(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)二异丙基二碳酸酯 富马酸盐

CAS号:202138-50-9

CAS号202138-50-9, 是Anti-infection类化合物, 分子量为635.51, 分子式C23H34N5O14P, 标准纯度99%, 毕得医药(Bidepharm)提供202138-50-9批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)二异丙基二碳酸酯 富马酸盐 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-(((((1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphoryl)bis(oxy))bis(methylene) diisopropyl dicarbonate fumarate

货号:BD19230 (R)-(((((1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphoryl)bis(oxy))bis(methylene) diisopropyl dicarbonate fumarate 标准纯度:, 99%
202138-50-9
202138-50-9
202138-50-9

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合成路线

1. 合成:202138-50-9

35180-01-9

110-17-8

147127-20-6

202138-50-9

产率 合成条件 实验参考步骤
90%
Stage #1: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 63℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 63℃; for 4 h;
Stage #3: at 50℃; for 0.50 h;
在替诺福韦(PMPA)中,将实施例1中制备的4.0g加入釜中,并加入N-甲基吡咯烷酮15和三乙胺5.8。将反应溶液加热至约63℃并在氯甲基异丙基碳酸酯10g中搅拌30分钟,然后在该温度下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后再冷却至5℃,加入15℃以下的冷水保持25ml。在15℃下搅拌1小时,用二氯甲烷15ml萃取两次。洗涤两次后,将有机层用水10ml分配,有机层用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩得到剩余物。滤液替诺福韦地索普西(TD)作为油。替诺福韦酯(TD)的油相异丙醇35ml和1.6g富马酸加入,温度升至约50°C,Dong完全溶解30分钟。然后慢慢地冷却至约25℃,冷却反应溶液,再次溶解于3℃,搅拌4小时并保持在该温度。过滤晶体并用异丙醇洗涤,然后在约40℃下真空干燥,得到替诺福韦地索普西富马酸盐化合物(TDF)获得了4.7g(产率:53%)。获得的替诺福韦地索普西富马酸盐(TDF)在4.7g中在40ml和异丙醇中加热至约50°C打开完全溶解的duri然后缓慢冷却至约25℃,将反应溶液冷却,在3℃下再次溶解,保持在所述温度下并搅拌4小时。过滤晶体,用100℃的异丙醇洗涤,在约40℃下真空干燥。获得°C替诺福韦地索普西富马酸盐(TDF),4.3g(产率:90%)晶型。
63.6%
Stage #1: With tetrabutylammomium bromide; triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one; toluene at 45 - 55℃; for 5 h;
Stage #2: at 50 - 55℃; for 2 h;
将上述实施例中得到的25g的对羟基苯甲酸酐溶解在100ml的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中,加入甲苯(50ml),在60℃下减压蒸馏除去水分。进一步加入50ml甲苯,再次蒸馏。将反应溶液冷却至35℃,向其中加入35.2g(4当量)三乙胺,得到晶体。然而,在搅拌下暂停均质化,加入28g(1.0当量)四丁基溴化铵,其中,ID = 0.05。 45℃&lt;向其中加入66.4g(5.0当量)的氯甲基异丙基碳酸酯,并在45-55℃下继续搅拌.5小时后,通过TLC和HPLC监测反应进程。当反应完成并且粘性液体变为透明红色时,将其冷却至室温,向其中加入150ml环己烷。用真空注射器管除去上清液,再用100ml环己烷洗涤除去300ml。将乙酸乙酯和100ml冷水加入到反应层中,搅拌混合物以除去水层。水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次,加到未稀释的溶液中。