(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-2-丙基氨基甲酸叔丁酯

CAS号:146553-06-2

CAS号146553-06-2, 是胺类化合物, 分子量为232.28, 分子式C10H20N2O4, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供146553-06-2批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-2-丙基氨基甲酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-tert-Butyl (1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate

货号:BD222962 (R)-tert-Butyl (1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate 标准纯度:, 98%
146553-06-2
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合成路线

1. 合成:146553-06-2

15761-38-3

6638-79-5

146553-06-2

产率 合成条件 实验参考步骤
99%
Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #3: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 17 h;
向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中加入3(3.0g,15.8mmol),无水CH 2 Cl 2(60mL)和DIPEA(2.5mL,14.2mmol),并将所得溶液冷却至0℃。在0℃下10分钟,加入EDC(3.7g,19.0mmol)和HOBt(2.6g,19.0mmol),为固体。将混合物在0℃下搅拌10分钟,然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.9g,19.0mmol)和DIPEA(3.3mL,19.0mmol)。将混合物在0℃下再搅拌1小时,然后使其达到25℃并在相同温度下保持16小时。将反应混合物用CH 2 Cl 2(300mL)稀释,并将有机层用2N HCl(3×180mL),饱和NaHCO 3溶液(2×180mL)和盐水(2×180mL)洗涤。将有机相干燥(Na 2 SO 4)并真空除去溶剂.11得到的酰胺,为白色固体,无需进一步纯化(3.6g,收率99%):mp(CHCl 3)138-140℃; 1H NMR(300MHz,DMSO)d1.11(d,J = 6.9Hz,3H),1.33(s,9H),3.07(s,3H),3.69(s,3H),4.36(t,J = 6.9) Hz,1H),7.03(d,J = 6.9Hz,1H); ESI MS:m / z 255(M + Na)+。将上述化合物(3.7g,15.8mmol)溶于无水THF(100mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入LiAlH 4(660mg,17.4mmol)并将反应搅拌20分钟。消耗起始原料后,如TLC所示,用5%HCl溶液淬灭反应混合物。蒸发有机层,水相用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机相干燥(Na 2 SO 4)并真空除去溶剂。得到标题化合物,为白色固体,无需进一步纯化(2.6g,收率94%); mp(CHCl3)82-84℃; 1H NMR(300MHz,DMSO)d1.09(d,J = 7.5Hz,3H),1.36(s,9H),3.83(t,J = 9.9Hz,1H),7.33(d,J = 5.7Hz, 1H),9.39(s,1H); ESI MS:m / z 173(M + H)+,196(M + Na)+。
99%
Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #3: at 0 - 25℃; for 17 h;
向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中装入3(3.0g,15.8mmol),无水CH 2 Cl 2(60mL)和DIPEA(2.5mL,14.2mmol),并将所得溶液冷却至0℃。在0℃下10分钟,加入EDC(3.7g,19.0mmol)和HOBt(2.6g,19.0mmol),为固体。将混合物在0℃下搅拌10分钟,然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.9g,19.0mmol)和DIPEA(3.3mL,19.0mmol)。将混合物在0℃下再搅拌1小时,然后温热至25℃并在相同温度下保持16小时。将反应混合物用CH 2 Cl 2(300mL)稀释,并将有机层用2N HCl(3×180mL),饱和NaHCO 3溶液(2×180mL)和盐水(2×180mL)洗涤。将有机相干燥(Na 2 SO 4)并真空除去溶剂.11得到的酰胺,为白色固体,无需进一步纯化(3.6g,收率99%):mp(CHCl 3)138-140℃; 1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.11(d,J = 6.9Hz,3H),1.33(s,9H),3.07(s,3H),3.69(s,3H),4.36(t,J = 6.9Hz) ,1H),7.03(d,J = 6.9 Hz,1H); ESI MS:m / z 255(M + Na)+。
99%
Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 20℃; for 1 h;
Stage #2: at 20℃; for 16 h;
