.25 h; silica gel 5β-胆酸酸-3α-醇-7-酮（化合物1）的合成。向鹅去氧胆酸（CDCA）（1.0g，0.0025mol）和硅胶（4g，200-400目，Aldrich）在无水CHCl 3（2mL）中的悬浮液中加入CH 2 Cl 2（25mL）吡啶鎓氯铬酸盐（0.81）。分批加入0.038mol），将反应混合物在室温下搅拌15分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20ml）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2 / MeOH 95：5）纯化粗油，得到1，为固体（0.76g，收率78％），mp：201.1℃（lit.1mp：203-204℃）。 ）。 1H NMR（CD3OD）δ3.50（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H），1.43（ m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.67（s，3H）。 13C NMR（CD3OD）δ213.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3,22.0， 21.4,17.3,10.5。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
78% With silica gel; pyridinium chlorochromate In dichloromethane; chloroform at 20℃; Inert atmosphere 向鹅去氧胆酸（CDCA，1.0g，2.5mmol，Sigma-Aldrich）和硅胶（4g，200-400目，Aldrich）在无水CHCl 3（2mL）中的悬浮液中分批加入氯铬酸吡啶鎓（ PCC，0.81g，38mmol）在25mL CH 2 Cl 2中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌15-20分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20mL）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2 / MeOH 95：5）纯化得到的粗油，得到固体1（0.76g，78％收率），熔点201.2℃（点燃22℃，201.1℃）。 1H NMR（500MHz，CD3OD）δ3.51（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H） ，1.43（m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.66（s，3H）。 13C NMR（125MHz，CD3OD）δ212.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3 ，22.0,21.4,17.3,10.7。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
78% With pyridinium chlorochromate In chloroform at 20℃; 3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸（1）。向鹅去氧胆酸（CDCA，1.0g，2.5mmol）和硅胶（4g，200-400目，Aldrich）在无水CHCl 3（2mL）中的悬浮液中分批加入氯铬酸吡啶鎓（PCC，0.81g，38在25mL CH 2 Cl 2中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌15-20分钟。过滤混合物，滤液用水（20mL）和盐水（20mL）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2：MeOH 95：5）纯化得到的粗制油，得到固体状的1（0.76g，78％收率），熔点201.2℃（点燃mp 201.1℃）。 1H NMR（500MHz，CD3OD）δ3.51（m，1H），2.94（m，1H），2.52（t，1H），2.30（m，2H），2.19（m，6H），1.70（m，2H） ，1.43（m，4H），1.31（m，6H），1.19（s，3H），1.12（m，4H），0.92（d，3H），0.66（s，3H）。 13C NMR（125MHz，CD3OD）δ212.7,176.8,70.1,54.8,49.2,48.9,47.7,46.0,44.9,43.0,42.4,38.9,36.8,35.1,34.9,33.7,31.0,30.6,29.2,27.8,24.3 ，22.0,21.4,17.3,10.7。。 C24H38O4的计算值：C，73.81; H，9.81。实测值：C，73.50; H，9.63。
60% With sodium hypochlorite; tetrabutylammomium bromide; sodium bromide In methanol; water; acetic acid; ethyl acetate at 0 - 20℃; for 6.50 h; 步骤A 3,7-二羟基-5β-胆烷酸（2.0g，5.1mmol），溴化钠（30mg，0.25mmol），四丁基溴化铵（5.4g，16.8mmol）和（甲醇：乙酸：水：乙酸乙酯） = 3：1：0.25：6.5）将43mL混合物加入到反应烧瓶中。 将反应混合物减压至0℃，滴加次氯酸钠（5％，10mL，5.6mmol），0℃活化30min后升至室温反应6小时。 将3.3％亚硫酸氢钠溶液加入到反应混合物中，由淡黄色至白色悬浮液，水（50mL）加入到搅拌溶液15oC中5min，反应溶液用乙酸乙酯萃取三次。 合并的有机相用3.3％亚硫酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋转，粗品2.0g。 通过柱色谱（二氯甲烷：甲醇= 100：1）纯化，得到1.2g化合物1.产率60％。
27.1 mg With sodium hypochlorite; tetrabutylammomium bromide; acetic acid; sodium bromide In methanol; water; ethyl acetate at 5℃; 向1L三颈烧瓶中加入38.0g鹅去氧胆酸，0.5g溴化钠，0.1g四丁基溴化铵，40ml乙酸，122ml甲醇，266ml乙酸乙酯和9.7ml水。 给出淡黄色溶液。 冰浴冷却，滴加5.2％次氯酸钠水溶液，温度<5℃，监测直至反应完成。 向新系统中加入420ml水，搅拌1小时，过滤并洗涤，将滤饼在50℃下风干，得到27.1g白色固体产物，收率71.2％。

更多
参考文献：
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[31] ChemBioChem, 2018, vol. 19, # 4, p. 347 - 353