有机层用50ml冷水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁脱水,然后真空。 - 干燥得到53g结晶污泥,替诺福韦地索普西。将产物在较低温度下进一步冷却以进行结晶,并通过HPLC分析内容物(纯度85%,实际量45g与面积比较,产率96%)。(0.087)将125摩尔异丙醇溶于120毫升异丙醇中,加入12.5克(0.107摩尔,1.2摩尔当量)富马酸,在50-55℃下搅拌2小时。冷却反应溶液充分搅拌所得晶体,然后过滤。将晶体悬浮在250ml乙酸乙酯中并搅拌1小时。将反应溶液温热至10℃或更低,过滤并洗涤。将这样得到的结晶在40℃下真空干燥,得到35g富马酸三(对羟基苯甲酸异丙酯)(HPLC面积纯度98.5%,收率63.6%)。
55 g
Stage #1: With triethylamine In cyclohexane at 80 - 85℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 50 - 55℃; for 4 h;
Stage #3: at 50 - 55℃; for 0.83 h;
实施例9替诺福韦地索普西富马酸盐的制备向配备有机械搅拌器,温度计插座,加料漏斗和dean-stark装置的干净的3颈1L圆底烧瓶中加入环己烷(400ml)和替诺福韦(50gms,50g,得自实施例1)和三乙胺(34克),温度为20℃至35℃。加热至80℃至85℃并搅拌2小时,同时除去释放的水。通过在低于65℃的真空下蒸馏从反应混合物中完全除去溶剂,并在25℃至30℃下向所得残余物中加入N-甲基吡咯烷酮(150ml)和三乙胺(34gms)。加热至50℃至55℃并在相同温度下加入氯甲基异丙基碳酸酯(125克)并搅拌4小时。在反应完成后,将反应物料冷却至20℃至25℃并用环己烷(200ml)洗涤。将二氯甲烷(500ml)加入到有机层中并在10℃至15℃下搅拌1小时。过滤形成的盐并用水(500ml)洗涤滤液,分层并加入水(500) ml)到有机层。用10%氨溶液将pH调节至6.5至7.5,并将有机层与水层分离。在低于35℃的真空下从有机层中除去溶剂,得到油状产物,然后用异丙醇(150ml)稀释油状产物。在另一个配有机械搅拌器,温度计插座和加料漏斗的另一个3L 1L圆底烧瓶中加入异丙醇(350ml)和富马酸(19gms)。加热至50℃至55℃并搅拌20分钟,并在50℃至55℃下加入上述获得的油状产物溶液。在该温度下搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃。 °C。过滤产物并用冷却的异丙醇(75ml)洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥,得到标题化合物,为粗品(80克)。在配备有机械搅拌器,温度计插座和加料漏斗的另一个干净的3颈1L圆底烧瓶中,在10℃至15℃的温度下加入乙酸乙酯(450ml)和粗产物(80gms)。将浆液搅拌1小时,过滤产物,用冷却的乙酸乙酯(50ml)洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥6小时,得到标题化合物。产量:55克。 HPLC纯度:98.9%
35 g
Stage #1: at 60℃;
Stage #2: at 45 - 55℃; for 5 h;
Stage #3: at 50 - 55℃; for 2 h;
将25g实施例中得到的无水替诺福韦加入到100ml的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和50ml甲苯中,并将所得溶液在60℃下减压蒸馏并除去水。 。进一步加入50ml甲苯并进行蒸馏。将反应物溶液冷却至35℃,并加入35.2g(4当量)三乙胺以形成晶体。继续搅拌以形成均匀的悬浮液。加入28g(1.0当量)四丁基溴化铵,并将所得溶液加热至45℃。向该溶液中加入66.4g(5.0当量)氯甲基异丙基碳酸酯,将其在45-55℃下连续搅拌。在5小时的反应中,使用TLC和HPLC估计反应进程,并终止反应。当粘性溶液变得澄清并带红色时,将其冷却至室温,与150ml环己烷混合,并剧烈搅拌。使用低压移液管除去上清液,并用100ml环己烷洗涤。向反应物层中加入300ml乙酸乙酯和100ml冷水,然后搅拌并除去水层。将由此获得的水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次,并与粗溶液合并。用50ml冷水和50ml饱和盐水溶液洗涤有机层,用硫酸镁脱水,然后减压分离,得到53g结晶污泥形式的替诺福韦地索普西。将污泥进一步冷却至较低温度以形成晶体,然后通过HPLC进行定量分析(纯度85%,实际每面积量45g,产率96%)。[替诺福韦地索普西富马酸盐的合成方法(Teno-DF)53g将(实际45g)(0.087mol)替诺福韦地索普西粗晶体溶解在120ml异丙醇中,加入12.5g(0.107mol,1.2eq。)富马酸。将所得溶液在50-55°搅拌C,2小时,充分冷却至3~5℃,形成晶体,充分搅拌后,滤出晶体,用250ml乙酸乙酯悬浮,搅拌1小时后,冷却反应物溶液。将得到的晶体在40℃下真空干燥,得到35g替诺福韦地索普西富马酸盐(HPLC面积纯度98.5%,收率63.6%),至10℃或更低温度,过滤并洗涤。
