1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯

CAS号:1489-97-0

CAS号1489-97-0, 是螺环类化合物, 分子量为214.26, 分子式C11H18O4, 标准纯度95%, 毕得医药(Bidepharm)提供1489-97-0批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

Ethyl 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate

货号:BD226585 Ethyl 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 标准纯度:, 95%
1489-97-0
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合成路线

1. 合成:1489-97-0

17159-79-4

107-21-1

1489-97-0

产率 合成条件 实验参考步骤
100% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20 - 25℃; for 20 h; 将4-氧代 - 环己烷甲酸乙酯(52.8g,0.31mol,Merck,订货号814249,乙二醇(67.4g,1.08mol)和对甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)溶液在室温下搅拌将反应溶液倒入乙醚(300ml)中,用水,碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤,干燥(Na2SO4)溶液,真空浓缩,得到无色液体。剩余物未经纯化进一步处理。产率:66.5g(100%)1H-NMR(CDCl3):1.24(t,3H); 1.53(m,2H); 1.76(m,4H); 1.92(m,2H); 2.31 (m,1H); 3.91(s,4H); 4.11(q,2H).13C-NMR(CDCl3):14.28(q); 26.32(t); 33.76(t); 41.59(d); 60.14(t );; 64.21(t); 107.90(d); 174.77(s)。将仲丁二醇(1.08mol)和对甲苯磺酸(0.7g)加入到4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯(0.31mol)的溶液中)在甲苯(160ml)中,将混合物在25℃下搅拌20小时,得到乙酸乙酯(300ml)然后补充说。分离出的有机相用水,饱和NaHCO 3水溶液和NaCl溶液洗涤。用Na 2 SO 4干燥有机相并过滤后,真空除去溶剂。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。
100% at 20℃; for 20 h; 1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯; 将4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯(52.8g,0.31mol,Merck,订货号814249),乙二醇(67.4g,1.08mol)和对甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)搅拌 在室温下20小时,将反应溶液倒入乙醚(300ml)中,并用水,碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。 将溶液干燥(硫酸钠)并真空浓缩,剩余的无色液体进一步处理而不经纯化。产量:66.5g(100%)1H-NMR(CDCl3):1.24(t,3H); 1.53(m,2H); 1.76(m,4H); 1.92(m,2H); 2.31(m,1H); 3.91(s,4H); 4.11(q,2H).13C-NMR(CDCl3):14.28(q); 26.32(t); 33.76(t); 41.59(d); 60.14(t); 64.21(t); 107.90(d); 174.77(s)。
100% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; for 20 h; 第一步合成1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4 4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯(52.8g,0.31mol,Merck,订货号814249),乙二醇(将67.4g,1.08mol)和对甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)溶液在室温下搅拌20小时,将反应溶液倒入乙醚(300ml)中,并用水,碳酸氢钠洗涤。溶液和氯化钠溶液。尝试溶液(Na 2 SO 4),真空蒸发浓缩,剩余的无色液体无需纯化进一步处理。 1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4 4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯(52.8g,0.31mol,Merck,订货号814249),乙二醇(67.4g,1.08mol)将对甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)溶液在室温下搅拌20小时,将反应溶液倒入乙醚(300ml)中,用水,碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。 。将溶液干燥(Na 2 SO 4),真空蒸发浓缩,剩余的无色液体不经纯化进一步处理。产量66.5g(100%)
100% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; for 20 h; 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯2; 搅拌4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯1(52.8g,0.31mol,Merck,订货号814249),乙二醇(67.4g,1.08mol)和对甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)溶液 在室温下20小时。 将反应溶液倒入乙醚(300ml)中,用水,碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤混合物。 将溶液干燥(Na 2 SO 4),浓缩。VAC。 剩余的无色液体无需纯化即可进一步处理。产量:66.5g(100%)1H-NMR(CDCl3):1.24(t,3H); 1.53(m,2H); 1.76(m,4H); 1.92(m,2H); 2.31(m,1H); 3.91(s,4H); 4.11(q,2H).13C-NMR(CDCl3):14.28(q); 26.32(t); 33.76(t); 41.59(d); 60.14(t); 64.21(t); 107.90(d); 174.77(s)。
100% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; for 20 h; 将4-氧代环己烷羧酸乙酯9(52.8g,0.31mol,Merck,订货号814249),乙二醇(67.4g,1.08mol)和对甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)搅拌 室温下20小时,将反应溶液倒入乙醚(300ml)中,用水,碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。 将溶液干燥(Na 2 SO 4),真空蒸发浓缩,剩余的无色液体不经纯化进一步处理。产量:66.5g(100%)1H-NMR(CDCl3):1.24(t,3H); 1.53(m,2H); 1.76(m,4H); 1.92(m,2H); 2.31(m,1H); 3.91(s,4H); 4.11(q,2H).13C-NMR(CDCl3):14.28(q); 26.32(t); 33.76(t); 41.59(d); 60.14(t); 64.21(t); 107.90(d); 174.77(s)。
100% at 20℃; Inert atmosphere 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。 按照Pearson等人的方法,由环己酮-4-羧酸乙酯制备该化合物。 (J.Org.Chem。,1997,62,5284)。 将乙二醇(131mL,2350mmol),4-氧代环己烷羧酸乙酯(100g,588mmol)和对甲苯磺酸一水合物(2.012g,10.58mmol)在苯(125mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。 温度,在N2下。 将溶液倒入Et 2 O(1L)中,并将混合物用水(3.x300mL),饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 NaHCO 3(100mL),然后加入盐水(100mL)。 然后将有机层干燥(MgSO 4),过滤并浓缩,得到标题化合物(125.5g,586mmol,100%收率),为透明油状物:LCMS m / z 215.13(M + H)。
100% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; for 20 h; 1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯1; 将4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯(52.8g,0.31mol,Merck,订货号814249),乙二醇(67.4g,1.08mol)和对甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)搅拌 在室温下20小时; 将反应溶液倒入乙醚(300ml)中,用水,碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。 将溶液干燥(Na 2 SO 4)并真空浓缩,剩余的无色液体进一步处理而不经纯化。产量:66.5g(100%)1H-NMR(CDCl 3):1.24(t,3H); 1.53(m,2H); 1.76(m,4H); 1.92(m,2H); 2.31(m,1H); 3.91(s,4H); 4.11(q,2H).13C-NMR(CDCl3):14.28(q); 26.32(t); 33.76(t); 41.59(d); 60.14(t); 64.21(t); 107.90(d); 174.77(s)。
100% With toluene-4-sulfonic acid; orthoformic acid triethyl ester In dichloromethane at 20℃; 向4-氧代环己烷羧酸乙酯(1当量)的DCM(0.6M)溶液中加入乙烷-1,2-二醇(2当量),三乙氧基甲烷(2当量)和pTSA(0.05当量)。 将反应在室温下搅拌过夜。 将反应真空浓缩。 将所得残余物用石油/乙酸乙酯稀释,通过硅胶垫过滤。 浓缩滤液,得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(100%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.11(q,J = 7.2Hz,2H),3.93(s,4H),2.37-2.26(m,1H),1.98-1.87(m,2H),1.85- 1.71(m,4H),1.59-1.48(m,2H),1.22(t,J = 7.2Hz,3H)。
99.3%
Stage #1: for 1 h; Dean-Stark trap; Heating / reflux
Stage #2: With toluene-4-sulfonic acid In toluene for 0.50 h; Heating / reflux
将4-环己酮羧酸乙酯(5.00g,29.38mmol)和乙二醇(2.13mL,38.19mmol)在甲苯(150mL)中的溶液在Dean-Stark分水器中在回流下加热1小时,并且然后用对甲苯磺酸一水合物(56.74mg,0.294mmol)处理。将反应溶液在回流下再加热30分钟,冷却至25℃,并真空浓缩。将所得油状物溶于乙酸乙酯(200mL)中,用水(2.50mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,真空浓缩,得到纯1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷。 -8-羧酸乙酯(6.25g,99.3%),为无色油状物。在0℃下,用1.0M溶液逐滴处理1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(2.00g,9.33mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液(10.0mL,10.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟,然后通过滴加乙酸乙酯淬灭。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(25mL)稀释,并用乙酸乙酯(3.x.25mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到纯的(1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸-8-基) - 甲醇(1.60g,99.9%),为无色油状物。用4-(二甲基氨基)吡啶(1.26)处理(1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸-8-基) - 甲醇(1.60g,9.29mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。 g,10.22mmol)和对甲苯磺酰氯(1.86g,9.75mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时,然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1.x.25mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥,过滤,并真空浓缩。将所得油状物溶于丙酮(30mL)中并用碘化钠(4.73g,31.53mmol)处理。将反应加热回流2小时,冷却至25℃,然后真空浓缩。将所得残余物悬浮在乙酸乙酯(50mL)中,用水(2.x.15mL)洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并真空浓缩。 Biotage层析(FLASH 40S,二氧化硅,19/1己烷/乙酸乙酯)得到8-碘甲基-1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷(2.32g,88.6%),为无色油状物。在氮气下冷却至-78℃的二异丙胺(0.23mL,1.63mmol)的无水四氢呋喃(5.0mL)溶液用2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.65mL,1.63mmol)处理。 。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟,然后用(3-氯-4-甲硫基 - 苯基) - 乙酸甲酯(如实施例4中制备,340mg,1.48mmol)的溶液逐滴处理。 )在无水四氢呋喃(3.0mL)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H) - 嘧啶酮(1.0mL)中。反应混合物变为深色,并在-78℃下搅拌1小时,此时,8-碘甲基-1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷(500mg,1.78mmol)的溶液)滴加少量无水四氢呋喃。将反应混合物温热至25℃,在此搅拌24小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭,然后真空浓缩除去四氢呋喃。使用10%盐酸水溶液酸化含水残余物。将得到的水层用乙酸乙酯(2.x.100mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩。 Biotage层析(FLASH 40S二氧化硅8/2己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲硫基 - 苯基)-3-(1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸-8-基) - 丙酸甲酯(315mg,55%),为黄色粘性油状物:EI-HRMS m / e计算值C 19 H 25 ClO 4 S(M +)384.1162,实测值384.1169。 [0371] 2-(3-氯-4-甲硫基 - 苯基)-3-(1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸-8-基) - 丙硫醇的溶液
99% for 2.50 h; Reflux 实施例2-MCE-1和MCE-3MCE-1和MCE-3的合成和表征如下所述合成并总结在方案2中。 1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸乙酯(2)。 将4-氧代环己烷羧酸乙酯(25g),10-樟脑磺酸,乙二醇(40mL)和甲苯(400mL)的混合物用Dean-Stark装置回流加热2.5小时(浴温135℃)。)。 冷却混合物,然后用乙醚(200mL)稀释。 分离乙二醇层后,用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)和盐水(1x)洗涤有机层,用MgSO 4干燥,过滤。 将滤液真空蒸发,得到2,为油状物(31.29g,99%):1H NMR(CDCl3)δ4.13(2H,q,J = 7.1Hz),3.95(4H,s),2.33(1H,m) ,1.93(2H,m),1.79(4H,m),1.56(2H,m)1.25(3H,t,J = 7.1Hz); 13C NMR(CDCl3)δ175.4,108.3,64.5,60.5,41.8,33.9,26.5,14.4。
99% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneReflux 向4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯(30.0g,176mmol)中,将乙二醇(22.0g,353mmol)和对甲苯磺酸(304mg,1.70mmol)溶解在甲苯(315mL)中,加入水分离器加热反应。 过夜回流。 将反应冷却至25℃,用水(300mL×2),饱和碳酸氢钠(500mL×2)洗涤,将有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,并将滤液减压浓缩,通过硅胶柱纯化。 色谱纯化:得到(11石油醚/乙酸乙酯,Rf = 0.3)1,4-二氧杂 - 螺[4,5]癸烷-8-羧酸乙酯(37.2g,黄色液体)的产物。 产量:99%。
99% With (1S)-10-camphorsulfonic acid In toluene for 8 h; Reflux; Dean-Stark; Inert atmosphere 4-氧代环己烷羧酸乙酯(12.7g,75mmol),乙二醇(21ml,373mmol),(1S) - (+) - 10-樟脑磺酸(0.175g,0.75mmol)和无水甲苯(300mL)的混合物 用Dean-Stark水分离器回流8小时。 将混合物用100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭并剧烈搅拌。将分离的有机相用水(100mL)洗涤,用Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱纯化cmde产物,用0-15%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到所需产物,为油状物(15.9g,99%)。 1 H NMR(400MHz,氯仿-d)≈4.13(q,J = 7.2Hz,2H),3.95(s,4H),2.34(tt,J10.4,4.0Hz,1H),1.98-1.90(m, 2H),1.87-1.75(m,4H),1.61-1.51(m,2H),1.25(t,J = 7.2Hz,3H)。
99% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneDean-Stark; Reflux 将4-氧代环己烷二羧酸乙酯(30.0g,176mmol),乙二醇(22.0g,353mmol)和对甲基苯磺酸(304mg,1.70mmol)的甲苯(315mE)溶液在Dean-Stark容器中回流。 过夜。 将反应溶液冷却至室温,依次用水(300mL×2)和饱和碳酸氢钠(500mL×2)洗涤。 用无水硫酸镁干燥有机相,并过滤。 减压浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱(1:1,石油醚/乙酸乙酯,Rf = 0.3)纯化残余物,得到产物1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷 - 8-羧酸盐(37.2g,黄色液体),产率99%。 MS-ESI计算值:[M + H] + 215,测量值:215。
98% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 150℃; for 18 h; (参考实施例83)1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯[显示图像] 4-氧代环己烷羧酸乙酯(10.0g,58.8mmol)的甲苯(196mL)溶液,乙二醇(3.6mL)加入64.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.12g,5.88mmol),并将所得溶液在150℃下加热至回流。将所得溶液搅拌18小时。通过向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取所得溶液。用盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶,正己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(12.3g,57.4mmol,98%),为无色油状化合物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(3H,t,J = 7.2Hz),1.51-1.61(2H,m),1.75-1.86(4H,m),1.90-1.98(2H,m), 2.29-2.38(1H,s),3.95(4H,s),4.13(2H,q,J = 7.2Hz)。 ESI-MS:m / z = 215(M + H)+
98% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 150℃; for 18 h; 将乙二醇(3.6mL,64.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.12g,5.88mmol)加入到4-氧代环己烷羧酸乙酯(10.0g,58.8mmol)的甲苯(196mL)溶液中,得到的溶液 在150℃下加热回流。 将所得溶液搅拌18小时。 向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液以终止反应,并用乙酸乙酯萃取所得溶液。 将有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。 通过快速色谱法(硅胶,正己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到中间体43(12.3g,57.4mmol,98%),为无色油状化合物.1 H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:1.25( 3H,t,J = 7.2Hz),1.51-1.61(2H,m),1.75-1.86(4H,m),1.90-1.98(2H,m),2.29-2.38(1H,s),3.95(4H, s),4.13(2H,q,J = 7.2Hz).ESI-MS:m / z = 215(M + H)+
98% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 150℃; for 18 h; Reflux 作为中间体43,通过以下步骤合成1,4-二氧杂螺[1,4]癸烷-8-羧酸乙酯:。将乙二醇(3.6mL,64.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.12g,5.88mmol)加入到4-氧代环己烷羧酸乙酯(10.0g,58.8mmol)的甲苯(196mL)溶液中,得到的溶液在150℃下加热回流。将所得溶液搅拌18小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液以终止反应,并用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶,正己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到中间体43(12.3g,57.4mmol,98%),为无色油状化合物.1H-NMR(400MHz,CDCl3)袪小 - 盒犙炐残偮 1.25(3H,t,J = 7.2 Hz),1.51-1.61(2H,m),1.75-1.86(4H,m),1.90-1.98(2H,m),2.29-2.38(1H, s),3.95(4H,s),4.13(2H,q,J = 7.2Hz).ESI-MS:m / z = 215(M + H)+