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3. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
90% With palladium on activated charcoal; hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 70℃; for 8 h; 式（7）化合物（5.4g，11.28mmol）溶于甲醇（48mL）和四氢呋喃（12mL）的混合溶剂，碳载钯（540mg），氢气压力（4MPa），加热至70° 在高锰酸钾反应完成后，将反应过滤并在硅胶柱中浓缩（DCM：MeOH = 10：1）。式（8）化合物（3.9g白色固体，90％收率） ）获得了。
参考文献：
[1] Patent: CN106995478, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0116-0117
4. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
95% With hydrogen In isopropyl alcohol at 50℃; for 24 h; 将式（6-1）化合物（1.00g，1.59mmol）溶于异丙醇（10ml）中，加入活化的阮内镍（3.00g），H 2（3Mpa），50℃反应24小时。 TLC检测反应结束，吸滤，除去阮内镍，在滤液中加入2 M氢氧化钠水溶液（20 ml），室温反应2小时，加入2 M盐酸调节pH = 3， 将反应液倒入100ml水中，萃取乙酸乙酯（20ml×3），合并有机相，水洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（DCM ：MeOH = 15：1）纯化，（II）化合物7-酮基胆酸（552mg，白色固体，收率95％）。
参考文献：
[1] Patent: CN108676049, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0152; 0186-0188
5. 合成：4651-67-6

10538-59-7

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
95% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol for 3 h; Reflux 将式（11）化合物（5.7g，15.78mmol）溶于甲醇（48mL）中，并向四氢呋喃（12mL）中加入氢氧化钠（2.5g，63.12mmol）并回流3小时。 TLC检测反应结束后加入稀盐酸，调节pH至5，减压除去溶剂，加水（80mL），用二氯甲烷（30mL×3）萃取，合并，有机相用水洗涤，用饱和水洗涤 盐水，经无水Na 2 SO 4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法（DCM：MeOH = 20：1）纯化。式（9）化合物（7-酮 - 胆酸）（4.73g白色固体，95％收率）。
74% With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 4 h; 向3-甲基-3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯（化合物3; 269mg，0.66mmol）的THF溶液中加入LiOH（12mL，0.3M水溶液），在室温下搅拌混合物。 4个小时。 将混合物用1M HCl酸化至pH 1，并用EtOAc（3×30mL）萃取产物。 合并有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩，得到结晶固体（192mg，0.49mmol，74％）。 MS（ESI +）：m / z 413.2 [M + Na] +。 1H NMR（300MHz，MeOD）δ3.60-3.46（m，1H），2.99（m，1H），2.54（t，J = 11.2Hz，1H），2.34（m，1H），2.26-2.10（m， 2H），2.09-1.71（m，7H），1.71-1.25（m，9H），1.25-0.99（m，8H），0.96（d，J = 6.5Hz，3H），0.71（s，3H）。
参考文献：
[1] Patent: CN106939030, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0143; 0144
[2] Patent: US2015/112089, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0052
6. 合成：4651-67-6

10452-65-0

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
95% With methanol; sodium hydroxide In tetrahydrofuran for 3 h; Reflux 将式（10-1）化合物（5.7g，15.78mmol）溶于甲醇（48ml）和四氢呋喃（12ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠（2.5g，63.12mmol），加热回流 3小时 反应完成后进行TLC检测，加入2 M盐酸调节pH值至左右5，减压除去溶剂，加水（80 ml），二氯甲烷用于萃取（50 ml×3） ，合并有机相，水洗，饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱（DCM：MeOH = 20：1），得到（9）化合物（7） - 胆酸的基石之一）（4.73g白色固体，产率95％）。
参考文献：
[1] Patent: CN107033208, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0140; 0141
7. 合成：4651-67-6