72 g
Stage #1: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 20 - 30℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 60 - 80℃; Inert atmosphere
Stage #3: at 40℃; Inert atmosphere
二酯化反应:在氮气氛下,加入100g替诺福韦(PMPA)和300ml N-甲基吡咯烷酮(NMP),控制温度在25〜30℃,摇动30min,溶解,然后加入106g三乙胺(TEA),20〜30摇匀30分钟直到均匀;将上述混合物温热至60〜65℃,搅拌均匀,在15〜20min内快速滴加266g氯甲基异丙基碳酸酯(CMIC)然后升温至75〜80,振荡反应60〜70min,当TLC实时监测基本反应时反应物料完全(3%以下),单酯含量为15%以下,当产物主峰面积大于80%时,双酯化反应完成;然后反应系统先用水浴冷却5min,用冰水浴10-15分钟后反应体系迅速降至10-15;萃取分离:向步骤(1)的反应体系中加入600ml乙酸乙酯(EA)于10〜15℃加热,搅拌15min并过滤,每次用200ml乙酸乙酯(EA)洗涤滤饼三次,滤液与所得滤液合并,向其中加入400ml 10〜 15蒸馏冷水,完全冲击,萃取和分离,分离的水相用乙酸乙酯萃取两次,将得到的有机相与EA层合并,用1000ml蒸馏水洗涤两次,加入300g氯化钠。将得到的水洗液溶解两次,搅拌溶解,冷却至10~15℃,然后用500ml乙酸乙酯萃取一次,萃取有机相并合并,用900-1000ml饱和盐水(300g)洗涤。这样的氯化铼溶于850ml蒸馏水中)最后,有机相加入400g无水硫酸钠60min后干燥过滤;成盐反应:步骤(2)干燥,过滤约2000ml滤液加入反应容器中,然后加入32g富马酸(FMA)并在氮气氛下将温度升至40℃并搅拌反应直至溶液变澄清。 (4)替诺福韦地索普西富马酸盐粗产物的制备:步骤(3)将反应溶液在40℃下减压浓缩,蒸馏出大部分溶剂直至沉淀出大量晶体,然后浓缩物自然冷却室温下,然后置于-5℃冰箱中冷却2h以上,过滤,得到的滤饼用少量乙酸乙酯洗涤2~3次,抽干,称重约130g,40℃下鼓风干燥2h,称重,得到85g替诺福韦地索普西富马酸盐粗产物,HPLC检测器纯度为98%或更高;重结晶:在氮气氛下,向反应容器中加入步骤(4)85g粗制替诺福韦地索普西富马酸盐和500ml异丙醇(IPA)将氮气氛升温至55℃并搅拌15分钟以澄清溶液。如果不是,应过滤滤液,滤液快速结晶。将所得溶液冷却至室温后,置于冰箱中4小时冷冻2小时,重结晶,过滤,用冷异丙醇滤饼冲洗,沥干,得到白色湿晶体108g,40℃烘干2h或40℃。在减压下干燥4h,得到72g替诺福韦地索普西富马酸盐成品。采用上述方法得到的替诺福韦地索普西富马酸盐经HPLC测定,纯度高于99.5%,单酯低于0.5%,其他杂质总和不超过0.1%,替诺福韦,总摩尔产率约为35 -40percent。
216.1 g
Stage #1: With triethylamine In N,N-dimethyl acetamide for 0.17 h;
Stage #2: at 55℃; for 7 h;
Stage #3: at 55℃;
将120g(0.418mol)替诺福韦加热至80℃并在减压下干燥2小时以除去水。加入600g DMAc(二甲基乙酰胺)并均匀搅拌后,加入120g三乙胺(1.186mol)。搅拌10分钟后,加入280g(1.835mol)CMIC(异丙基氯甲基碳酸酯)。将反应物在55℃保温7小时。进行HPLC控制,反应纯度为84.3%,原料为2.2%将反应物冷却至5℃并过滤。滤饼用850g二氯甲烷洗涤。将滤液合并,在搅拌下加入1200g冷却至5℃的纯净水。放置,分配,收集下层有机层,上层水层用400g二氯甲烷萃取一次。合并的有机层溶液用纯水洗涤两次。将二氯甲烷溶液浓缩成浅黄色油状物,然后在30℃下搅拌。 200克30分钟然后将异丙醇和240g正己烷冷却至0℃,2小时,过滤,Decofolvir dipivoxil湿产品231.2g(约185.4g干燥),摩尔产率为85.3%,纯度≥99.8%。将231.2g(0.445mol)替诺福韦地索普西湿产物(约185.4g,0.357mol)和55.4g(0.477mol)富马酸加入到950g异丙醇中并在55℃下溶解。溶解后,将其过滤。将滤液缓慢冷却至35-40℃。结晶2小时后,将温度降至0℃,保持2小时。过滤,预冷却的异丙醇洗滤饼,约120.6g替诺福韦地索普西富马酸盐。控制温度在50℃下减压干燥10小时;替诺福韦地索普西富马酸盐216.1g,摩尔产率95.2%,纯度≥99.8%。