97% With (1S)-10-camphorsulfonic acid In toluene for 28 h; Inert atmosphere; Dean-Stark; Reflux 步骤1.制备1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。向3L,3颈圆底烧瓶中加入4-氧代环己烷羧酸乙酯(100g,570mmol),乙烷-1,2-二醇(0.159L,2849mmol),((15,4R)-7,7-二甲基) -2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1.324g,5.70mmol)和无水甲苯(1.2L)。安装Dean-Stark集水器和冷凝器,并在搅拌下将混合物加热至回流。在Dean-Stark分水器中收集不混溶的馏出物并定期除去。在总回流时间28小时后,从Dean-Stark分水器中除去总共82mL不混溶的馏出物。将混合物冷却至约40℃后,静置。在快速搅拌下将NaHCO 3(400mL)加入到反应混合物中。将混合物转移到分液漏斗中,摇动并分离各相。将有机层用水(4×500mL)洗涤,然后用5%aHCO 3(200mL)洗涤,然后用盐水(100mL)洗涤。有机物质经无水MgSO 4干燥,过滤并减压浓缩,得到浅黄色粘性油状物(118.50g,收率97%)。 NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.15(q,J = 7.3Hz,2H),3.96(s,4H),2.41-2.27(m,1H),1.96(dt,J = 8.7,4.3Hz,2H) ,1.89-1.74(m,4H),1.68-1.49(m,2H),1.27(t,J = 7.1Hz,3H)。 13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ175.2,108.1,64.3,60.3,41.6,33.8,26.3,14.3。
97% With (1S)-10-camphorsulfonic acid In toluene for 28 h; Dean-Stark; Reflux 向3L,3颈圆底烧瓶中加入4-氧代 - 环己烷羧酸乙酯(100g,570mmol),乙烷-1,2-二醇(0.159L,2849mmol),((1S,4R)-7,7 - 二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1.324g,5.70mmol)和无水甲苯(1.2L)。安装Dean-Stark集水器和冷凝器,并在搅拌下将混合物加热至回流。在Dean-Stark分水器中收集不混溶的馏出物并定期除去。在总回流时间28小时后,从Dean-Stark分水器中除去总共82mL不混溶的馏出物。将混合物冷却至约40℃后,静置。在快速搅拌下将NaHCO 3(400mL)加入到反应混合物中。将混合物转移到分液漏斗中,摇动并分离各相。将有机层用水(4×500mL)洗涤,然后用5%NaHCO 3(200mL)洗涤,然后用盐水(100mL)洗涤。有机物质经无水MgSO 4干燥,过滤并真空浓缩,得到浅黄色粘性油状物(118.50g,收率97%)。 H1 NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.15(q,J = 7.3Hz,2H),3.96(s,4H),2.41-2.27(m,1H),1.96(dt,J = 8.7,4.3Hz, 2H),1.89-1.74(m,4H),1.68-1.49(m,2H),1.27(t,J = 7.1Hz,3H)。 C13 NMR(101MHz,氯仿-d)δ175.2,108.1,64.3,60.3,41.6,33.8,26.3,14.3。
97% With toluene-4-sulfonic acid In benzene at 130℃; for 12 h; Dean-Stark 在pTSA(50mg)存在下,将4-氧代环己烷羧酸乙酯(10g,58.8mmol)和乙二醇(16.38ml,294mmol)的苯(196ml)溶液在Dean-Stark的130℃下加热。 陷阱12小时。 加入水,水层用乙酸乙酯(x3)萃取。 合并的有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,真空蒸发填充物,得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(12.2g,56.9mmol,97%) 产率),为无色油状物。 NMR(500MHz,(0236)氯仿-d)δ4.15(q,J = 7.1Hz,1H),3.96(s,2H),2.40-2.31(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.89 - 1.76(m,4H),1.63-1.51(m,3H),1.30-1.24(m,3H)。
96% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; for 14 h; 将4-氧代环己烷羧酸乙酯(15.01g,88.16mmol)与乙二醇(21mL,4.27当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.200g,0.012当量)在无水甲苯(50mL)中混合,混合物为 在室温下搅拌14小时。 将反应用乙醚(200mL)稀释,并用H 2 O(2×200mL),饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(80mL)洗涤。 将有机层干燥(Na 2 SO 4),过滤并减压浓缩,得到18.15g 4-氧代环己烷羧酸乙酯缩酮(96%收率)。
96% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; for 14 h; 步骤1. 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯将4-氧代环己烷羧酸乙酯(15.01g,88.16mmol)与乙二醇(21mL,4.27当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.2g)混合。 在无水甲苯(50mL)中,0.012当量),并将混合物在室温下搅拌14小时。 将反应用乙醚(200mL)稀释,并用H 2 O(2×200mL),饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(80mL)洗涤。 将有机层干燥(Na 2 SO 4),过滤并减压浓缩,得到18.15g 4-氧代环己烷羧酸乙酯缩酮(96%收率)。 LCMS(m / z):214.8(MH +),0.74min。
95% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; for 20 h; 阶段1:1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4-氧代环己烷羧酸乙酯(27.6g,162mmol),乙二醇(35.3g,31.7ml,569mmol)的溶液和 将对甲苯磺酸(360mg,1.89mmol)的甲苯(80ml)溶液在室温下搅拌20小时。 然后将反应溶液倒入乙醚(150ml)中并用水,5%碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液(各150ml)洗涤。 用硫酸钠干燥有机相,并在真空下浓缩至小体积。 产量:33g(95%),无色油状物1H-NMR(DMSO-d6):1.17(t,3H,J = 7.3Hz); 1.41-1.69(m,6H); 1.77-1.82(m,1H); 2.28-2.40(m,2H); 3.84(s,4H); 4.04(dd,2H,J = 6.8,14.6Hz)。
93% at 80℃; for 6 h; Inert atmosphere 在室温氮气条件下,以250mL三颈烧瓶乙二醇100mL,原料A(10g),原甲酸三甲酯(3.0eq)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.04eq),加热至80°C反应6h,TLC判断结束 反应。 将反应冷却至室温,加入二氯甲烷和水。 搅拌后,分离混合物。 收集有机相。 用二氯甲烷萃取水相,合并有机相。 将有机相用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,并通过粗柱色谱(EA / PE = 1/5至1/4)纯化,得到11.7g产物VI(产率93%)。
91% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneReflux [40]向4-氧代环己烷羧酸乙酯(54.8g,322mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入乙二醇(21.97g,354mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(612mg,3.22mmol)。。 将反应混合物加热至回流并搅拌过夜,然后冷却至室温,倒入冰水(120mL)中并用2M NaOH水溶液调节至pH = 9,然后用EtOAc(200mL×3)萃取。 将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤,经无水Na 2 SO 4干燥,真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法(庚烷100%)纯化残余物,得到标题化合物,为浅黄色油状物(62.70g,91%)。 MS(ESI,阳离子)m / z:215.1 [M + H] +; 1H NMR(400MHz,CDCh):δ(ppm)4.14(q,J = 7.1Hz,2H),3.96(s,4H),2.34(m,1H),1.95(m,2H),1.81(m, 4H),1.57(td,J = 12.9,4.5Hz,2H),1.26(t,J = 7.1Hz,3H)。
91% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneReflux 步骤1)1,4-二氧杂环庚烷-4,51癸烷-8-羧酸乙酯向4-氧代环己烷羧酸乙酯(54.8g,322mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入乙二醇(21.97g,354mmol)。 和甲苯-4-磺酸一水合物(612mg,3.22mmol)。 将反应混合物加热至回流并搅拌过夜,然后冷却至室温,倒入冰水混合物中,用2M NaOH水溶液调节至pH = 9,然后用EtOAc(200mL×3)萃取。 将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤,经无水Na 2 SO 4干燥,过滤并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱(庚烷,100%)纯化残余物,得到标题化合物,为浅黄色油状物(62.70g,91%)。 MS(ESI,阳离子)m / z:215.1 [M + H] +; NMR(400MHz,CDCb):δ(ppm)4.14(q,J = 1.1Hz,2H),3.96(s,4H),2.34(m,1H),1.95(m,2H),1.81(m,4H) ),1.57(td,J = 12.9,4.5Hz,2H),1.26(t,J = 7.1Hz,3H)。
91% With toluene-4-sulfonic acid In toluene for 24 h; Dean-Stark; Reflux 将4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(62g,0.36mol),乙烷-1,2-二醇(22.3mL,0.4mol)和p-TsOH(0.7g,3.6mmol)在甲苯中的混合物加热至回流。 使用Dean-Stark集水器和冷凝器24小时。 冷却至室温后,将所得混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 NaHCO 3水溶液 溶液和盐水,经Na 2 SO 4干燥,过滤并在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过快速色谱法(硅胶,0-20%EtOAc的PE溶液)纯化,得到标题化合物,为无色油状物(70g,91 百分比产量)。 LC-MS(ESI):m / z(M + 1)= 215.05。 1H NMR(400MHz,CDC)δ4.13(q,J = 7.1Hz,2H),3.94(s,4H),2.38-2.28(m,1H),1.99-1.89(m,2H) ,1.86-1.70(m,4H),1.63-1.50(m,2H),1.25(t,J = 7.1Hz,3H)。
91% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneReflux 将4-氧代环己烷羧酸乙酯(54.8g,322mmol)溶解在甲苯(120mL)中,然后将乙二醇(21.97g,354mmol)和对甲苯磺酸一水合物(612mg,3.22mmol)加入到溶液中。 获得混合溶液。 将所得混合物温热至回流,搅拌过夜,然后冷却至室温,然后倒入冰水中,用2M氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH = 9,然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取, 有机相结合。 然后将合并的有机相用饱和盐水(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并将滤液减压浓缩。 然后将所得残余物进行硅胶柱色谱(正己烷,100%),得到标题化合物,为浅黄色油状物(62.70g,91%)。
90% at 0 - 20℃; 将4-氧代环己烷羧酸(20g,117mmol)溶解在甲苯(60ml,干燥)中,在0℃下加入乙二醇(23ml,411mmol)和对甲苯磺酸(265mg)。 除去浴,将反应混合物在室温下搅拌16小时,然后用冰进行水解。 用乙酸乙酯(300ml)萃取,有机相用碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥并真空浓缩。 粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。 产量:90%
89% With aminosulfonic acid In cyclohexane; water at 100℃; for 2 h; 向1000ml圆底烧瓶中加入环己烷(400ml),4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(215g,1.26mol,1.00当量),乙烷-1,2-二醇(94.1g,1.52mol)。 ,1.20当量),氨基磺酸(5.0g,51.50mmol,0.04当量)。 将所得溶液在100℃下在油浴中搅拌至水分离器2小时。 然后通过加入800mL水淬灭反应。 用3×800ml乙酸乙酯萃取所得溶液,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,真空浓缩。 将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:30)施加到硅胶柱上。 得到242g标题化合物,为浅黄色油状物(89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)和4.09-4.02(m,2H),3.87(s,4H),2.30-2.23(m,1H) ),1.90-1.85(m,2H),1.80-1.67(m,4H),1.53-1.48(m,2H),1.20(t,1 = 7.2Hz,3H)。
80% With sulfuric acid In toluene for 16 h; Reflux 步骤A:1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯的制备4-氧代环己烷羧酸乙酯(5.4755g,32.17mmol),乙二醇(4.13mL,73.99mmol)和浓硫酸(0.1)的混合物 将甲苯(55mL)中的mL,1.88mmol)在回流下加热16小时,同时通过Dean Stark分水器除去水。 在标准后处理后,得到标题化合物,为浅黄色油状物(5.51g,80%),将其不经进一步纯化用于后续步骤。
80% With aminosulfonic acid In cyclohexane at 100℃; 向500mL圆底烧瓶中加入4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(150g,881.29mmol,1.00当量),环己烷(300mL),H 2 NSO 3 H(3g)和乙烷-1,2。 - 二醇(65.7g,1.06mol,1.20当量)。 将所得溶液在100℃下搅拌过夜,然后用300mL乙酸乙酯稀释。 将所得混合物用2×200mL盐水洗涤,然后在真空下浓缩。 这样得到152g(80%)1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯,为黄色油状物。 1 H-NMR(300MHz,CDCl 3):4.05(q,I = 7.1Hz,2H),3.95(s,4H),2.44-2.23(m,1H),2.00-1.70(m,6H),1.65 -1.47(m,2H),1.25(t,I = 7.1Hz,3H)ppm。
74% at 20℃; a)1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-羧酸乙酯乙基-4-氧代环己烷羧酸酯(28.9g,169mmol),乙二醇(36.7g,33.0mL,592mmol)的溶液和 将对甲苯磺酸(380mg,2.0mmol)的甲苯(90mL)溶液在室温下搅拌过夜。 将反应溶液倒入乙醚(150mL)中并用水和5%碳酸氢钠溶液(各150mL)洗涤。 将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至低体积。 由于以纯净形式获得粗产物(26.8g),因此可以进一步直接转化。 产量:26.8g(74%),无色油
68% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; Inert atmosphere 步骤1:向4-氧代环己烷羧酸乙酯(35g,0.21mol,1.0当量)的甲苯溶液中加入乙二醇(26g,0.42mol,2当量)和TsOH(500mg)。将混合物在室温下在N 2下搅拌过夜。浓缩混合物,然后用EtOAc萃取,用水,盐水洗涤,用无水Na 2 SO 4干燥。真空浓缩,得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。 (30g,无色油状物,收率:68%)。步骤2:向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(120g,0.56mol,1.0当量)的THF溶液中加入LDA(336ml,2M,0.67mol,1.2当量。 )在-78℃下在N 2下滴加。然后将其在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下滴加碳酸二甲酯(55.5g,0.62mol,1.1当量)。将混合物在室温下搅拌另外1小时。加入NH 4 Cl(aq。)。将其用EtOAc萃取,用水,盐水洗涤并经无水Na 2 SO 4干燥。真空浓缩,硅胶色谱(洗脱条件)得到8-乙基8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二羧酸酯。 (110g,无色油,产率:70%)步骤3:8-乙基8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯(54.4g,0.2mol,1.0当量)的溶液在THF中加入LAH(22.8g,0.6mol,3.0当量),保持温度低于50℃。然后将其在70℃下搅拌另外1小时。通过加入Na 2 SO 4·10H 2 O淬灭反应。过滤后,将混合物用EtOAc稀释,用水,盐水洗涤,并经无水Na 2 SO 4干燥。浓缩得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇。 (16g,白色固体,产率:40%)步骤4:得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇(15g,0.074mol,1.0当量)在THF(200mL)中的溶液在0℃下加入NaH(4.46g,60%,0.11mol,1.5当量)。然后将其在室温下搅拌1小时。在N 2下,在0℃下滴加TsCl(14.16g,0.074mol,1.0当量)的THF溶液,再搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取,用水,盐水洗涤,并经无水Na 2 SO 4干燥。浓缩并在硅胶上进行色谱分离,得到(8-(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基4-甲基苯磺酸盐。 (16g,coloress oil,产率:60%)步骤5:(4-(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(15g,0.042mol,在20℃下,在THF(200mL)中加入1.0当量的NaH(3.4g,60%,0.084mol,2.0当量)。将混合物在70℃下搅拌5小时。将其冷却至室温并用EtOAC萃取,用水,盐水洗涤并经无水Na 2 SO 4干燥。浓缩并在硅胶上进行色谱分离,得到缩酮保护的2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮。 (6g,白色固体,产率:77%)步骤6:得到缩酮保护的2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(5g,0.027mol,1.0当量)在丙酮(100mL)中的溶液加入甲苯磺酸吡啶鎓(2.0g,0.08mol,0.3当量)。然后将其在60℃下搅拌过夜。浓缩混合物,然后用EtOAc萃取,用水,盐水洗涤,用无水Na 2 SO 4干燥。浓缩并在硅胶上进行色谱分离,得到2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(1.5g,淡黄色固体,产率= 30%)和2.0g回收的缩酮原料,其可以再循环以提供额外的2-氧杂螺[3.5 ]壬烷-7-酮。
65% With toluene-4-sulfonic acid In benzeneReflux 将4-氧代环己烷羧酸乙酯(122.56mmol,20.86g)和对甲苯磺酸一水合物(12.56mmol,2.33g)加入到1000rriL圆底烧瓶中。 向该烧瓶中加入苯(300mL),然后加入乙二醇(0.37mol,20.5mL)。 将得到的双层反应混合物在Dean-Stark分水器中回流过夜。 冷却后,将反应混合物在300mL DCM中稀释,并用300mL饱和NaHCO 3(水溶液)洗涤。用DCM(3X)洗涤水层,并将合并的有机物用Na 2 SO 4干燥。 将残余物溶解在DCM中,并通过硅胶色谱法在0%至50%乙酸乙酯的己烷溶液梯度中纯化。 通过PMA染色跟踪产品。 色谱法得到17.05克(79.58毫摩尔,产率65%)1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。
65% With toluene-4-sulfonic acid In benzeneReflux 步骤A-合成1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(Int-Sa)4-氧代环己烷羧酸乙酯(122.56mmol,20.86g)和对甲苯磺酸一水合物(12.56mmol,2.33g) 加入1000mL圆底烧瓶中。 向该烧瓶中加入苯(300mL),然后加入乙二醇(0.37mol,20.5mL)。 使用Dean-Stark分水器将所得双层溶液回流过夜。 冷却后,将反应混合物在300mL DCM中稀释,并用300mL饱和NaHCO 3(水溶液)洗涤。 使用DCM从水层(x3)中萃取,并将合并的有机物用NaISO 4干燥。 将残余物溶于DCM中,并使用0%至50%乙酸乙酯的己烷溶液,通过硅胶色谱法纯化。 通过PMA染色监测产物。 色谱法得到17.05克(79.58毫摩尔,产率65%)1,4-二氧杂螺[1,4]癸烷-8-羧酸乙酯(Int-5a)。
57% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneReflux 实施例1(5a,8)-8-羟基-2-(4-三氟甲氧基 - 苯基)-2-氮杂 - 螺[4.5]癸-1-酮步骤1:14-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷-8-羧酸 酸乙酯将乙基 - 环己酮-4-羧酸酯(54.8g)溶解在甲苯(120mL)中。 然后,将乙二醇(24.8mL)和甲苯-4-磺酸一水合物(612mg)加入到反应混合物中。 将混合物回流过夜,用Dean-Stark装置共沸除去水。 冷却反应混合物,倒入冰/水中,用2M NaOH水溶液碱化至pH9。用乙酸乙酯萃取水层两次。 将合并的有机层用盐水洗涤,经Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发溶剂。 通过快速色谱法(硅胶,庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化残余物,得到标题化合物,为淡黄色液体(39.5g,57%)。 MS(m / e)= 215.3 [MH +]。
57% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneReflux 步骤1:1,4-二氧杂 - 螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯将乙基 - 环己酮-4-羧酸酯(54.8g)溶解在甲苯(120mL)中。然后,乙二醇(24.8mL)和甲苯 将4-磺酸一水合物(612mg)加入到反应混合物中。将混合物回流过夜,用Dean-Stark装置共沸除去水。将反应混合物冷却,倒入冰/水中并用2M碱化。 将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤,蒸发溶剂。通过快速色谱法(硅胶,梯度洗脱)纯化残余物。 在乙酸乙酯中的庚烷),得到标题化合物,为浅黄色液体(39.5g,57%)。 MS(m / e)= 215.3 [MH +]。
57% With toluene-4-sulfonic acid In tolueneReflux 将环己酮-4-羧酸乙酯(54.8g)溶解在甲苯(120mL)中。 然后,将乙二醇(24.8mL)和甲苯-4-磺酸一水合物(612mg)加入到反应混合物中。 将混合物回流过夜,用Dean-Stark装置共沸除去水。 冷却反应混合物,倒入冰/水中,用2M NaOH水溶液碱化至pH9。用乙酸乙酯萃取水层两次。 将合并的有机层用盐水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发溶剂。 通过快速色谱法(硅胶,乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化残余物,得到标题化合物,为浅黄色液体(39.5g,57%)。 MS(ESI)= 215.3(MH +)。
57% Reflux 将环己酮-4-羧酸乙酯(54.8g)溶解在甲苯(120mL)中。 然后,将乙二醇(24.8mL)和甲苯-4-磺酸一水合物(612mg)加入到反应混合物中。 将混合物回流过夜,用Dean-Stark装置共沸除去水。 冷却反应混合物,倒入冰/水中,用2M NaOH水溶液碱化至pH9。用乙酸乙酯萃取水层两次。 将合并的有机层用盐水洗涤,经Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发溶剂。 通过快速色谱法(硅胶,乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化残余物,得到标题化合物,为浅黄色液体(39.5g,57%)。 MS(ESI)= 215.3(MH +)。