将(S) - 叔丁氧基羰基氨基丙酸(15g,79.3mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中,缓慢加入羰基二咪唑(14.2g,87.3mmol),将反应物在环境温度下搅拌1小时。 然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.5g,87.3mmol),将反应混合物在室温下搅拌16小时。 将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,并将合并的有机相用1mol / L HCl水溶液(20mL×2),饱和NaHCO 3水溶液(30mL×2)和饱和盐水(40mL)洗涤。 ×2),分别。 有机相用无水硫酸钠干燥。 减压浓缩溶剂,得到18.3g(S) - 叔丁氧基羰基氨基-1-甲基(甲氧基)氨基 - 丙酰胺,为白色固体,收率99%
95% With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In ISOPROPYLAMIDE at 10℃; for 2.60 h; 实施例1(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H) - 酮的合成实施例1A用1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt.bul.H2O)处理化合物1(6.00kg) 在10℃下,三乙胺,N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EDCI在二甲基乙酰胺(DMA)中的反应。通过质子NMR监测反应,并在2.6小时后认为反应完成,得到化合物2,为白色固体,收率95%。 使用(R) - ( - ) - α-乙酰基扁桃酸作为手性转移试剂,质子NMR未检测到R-对映体。
91%
Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; Inert atmosphere
Stage #2: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl-formamide at 20 - 30℃; for 18 h; Inert atmosphere
在N 2流下,向Boc-Ala-OH 32(10.5mmol,2g)的无水THF(17.5mL)溶液中分批加入CDI(12.6mmol,2.1g)以控制发泡。将混合物在室温下搅拌1小时,然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐33(11.6mmol,1.1g)和DIEA(21mmol,2.7g)的无水DMF(7mL)溶液。 0.5小时(必要时冷却以保持反应温度<30℃)并在N 2流下进行。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂,并将残余物在EtOAc(20mL)和水溶液之间分配。溶液1.7M NaHSO 4(10mL)。在漏斗中分离两相,水层(pH~12)用EtOAc(7mL×3)萃取。将合并的有机层用水(3.5mL),NaHCO 3ss(7mL)和水(3.5mL)洗涤,经MgSO 4干燥,过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在高真空下干燥,得到2.23g(91%)所需产物34,为白色固体,将其不经进一步纯化用于下一步骤。 1H NMR(400MHz,CDCl3),δ5.25(d,J = 8.6Hz,1H),4.67-4.64(m,1H),3.74(s,3H),3.18(s,3H),1.41(s,9H) ),1.28(d,J = 6.9Hz,3H)。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3),δ173.77,155.29,79.59,61.71,46.63,32.24,28.47,18.78。 C 10 H 20 N 2 O 4,MS(ESI):m / z 233 [M + H] +。
89%
Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 0℃; for 1 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 2 - 25℃;
将3400ml二氯甲烷中的Boc-Ala-OH(200g,1057mmol)冷却至0℃。在30分钟内分多份加入1,1'-羰基二咪唑(205,7g,1268mmol),并在0℃下继续搅拌30分钟。在20℃下在2分钟内加入三乙胺(175.8ml,1268mmol),然后分多份加入N,O-二甲基羟胺单盐酸盐(123.7g,1268mmol)并在0℃下继续搅拌30分钟。 。在室温下搅拌14小时后,将混合物用4L叔丁基甲基醚稀释,并用1M HCl溶液(2次800ml,搅拌15分钟,然后相分离),饱和NaHCO 3溶液(1,3L)洗涤。和盐水(1,3L)。用Na 2 SO 4干燥后,在真空中除去溶剂,通过在500ml叔丁基甲基醚中重结晶纯化白色结晶产物,得到217.8g(89%)的(7S)-2-(甲氧基甲基氨基)-1。 - 甲基-2-氧代乙基] - 氨基甲酸叔丁酯.1H-NMR(300MHz,CDCl3); δ= 5.25(br,1H),4.67(dq,1H),3.76(s,3H),3.20(s,3H),1.43(s,9H),1.30(d,3H)。