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参考文献:
[1] Patent: KR2016/38627, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0121; 0122; 0123; 0124
[2] Patent: KR2016/135112, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0113; 0114; 0115; 0116; 0118; 0119
[3] Patent: US2013/5969, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[4] Patent: US2014/303368, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0092; 0093; 0094; 0095; 0096
[5] Patent: US2017/354668, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0129-0132
[6] Patent: CN107400145, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0018
[7] Patent: CN108329352, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0006; 0019; 0047-0071
[8] Patent: JP2015/164934, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0166; 0167; 0181

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2. 合成:202138-50-9

110-17-8

N/A

202138-50-9

产率 合成条件 实验参考步骤
92.2% at 50 - 55℃; for 1 h; 向14.9g(0.0287mol)粉末状替诺福韦酯中加入149ml异丙醇。混合物完全澄清后,加入有机滤膜,向滤液中加入3.31g(0.0285mol)富马酸。 55&lt; 0> C并在此温度下搅拌1小时。 反应完成后,缓慢冷却至0-5℃并在此温度下继续冷却2小时。 通过过滤得到富马酸二氟沙星湿产物,将湿产物在30℃下真空干燥,产物收率为16.8g,产率为92.2%,纯度为99.91%。
90% at 0 - 75℃; for 0.50 h; 将参考例2中制备的式2化合物(30g)溶解在甲醇(50ml)中,加入纯化水(150ml),将混合物冷却至0-5。加入富马酸(7g)。 向另一个反应部分中加入甲醇(20ml),加入纯净水(150ml)并将温度升至70-75℃使其溶解。在30分钟内将富马酸溶液滴加到混合溶液中。 将式(2)冷却至0-5℃,使温度不超过25℃。自然冷却至20℃至30℃后,结晶4小时。过滤,用纯净水(20ml)洗涤。 然后在氮气下干燥2小时,得到灰白色的替普福韦二异丙基富马酸盐(33g)。纯度:99.96%
90% at 5 - 50℃; for 3 h; 向油状残余物中加入70ml异丙醇和3.2g富马酸,并将温度升至约50℃以完全溶解。 将反应溶液缓慢冷却至5℃并搅拌3小时。 过滤所得晶体并用20mL异丙醇洗涤。 将得到的固体在40℃下真空干燥,得到9.4g(产率:53%)粗制的富马酸三异丙基酯(TDF)。 将80ml异丙醇倒入9.4g上述的替诺福韦二异丙基富马酸酯(TDF)中,并将温度升至约50℃以完全溶解。 将反应溶液缓慢冷却至5℃并在5℃下搅拌3小时。 过滤所得晶体,用100mL异丙醇洗涤,并在40℃下真空干燥,得到富马酸替诺福韦二异丙酯(TDF)8.6g(产率90%)。