52% With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; 向反应烧瓶中加入4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(50g,293.76mmol),甲苯(300mL),乙二醇(20g,322.23mmol)和对甲基苯基磺酸(1g,5.81mmol)。 添加。 将反应溶液在室温下搅拌过夜,加入乙酸乙酯(200mL)进行稀释,依次用碳酸氢钠溶液(200mL×2)和水(200mL×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩。 用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚= 1:20-1:10)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色油状物(33g,产率52.0%)。
32.1 g With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 20℃; 将4-氧代环己烷羧酸乙酯(25.1g)和乙二醇(32.3g)溶解在80mL甲苯中,在室温下搅拌的同时加入对甲苯磺酸一水合物(563mg),并将混合物在该温度下搅拌过夜。 。反应结束后,加入己烷:乙酸乙酯= 3:1的溶液(150mL)稀释反应,然后加入100mL水,进行萃取操作。将所得有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂,得到粗产物。将其与甲苯共沸,得到缩酮中间体(32.1g)。将二异丙基氨基锂(37.5mL)溶解在50mL THF中,并在-30℃的内部温度下搅拌的同时在5分钟内滴加缩酮中间体(10.7g)在12mL THF中的溶液。将溶液在-30℃的内温下搅拌20分钟,并在该温度下在5分钟内滴加甲基碘(14.2g)的12mL THF溶液。将此时的内部温度升高至-5℃。将该溶液搅拌1小时直至内部温度变为23℃,加入水以停止反应,进行萃取操作(THF,一次),用2N盐酸中和水层,并进行再萃取操作(乙酸乙酯,两次)。将所得有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂,得到具有下列物性值的标题化合物(12.8g)。 TLC:Rf 0.51(己烷:乙酸乙酯= 4:1); 1H-NMR(CDCl3):δ1.19(s,3H),1.25(t,J = 7.2Hz,3H),1.43-1.71(m,6H),2.09-2.17(m,2H),3.93(s,4H) ),4.15(q,J = 7.2 Hz,2H)。
25 g With p-toluenesulfonic acid monohydrate In toluene for 16 h; 将4-氧代环己烷羧酸乙酯5a(20g,0.12mol),乙二醇(23mL,0.41mol)和对甲苯磺酸一水合物(224mg,1.18mmol)溶解在70mL甲苯中,搅拌反应16小时。 减压浓缩反应溶液,向残余物中加入400mL乙酸乙酯,反应混合物用水(100mL×1)饱和碳酸氢钠溶液(100mL×1)和饱和氯化钠溶液( 100mL×1)经无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液减压浓缩,得到标题产物1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5b(25g,无色油状物),直接使用。 在下一步。
12.77 g With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 120℃; for 3 h; Dean-Stark 4-氧代环己烷羧酸乙酯(11.70mL,73.4mmol),乙烷-1,2-二醇(12.29mL,220mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.397g,7.34mmol)在甲苯(200mL)中的混合物 用Dean-Stark分离装置在120℃下搅拌180分钟。 将反应混合物用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺中和,然后(0775)浓缩。 残余物在硅胶上纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液),得到12.77g标题化合物,为透明油状物。 XH NMR(400MHz,DMSO-c)δppm4.01(q,J = 7.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(tt,J = 10.4,3.8Hz,1H),1.83-1.71(m) ,2H),1.66-1.57(m,1H),1.62-1.38(m,5H),1.13(t,J = 7.1Hz,3H)。
12.77 g With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 120℃; for 3 h; Dean-Stark 实施例173A:1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4-氧代环己烷羧酸乙酯(11.70mL,73.4mmol),乙烷-1,2-二醇(12.29mL,220mmol)和/或乙酸乙酯的混合物。 将对甲苯磺酸一水合物(1.397g,7.34mmol)的甲苯(200)溶液在120℃下与Dean-Stark分离装置一起搅拌180分钟。 将反应混合物用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺中和并浓缩。 残余物在硅胶上纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液),得到12.77g标题化合物,为透明油状物。 XH NMR(400MHz,DMSO-c)δppm4.01(q,J = 1.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(tt,J = 10.4,3.8Hz,1H),1.83 1.71(m, 2H),1.66 1.57(m,1H),1.62 1.38(m,5H),1.13(t,J = 7.1Hz,3H)。
12.77 g With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 120℃; for 3 h; Dean-Stark 将4-氧代环己烷羧酸乙酯(11.70mL,73.4mmol),乙烷-1,2-二醇(12.29mL,220mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.397g,7.34mmol)甲苯(200mL)的混合物搅拌于 用Dean-Stark分离装置在120℃下保持180分钟。 将反应混合物用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺中和,然后浓缩。 残余物在硅胶上纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液),得到12.77g标题化合物,为透明油状物。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm 4.01(q,J7.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(如果,J 10.4,3.8Hz,1H),1.83-1.71(m) ,2H),1.66-1.57(m,1H),1.62-1.38(m,5H),1.13(t,J 7.1Hz,3H)。
12.77 g With toluene-4-sulfonic acid In toluene at 120℃; for 3 h; Dean-Stark 将4-氧代环己烷羧酸乙酯(11.70mL,73.4mmol),乙烷-1,2-二醇(12.29mL,220mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.397g,7.34mmol)在甲苯(200mL)中的混合物洗涤。 用Dean-Stark分离装置在120℃下搅拌180分钟。 将反应混合物用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺中和,然后浓缩。 残余物在硅胶上纯化(0-30%乙酸乙酯的庚烷溶液),得到12.77g标题化合物,为透明油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.01(q,J = 7.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(tt,J = 10.4,3.8Hz,1H),1.83-1.71(m (2H),1.66-1.57(m,1H),1.62-1.38(m,5H),1.13(t,J = 7.1Hz,3H)。