86% With 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at -10 - 20℃; 向(S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(22.00g,116.27mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(12.35g,127.90mmol)和HOAT(18.99g,139.53mmol)的混合物中加入 在0℃下,在DCM(232mL)中加入NEt 3(64.8mL,465.09mmol),然后在-10℃下分批加入EDCI(26.75g,139.53mmol)。加入后,得到的混合物为 在-10℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌2天,用200mL的1:120淬灭。 用200mL饱和NaHCO 3水溶液洗涤有机相。 加入200mL饱和盐水,用无水Na 2 SO 4干燥,真空浓缩。 通过硅胶柱色谱(PE / EtOAc(v / v)= 4/1)纯化残余物,得到标题化合物,为白色固体(7.4g,86%)。 MS(ESI,阳离子)mz:177.0 [M-C4H8 + H] +,133.0 [M-Boc + H] +; 1 H NMR(600MHz,CDCl 3)δ(ppm):5.24(d,J = 5.4Hz,1H),4.68(m,1H),3.76(s,3H),3.20(s,3H),1.43 (s,9H),1.31-1.30(d,J = 6.6Hz,3H)。
81% With benzotriazol-1-ol; triethylamine; dicyclohexyl-carbodiimide In dichloromethane at 0 - 20℃; (25 ^ -2-r(叔丁氧基)羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺; [00319]向Boc-丙氨酸(20克,105.7mmol)的二氯甲烷(170ml)溶液中加入HOBT(14.28g,105.7mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10.31g,105.7mmol)。将混合物用冰水浴冷却,然后用三乙胺(30ml,211.4mmol)和1,3-二环己基碳二亚胺(21.81g)加入反应物,在冰水浴中搅拌1小时,然后温热至室温过夜,然后将粗反应物在冰水浴中冷却,过滤沉淀物,得到的有机溶液为(105.7mmol)。然后用1N氢氧化钠水溶液(50mL)洗涤两次,用10%柠檬酸水溶液(50mL)洗涤两次,用盐水洗涤一次,然后用无水硫酸钠干燥溶液,过滤,蒸发溶剂。在正相硅胶柱上用30-100%乙酸乙酯色谱法纯化在己烷中进行。合并含有清洁产物的级分,蒸发溶剂,得到标题化合物(20g,81%):RMS-MS(m / z)233.2 [M + 1] +。
80% With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane for 1 h; 在磁力搅拌器上搅拌的10ml DCM中加入190mg(1.0mmol)Boc-Ala-OH和353mg(1,1mmol)N-甲基,N-甲氧基胺盐酸盐,然后加入205μl(1, 2毫摩尔)DIPEA。 通过TLC使用己烷:乙酸乙酯(1:1v / v)监测反应。 反应在1小时内发生,此后将混合物用20ml DCM稀释,转移到分液漏斗中,用30ml 3M HCl水溶液,饱和NaHCO 3和盐水洗涤三次。 将有机层用MgSO 4干燥,并在旋转蒸发仪上浓缩,得到186mg(0.8mmol)产物,产率为80%。
71% With 4-methylmorpholine N-oxide; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at -20 - 0℃; for 4 h; Inert atmosphere 向搅拌的N-Boc-L-丙氨酸(9.00g,47.55mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.1g,52.32mmol)和N-甲基吗啉(10.5mL,95.13mmol,直至pH = 8-9)的溶液中)在无水DCM(250mL)中,在-20℃,氩气氛下,在30分钟内分批加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10g,52.32mmol)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌4小时(通过TLC分析监测几乎完全反应;硅胶,EtOAc 100%; Rf(加合物)= 0.1; Rf(产物)= 0.56;用1.3%茚三磺酸可视化溶液),然后用饱和NH 4 Cl溶液(200mL)淬灭。分离各层,水层用CH 2 Cl 2(4×100mL)萃取几次。合并有机层,用饱和NaHCO 3溶液(150mL),盐水(150mL)洗涤,经无水Na 2 SO 4干燥,过滤并减压浓缩,得到化合物1,为白色固体。产物无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。产量:8.65克(71%)。 Rf:0.42(环己烷/乙酸乙酯3:2,用1.3%茚三酮显色)。 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ1.31(d,J = 6.9Hz,3H),1.44(s,9H),3.21(s,3H),3.77(s,3H),4.62-4.74(br .m,1H),5.27(d,J = 6.9Hz,1H)。 13 C NMR(CDCl 3,126MHz,ppm):δ18.80,28.50,32.27,46.66,61.75,79.65,155.33,173.80。 ESI-HRMS:m / z计算值C 10 H 19 N 2 O 4 [M-H] - 231.1345;实测值:231.1345。观察到231.1351。
69.2% With triethylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 10 h; 向(S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(10.0g,52.9mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.7g,78.9mmol)和TEA(22.0g,217.4mmol)的溶液中 在DMF(100mL)中加入HATU(30.0g,78.9mmol)。 然后将反应混合物在20℃下搅拌10小时。 反应完成后,将反应混合物减压浓缩。 将残余物溶于EtOAc(50mL)中,用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。水性。 Na 2 CO 3(150mL)和盐水(100mL)。 用EtOAc(2×200mL)萃取水相。 将合并的有机萃取物经Na 2 SO 4干燥,过滤并在减压下浓缩,得到粗产物。 将粗产物从EtOAc中重结晶,得到产物(8.5g,收率:69.2%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-c / 6):δ7.06(d,J = 7.6Hz,1H),δ4.43-4.38(m,1H),3.72(s,3H),3.10(s, 3 H),1.37(s,9 H),1.14(d,J = 7.2 Hz,3 H)