88% at 0 - 50℃; 将20g替诺福韦地索普西和4.5g富马酸加入容器中,加入160ml异丙醇的溶剂后,将温度升至约50℃并搅拌30至60分钟以完全溶解。溶解的反应溶液 冷却至约25℃。缓慢冷却后,将混合物冷却至0-5℃并搅拌2-3小时。过滤所得晶体,用60ml异丙醇洗涤,并在约40℃的潮湿气氛下干燥。 °C,得到21.5g(产率:88%)标题化合物。
83% at 10 - 50℃; for 4 h; 将上述步骤加入盐中浓缩萃余液200ml异丙醇,搅拌并加热至50℃,向反应烧瓶中加入澄清溶液,加入15g富马酸,加完后将反应冷却至1℃。 孵育结晶搅拌4小时,过滤,40℃后用少量异丙醇洗涤滤饼,真空干燥,得到69g替诺福韦地索普西富马酸盐。 总收率为83%,纯度为99.4%。
83% at 10 - 50℃; for 4 h; 向上一步浓缩残留液中加入200毫升异丙醇,在搅拌下加热至50℃,待瓶中溶解后澄清待反应,加入15g富马酸,反应冷却至10℃保温,搅拌 结晶4小时,过滤,用少量异丙醇洗涤,40℃真空干燥后做69g富马酸为富维酯成品。 总收率为83%,纯度为99.4%。
83% at 10℃; for 4 h; 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇并在搅拌下温热至50℃。 溶解于反应烧瓶中后,加入15g富马酸,加入成品溶液冷却至10°C保温,搅拌结晶4小时,过滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,在40°C真空干燥,得到69 g替诺福韦dipivoxil富马酸盐。 总收率为83%,纯度为99.4%。
83% at 10℃; for 4 h; 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇,在搅拌下加热至50℃,待反应烧瓶中溶解15g富马酸后,加入反应溶液,冷却至10℃,保持4小时, 将滤饼用少量异丙醇洗涤,并在40℃下真空干燥,得到69g替诺福韦酯富马酸盐。 总收率为83%,纯度为99.4%。
83% at 10℃; for 4 h; 向残余物中加入200ml异丙醇,并在搅拌下加热至50℃。 溶解在反应烧瓶中后,加入15g富马酸。 冷却后,将反应溶液冷却至10℃并搅拌4小时。 ,用少量异丙醇滤饼,在40℃真空干燥,得到69g富马酸替诺福韦酯。 总收率为83%,纯度为99.4%。
83% at 50℃; for 4 h; 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇并在搅拌下温热至50℃。 溶解于反应烧瓶中后,加入15g富马酸,加入成品溶液冷却至10°C保温,搅拌结晶4小时,过滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,在40°C真空干燥,得到69 g替诺福韦dipivoxil富马酸盐。 总收率为83%,纯度为99.4%。
83% at 10 - 50℃; for 4 h; Large scale 升高浓缩残留物,加入200ml异丙醇搅拌并加热至50℃,反应烧瓶直至澄清溶液中加入15g富马酸,完成加入反应,冷却至10℃,保温混合结晶4小时,过滤,得到滤饼。 真空干燥40次后,用少量异丙醇洗涤,得到69g替诺福韦地索普西富马酸盐,总收率为83%,纯度为99.4%。