更多

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更多

2. 合成:1489-97-0

3289-28-9

107-21-1

1489-97-0

产率 合成条件 实验参考步骤
90% With toluene-4-sulfonic acid In toluene for 18 h; Reflux 将8.5g(54.4mmol)4-环己烷羧酸乙酯,3.8ml(68.0mmol)乙二醇和1.1g(5.8mmol)对甲苯磺酸一水合物溶解在250ml甲苯中,然后将溶液回流使用Dean-Stark装置18小时。反应完成后,将反应溶液减压浓缩,并向其中加入200ml的5%碳酸氢钠水溶液。此外,将反应混合物用300ml乙醚萃取三次,萃取的醚层用硫酸钠干燥,然后减压浓缩。然后通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-羧酸乙酯(9.8g,90%),为浅黄色油状物。 1H-NMR(CDCl3):1.20ppm(t,3H,CH3CH2O-),1.47-1.54ppm(m,2H,2- CHeq,6-CHeq),1.71-1.80(m,4H,3-CH2,5- CH2),1.87-1.91(m,2H,2-CHax,6-CHax),2.23-2.31ppm(m,1H,4-CH),3.90ppm(s,4H,-OCH2CH2O-),4.08ppm(q ,2H,CH 3 CH 2 O-)。
参考文献:
[1] Patent: EP2602261, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0090; 0091
3. 合成:1489-97-0

17159-79-4

1489-97-0

参考文献:
[1] Patent: US3948939, 1976, A
[2] Patent: US4001270, 1977, A
4. 合成:1489-97-0

17159-79-4

104-15-4

107-21-1

1489-97-0

参考文献:
[1] Patent: US4985411, 1991, A
5. 合成:1489-97-0

874-61-3

1489-97-0

参考文献:
[1] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1981, vol. 20, # 4, p. 339 - 340
6. 合成:1489-97-0

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1489-97-0

参考文献:
[1] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1981, vol. 20, # 4, p. 339 - 340
7. 合成:1489-97-0

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1489-97-0

参考文献:
[1] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1981, vol. 20, # 4, p. 339 - 340
8. 合成:1489-97-0

58660-59-6

1489-97-0

参考文献:
[1] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1981, vol. 20, # 4, p. 339 - 340
9. 合成:1489-97-0

3618-04-0

1489-97-0

参考文献:
[1] Synthetic Communications, 1981, vol. 11, # 3, p. 167 - 178

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编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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