64% With 4-methyl-morpholine; benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane; acetonitrile at 20℃; 一般步骤:将适当的氨基保护的羧酸衍生物(1eq。)溶解在CH 2 Cl 2和CH 3 CN(1:1,3.7mL / mmol羧酸),EDC(1.3eq。),HOBt(1.3eq)的混合物中的溶液。 。),NMM(6.5当量)和HN(Me)OMe * HCl(2.1当量)。 将混合物在室温下搅拌24-72小时,然后蒸发。将得到的粗产物溶解在CH 2 Cl 2中,用饱和NaHCO 3溶液洗涤三次,用1M HCl洗涤三次,用盐水洗涤一次。 将有机层用MgSO 4干燥,过滤并真空浓缩。 通过快速色谱法进行纯化。 4.2.7 N - [(1S)-2-(甲氧基(甲基)氨基)-1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(11a)按照通用方法1,得到11a为黄色油状物 (0.566克,64%)。 分析类似于文献描述[53]。
606 kg With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 0 - 15℃; for 16 h; Industrial scale (vii)V - [(1S)-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯至冷却的(0-5℃)N-(叔丁氧基羰基)溶液在3小时内,向在二氯甲烷(596.5kg)中的-L-丙氨酸(45.0kg,238mol)中加入1,1-羰基二咪唑(52.5kg,324mol),并将所得溶液在0-5℃保持30分钟。在1小时30分钟内加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(31.5kg,323mol),并将所得溶液在0-5℃保持30分钟。在15℃下搅拌14小时后,依次用两份1M盐酸(164.5kg,163mol和166kg,164mol),10%>碳酸氢钠水溶液(164.5kg)洗涤反应混合物,然后20%洗涤。 >氯化钠水溶液(199kg),得到N - [(15)-2-(甲氧基(甲基)氨基)-1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯的有机相溶液(606kg) )。将一半溶液(303kg)通过蒸馏溶剂交换到四氢呋喃(220kg)中。将溶液冷却至10℃以下,用1小时20分钟加入异丙基氯化镁1.91M的四氢呋喃(54kg,约114mol),保持温度在10-15℃之间,然后用四氢呋喃冲洗(3kg)。 。逐渐加入3-甲氧基苯基溴化镁0.86M的THF溶液(203kg,约202mol),保持温度在10-15℃之间,然后用四氢呋喃冲洗(3kg)。升温至20℃后,加入20%乙酸水溶液(101kg),保持温度低于30℃,然后用水冲洗(5kg)。相分离后,水层用乙酸乙酯(91kg)反萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(101kg)洗涤,然后用饱和氯化钠水溶液(100kg)洗涤。通过蒸馏将有机层溶剂交换成庚烷(80kg),然后加入甲基叔丁基醚(6.3kg)并将浆液在20℃下搅拌6小时。然后滤出固体,用庚烷(15.75kg)和甲基叔丁基醚(4.25kg)的混合物洗涤,并在50℃真空烘箱中干燥。产量26.2kg(93.8mol,79%>摩尔)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(m,2H),7.38(t,J = 7.8Hz,1H),7.13(m,1H),5.61(m,1H),5.27(m,1H),3.85 (s,3H),1.39-1.46(m,12H)。
237.8 g
Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 5℃; for 1 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 15℃; for 1.50 h;
在5℃或更低的温度下,将第一步CDI(185.6g)加入到含有N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(200g)的二氯甲烷(2000ml)溶液中,然后搅拌1小时。 随后,将三乙胺(115.8g)和N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(111.7g)加入该溶液中,然后在15℃或更低的温度下搅拌1.5小时。 将二氯甲烷(230ml)加入到反应溶液中。 用20%氢氧化钠水溶液洗涤有机层,减压蒸馏除去溶剂。 将庚烷加入到得到的残余物中用于悬浮,并通过过滤收集固体。 由此获得(S) - (1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(237.8g)的白色固体。