69% at 60℃; for 2.50 h; 将得到的中间体(V)(5.44g)和富马酸(1.43g)溶解在异丙醇(34ml)中并加热至60℃,保持2.5小时。 冷却至0℃2小时后,过滤,用异丙醇洗涤,真空干燥,得到4.69g 69%收率的替诺福韦富马酸二酯(VI)。
55 g at 50 - 55℃; for 0.83 h; 向装有机械搅拌器,温度计插座,加料漏斗和dean-stark装置的干净的3颈1L圆底烧瓶中加入环己烷(400ml)和替诺福韦(50gms,得自实施例1)和三乙胺(34gms)。 )在20°C至35°C的温度下。加热至80℃至85℃并搅拌2小时,同时除去释放的水。通过在低于65℃的真空下蒸馏从反应混合物中完全除去溶剂,并在25℃至30℃下向所得残余物中加入N-甲基吡咯烷酮(150ml)和三乙胺(34gms)。加热至50℃至55℃并在相同温度下加入氯甲基异丙基碳酸酯(125克)并搅拌4小时。反应完成后,将反应物料冷却至20℃至25℃并用环己烷(200ml)洗涤。将二氯甲烷(500ml)加入有机层中并在10℃至15℃下搅拌1小时。过滤形成的盐并用水(500ml)洗涤滤液,分层并将水(500ml)加入有机层中。用10%氨溶液将pH调节至6.5至7.5,并将有机层与水层分离。在低于35℃的真空下从有机层中除去溶剂,得到油状产物,然后用异丙醇(150ml)稀释油状产物。在另一个配有机械搅拌器,温度计插座和加料漏斗的另一个3颈1L圆底烧瓶中加入异丙醇(350ml)和富马酸(19gms)。加热至50℃至55℃并搅拌20分钟,并在50℃至55℃下加入上面得到的油状产物溶液。在该温度下搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃。过滤产物并用冷却的异丙醇(75ml)洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥,得到标题化合物,为粗产物(80克)。在另一个干净的3颈1L圆底烧瓶中,装有机械搅拌器,温度计插座和加料漏斗,在10℃至15℃的温度下加入乙酸乙酯(450ml)和粗产物(80gms)。将浆液搅拌1小时,过滤产物,用冷却的乙酸乙酯(50ml)洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥6小时,得到标题化合物。产量:55克。 HPLC纯度:98.9%。
69 g at 10 - 50℃; for 4 h; 向残余物中加入200ml异丙醇,并在搅拌下加热至50℃。 溶解在反应烧瓶中后,加入15g富马酸。 冷却后,将反应溶液冷却至10℃并搅拌4小时。 用少量异丙醇洗涤滤饼,并在40℃下真空干燥,得到69g替芬福韦富马酸酯成品。 总收率为83%,纯度为99.4%。
8.073 kg at 50 - 55℃; for 2 h; Large scale 将替诺福韦diproxil用47 kg异丙醇转移到反应器中,搅拌至溶液澄清,加入富马酸4.735kg,加热至50〜55反应2小时; 2)停止加热,冷却至30°C,冰浴冷却至 离心过滤器1500r / min后1小时结晶5〜10; 最后,纯化的fenofloxate富马酸盐由以下步骤组成:1)异丙醇重结晶:将得到的替诺福韦酯富马酸盐溶液配制到反应器中,加入51.35L异丙醇, 搅拌加热至50〜55℃,待反应溶液搅拌30分钟后,停止加热,冷却至室温,用冰水浴冷却至5〜10℃,保持温度搅拌结晶1小时,得到离心剔除过滤器 富马酸富马酸酯过腈酯异丙醇重结晶产物8.54kg。
3.45 kg at 50℃; Large scale 4.将10L TNF-3和异丙醇加入三颈烧瓶中,搅拌5分钟,加入富马酸1.1kg,加热至50℃,溶液呈浑浊状态,搅拌反应2-3分钟。 小时。 停止加热,缓慢冷却,冷却至约20℃时,将有白色固体沉淀,冷却至5℃,缓慢搅拌晶体过夜。 在40-45℃下真空过滤,得到白色固体3.45kg。