474-25-9

859-97-2

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
9% With sodium bromate; ammonium cerium (IV) nitrate In water; acetonitrile at 60℃; for 0.50 h; Green chemistry 将NaBrO 3（191mg，1.27mmol）的水（3.8mL）溶液滴加到4（500mg，1.27mmol）和硝酸铈（IV）铵（35.0mg，64.0mmol）在20％乙腈水溶液中的浆液中。 （6.7mL）在60℃下保持20分钟。 将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。 然后将反应混合物冷却至室温并用Na 2 S 2 O 3水溶液淬灭。 向所得悬浮液中缓慢加入水直至氧 - 胆汁酸沉淀消失。 通过过滤收集白色固体，用水洗涤直至滤液无色，然后在50℃下真空干燥。 通过硅胶快速柱色谱法（1; 20至1:10 MeOH-CH 2 Cl 2）纯化固体，得到411mg（83％）6，mp。 熔点207-211℃，熔点23mp.208-211℃，白色固体，44.0mg（9％）完全氧化的5，为次要产物。
参考文献：
[1] Organic Preparations and Procedures International, 2016, vol. 48, # 1, p. 55 - 61
8. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
产率 合成条件 实验参考步骤
460 mg
Stage #1: With platinum(IV) oxide; hydrogen In isopropyl alcohol for 6 h;
Stage #2: at 20℃; 		将3a-苯甲酰氧基-7-酮 - 胆醇-5-烯-24-酸乙酯（15）（650mg，1.3mmol）的i-PrOH（30mL）溶液在PtC（65mg）上氢化6小时。 。将悬浮液在硅藻土垫上过滤并减压浓缩。将粗残余物在室温下用5％w / v NaOH的MeOH溶液（10mL）处理过夜。将反应混合物用H 2 O（100mL）稀释，并用Et 2 O（2×100mL）洗涤。将水相用3N HCl酸化（pH = 4）并用CH 2 Cl 2萃取。有机相用H 2 O，盐水洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩，得到460mg所需产物。 -NMR（CD3OD，400MHz）：δ0.71（s，3H，I8-CH3），0.97（d，J = 6.49Hz，2H，21-CH3），1.22（s，3H，I8-CH3）， 2.54（t，J = 11.39Hz，1H，6-CHa），2.98（dd，Ji = 5.97，J2 = 12.38,6-CHA），3.52（brm，1H，3-CH）。 1 C-NMR（CD 3 OD，100.6MHz）：δ11.1,17.4,21.4,22.1,24.4,27.9,29.2,30.6,30.9,33.7,34.9,35.2,36.8,38.9,42.4,43.0,45.0,46.1,49.0， 49.2,54.8,70.0,176.7,213.7。
参考文献：
[1] Patent: WO2017/19524, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 62
9. 合成：4651-67-6

2646-38-0

4651-67-6
参考文献：
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[2] Tetrahedron, 1998, vol. 54, # 9, p. 1937 - 1942
10. 合成：4651-67-6

186649-60-5

4651-67-6
参考文献：
[1] Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 1996, vol. 60, # 12, p. 2059 - 2063
11. 合成：4651-67-6

474-25-9

128-13-2

4651-67-6
参考文献：
[1] Chemistry Letters, 1999, # 7, p. 693 - 694
[2] Steroids, 2002, vol. 67, # 1, p. 51 - 56
12. 合成：4651-67-6

434-13-9

83-44-3

474-25-9

128-13-2

4651-67-6

2955-27-3
参考文献：
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13. 合成：4651-67-6

81-25-4

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[8] Patent: CN108676049, 2018, A

更多

14. 合成：4651-67-6

911-40-0

4651-67-6
参考文献：
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更多

15. 合成：4651-67-6

15073-97-9

4651-67-6
参考文献：
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[5] Patent: CN107383137, 2017, A

更多

16. 合成：4651-67-6

1448-36-8

4651-67-6
参考文献：
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17. 合成：4651-67-6

21059-39-2

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN107033208, 2017, A
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N/A

4651-67-6
参考文献：
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N/A

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参考文献：
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N/A

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参考文献：
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3057-04-3

4651-67-6
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22. 合成：4651-67-6

186649-59-2

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151112-03-7

4651-67-6
参考文献：
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186649-57-0

4651-67-6
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186649-58-1

4651-67-6
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N/A

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N/A

4651-67-6
参考文献：
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N/A

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3749-87-9

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28535-81-1

4651-67-6
参考文献：
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23549-24-8

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53-43-0

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参考文献：
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22953-07-7

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参考文献：
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212952-62-0

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参考文献：
[1] Patent: WO2017/19524, 2017, A1
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N/A

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979-02-2

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/19524, 2017, A1
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N/A

4651-67-6
参考文献：
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N/A

4651-67-6
参考文献：
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40. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/27396, 2017, A1
41. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/27396, 2017, A1
42. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/27396, 2017, A1
43. 合成：4651-67-6

83-46-5

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/27396, 2017, A1
44. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/27396, 2017, A1
45. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/27396, 2017, A1
46. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: WO2017/19524, 2017, A1
47. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN106995478, 2017, A
48. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN106995478, 2017, A
49. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN106995478, 2017, A
50. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN106995478, 2017, A
51. 合成：4651-67-6

336099-76-4

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN106939030, 2017, A
52. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN108676049, 2018, A
53. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN108676049, 2018, A
54. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN108676049, 2018, A
55. 合成：4651-67-6

N/A

4651-67-6
参考文献：
[1] Patent: CN108676049, 2018, A
56. 合成：4651-67-6

96475-64-8

4651-67-6
参考文献：
[1] Steroids, 2009, vol. 74, # 9, p. 766 - 772
57. 合成：4651-67-6

859-97-2

4651-67-6
参考文献：
[1] Hoppe-Seyler's Zeitschrift fuer Physiologische Chemie, 1936, vol. 244, p. 181,188
58. 合成：4651-67-6

128-13-2

4651-67-6
参考文献：
[1] Hoppe-Seyler's Zeitschrift fuer Physiologische Chemie, 1936, vol. 244, p. 181,188

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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