36 g With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 16 h; (S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(39g,206mmol),N,O-二甲基 - 羟胺盐酸盐(24g,246mmol),HATU(117g,308mmol)和N将N-二异丙基乙胺(66.3g,513mmol)溶于DMF(500mL)中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(500mL)中,滤出形成的沉淀。将滤饼用水(1L)洗涤并干燥,得到N - [(1S)-2- [甲氧基(甲基)氨基] -1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(36g) )作为白色粉末,将N- [(1S)-2- [甲氧基(甲基)氨基] -1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(35g,151mmol)溶解在THF中( 500mL)并冷却至0℃。加入甲基溴化镁(3.0M在乙醚中,140mL),将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并蒸发至干。将残余物溶于EtOAc中,用水洗涤,经Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发至干,得到N - [(1S)-1-甲基-2-氧代 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(22g),为白色粉末。 。冷却(-78℃)N - [(1S)-1-甲基-2-氧代 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(12g,64.1mmol)的CH 2 Cl 2(200mL)双(2-)加入甲氧基乙基) - 氨基三氟化硫(18.9g,117.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用CH 2 Cl 2萃取。将有机层用水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化所获得的残余物,得到N - [(1S)-2,2-二氟-1-甲基 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g),为浅黄色固体。将N - [(1S)-2,2-二氟-1-甲基 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g,27.7mmol)溶解在EtOAc(100mL)中。鼓泡通入HCl(g)30分钟,然后减压除去挥发物,得到(2S)-3,3-二氟丁烷-2-胺盐酸盐(3.8g)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.69 (br.s.,3H),3.76-3.63(m,1H),1.72(t,J = 19.7Hz,3H),1.28(d,J = 6.8Hz,3H)。
36 g With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; HATU In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 16 h; (S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(39g,206mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(24g,246mmol),HATU(117g,308mmol)和N,N- 将二异丙基乙胺(66.3g,513mmol)溶于DMF(500mL)中并在室温下搅拌16小时。 将反应混合物倒入水(500mL)中,滤出形成的沉淀。 将滤饼用水(1L)洗涤并干燥,得到N - [(1S)-2- [甲氧基(甲基)氨基] -1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(36g) )作为白色粉末。
36 g With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; HATU In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 16 h; (2S)-3,3-二氟丁烷-2-胺盐酸盐(S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(39g,206mmol),N,O-二甲基 - 羟胺盐酸盐(24)的合成将g,246mmol),HATU(117g,308mmol)和N,N-二异丙基乙胺(66.3g,513mmol)溶解在DMF(500mL)中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(500mL)中,滤出形成的沉淀。将滤饼用水(1L)洗涤并干燥,得到N - [(1S)-2- [甲氧基(甲基)氨基] -1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(36g)。作为白色粉末,将N - [(1S)-2- [甲氧基(甲基)氨基] -1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(35g,151mmol)溶解在THF(500 mL)并冷却至0℃。加入甲基溴化镁(3.0M在乙醚中,140mL),将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并蒸发至干。将残余物溶于EtOAc中,用水洗涤,经Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发至干,得到N - [(1S)-1-甲基-2-氧代 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(22g),为白色粉末。 。向冷却的(-78℃)N - [(1S)-1-甲基-2-氧代 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(12g,64.1mmol)的CH 2 Cl 2(200mL)双(2-甲氧基乙基)溶液中加入氨基三氟化硫(18.9g,117.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用CH 2 Cl 2萃取。