更多

参考文献:
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[2] Patent: KR2016/13412, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0052; 0053
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[28] Patent: CN108586532, 2018, A. Location in patent: Paragraph 7-21

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3. 合成:202138-50-9

N/A

110-17-8

202138-50-9

产率 合成条件 实验参考步骤
83%
Stage #1: With triethylamine In dichloromethane; water at 25℃;
Stage #2: at 0 - 50℃;
将实施例2中制备的Orotate盐(纯度:99.4%,S-异构体:0.19%,二聚体:0.22%)在100℃下真空干燥过夜,以降低S-异构体和二聚体杂质S-异构体的含量:0.09%将10克样品放入容器中,加入50毫升水和50毫升二氯甲烷后,加入2.4毫升三乙胺,并在约25℃搅拌5至10分钟即可完全溶解。将溶液分层后,用50ml水洗涤有机层,用硫酸钠干燥并过滤,将剩余的滤液减压浓缩,得到替非那韦二异丙基油。在三氟乙烯基异丙醇油中,加入80ml异丙醇和2.2加入甲基丙烯酸,温度升至约50℃。搅拌30至60分钟后完全溶解,将溶解的反应溶液逐渐冷却至约25℃,然后再搅拌2-3小时,冷却至0~5℃。然后过滤所得晶体,用30ml异丙醇洗涤,并在约40℃的热空气下干燥,得到标题化合物(8.3g,产率:83%)。
参考文献:
[1] Patent: KR2015/5818, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0099; 0100
4. 合成:202138-50-9

1215085-38-3

110-17-8

202138-50-9

参考文献:
[1] Patent: WO2011/111074, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 8; 9
5. 合成:202138-50-9

14047-28-0

202138-50-9

参考文献:
[1] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 5, p. 1194 - 1201
[2] Patent: WO2011/111074, 2011, A2
[3] Patent: EP2462935, 2012, A1
[4] Patent: WO2012/81032, 2012, A1
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[8] Patent: US2014/303368, 2014, A1
[9] Patent: US2014/303368, 2014, A1
[10] Patent: WO2015/51874, 2015, A1
[11] Patent: CN105622671, 2016, A
[12] Patent: CN103374038, 2016, B
[13] Patent: KR2016/135112, 2016, A
[14] Patent: CN106554371, 2017, A
[15] Patent: KR2017/63471, 2017, A
[16] Patent: US2017/354668, 2017, A1
[17] Patent: CN108586532, 2018, A
[18] Patent: JP2015/164934, 2015, A

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6. 合成:202138-50-9

180587-75-1

202138-50-9

参考文献:
[1] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 5, p. 1194 - 1201
[2] Patent: EP2462935, 2012, A1
[3] Patent: WO2012/81032, 2012, A1
[4] Patent: US2013/5969, 2013, A1
[5] Patent: WO2013/72745, 2013, A1
[6] Patent: US2013/165413, 2013, A1
[7] Patent: CN105622671, 2016, A
[8] Patent: CN103374038, 2016, B
[9] Patent: CN106554371, 2017, A
[10] Patent: KR2017/63471, 2017, A
[11] Patent: US2017/354668, 2017, A1
[12] Patent: CN108586532, 2018, A
[13] Patent: JP2015/164934, 2015, A

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7. 合成:202138-50-9

66224-66-6

202138-50-9

参考文献:
[1] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 5, p. 1194 - 1201
[2] Patent: WO2015/51874, 2015, A1
[3] Patent: CN103374038, 2016, B
[4] Patent: KR2016/135112, 2016, A
[5] Patent: US2017/354668, 2017, A1

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8. 合成:202138-50-9

147127-20-6

202138-50-9

参考文献:
[1] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 5, p. 1194 - 1201
[2] Patent: WO2011/111074, 2011, A2
[3] Patent: WO2015/51874, 2015, A1
9. 合成:202138-50-9

160616-04-6

202138-50-9

参考文献:
[1] Patent: WO2015/51874, 2015, A1
10. 合成:202138-50-9

35180-01-9

N/A

202138-50-9

参考文献:
[1] Patent: WO2011/111074, 2011, A2

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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