将有机层用水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化所获得的残余物,得到N - [(1S)-2,2-二氟-1-甲基 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g),为浅黄色固体。将N - [(1S)-2,2-二氟-1-甲基 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g,27.7mmol)溶解在EtOAc(100mL)中。鼓泡通入HCl(g)30分钟,然后减压除去挥发物,得到(2S)-3,3-二氟丁烷-2-胺盐酸盐(3.8g)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.69 (br.s.,3H),3.76-3.63(m,1H),1.72(t,J = 19.7Hz,3H),1.28(d,J = 6.8Hz,3H)。
13.1 g With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1.50 h; 在352毫升二氯甲烷中加入20.0克N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸,12.4克N,O-二甲基羟胺盐酸盐,15.7克1-羟基苯并三唑一水合物,24.3克1-(3-二甲基氨基丙基) - 加入3-乙基碳二亚胺盐酸盐和42.7g三乙胺,并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。 反应完成后,反应混合物依次用500ml饱和碳酸氢钠水溶液,500ml 1N盐酸水溶液和500ml水洗涤,所得有机层用饱和氯化钠水溶液干燥。 然后用无水硫酸钠,减压蒸发溶剂。 将所得残余物用200ml己烷洗涤,得到13.1g所需产物,为白色晶体。 熔点:144.0-145.0℃1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ5.22(bs,1H),4.68(bs,1H),3.77(s,3H),3.21(s,3H),1.44( s,9H),1.31(d,J = 6.9Hz,3H)。
36 g With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 16 h; (S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(39g,206mmol),N,O-二甲基 - 羟胺盐酸盐(24g,246mmol),HATU(117g,308mmol)和( 0383)将N,N-二异丙基乙胺(66.3g,513mmol)溶解在DMF(500mL)中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(500mL)中,滤出形成的沉淀。将滤饼用水(1L)洗涤并干燥,得到N - [(1S)-2- [甲氧基(甲基)氨基] -1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(36g) )作为白色粉末,将N- [(1S)-2- [甲氧基(甲基)氨基] -1-甲基-2-氧代 - 乙基]氨基甲酸叔丁酯(35g,151mmol)溶解在THF中( 500mL)并冷却至0℃。加入甲基溴化镁(3.0M在乙醚中,140mL),将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并蒸发至干。将残余物溶于EtOAc中,用水洗涤,经Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发至干,得到N - [(1S)-1-甲基-2-氧代 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(22g),为白色粉末。 。冷却(-78℃)N - [(1S)-1-甲基-2-氧代 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(12g,64.1mmol)的CH 2 Cl 2(200mL)双(2-)加入甲氧基乙基) - 氨基三氟化硫(18.9g,117.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用CH 2 Cl 2萃取。将有机层用水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤并蒸发至干。所得残余物通过硅胶(0384)色谱法纯化,得到N - [(1S)-2,2-二氟-1-甲基 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g),为浅黄色固体。将N - [(1S)-2,2-二氟-1-甲基 - 丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g,27.7mmol)溶解在EtOAc(100mL)中。鼓泡通入HCl(g)30分钟,然后减压除去挥发物,得到(2S)-3,3-二氟丁烷-2-胺盐酸盐(3.8g)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.69 (br.s.,3H),3.76-3.63(m,1H),1.72(t,J = 19.7Hz,3H),1.28(d,J = 6.8Hz,3H)。
13.1 g With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1.50 h; 在352毫升二氯甲烷中加入20.0克N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸,12.4克N,O-二甲基羟胺盐酸盐,15.7克1-羟基苯并三唑一水合物,24.3克1-(3-二甲基氨基丙基) - 加入3-乙基碳二亚胺盐酸盐和42.7g三乙胺,并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。 反应完成后,反应混合物依次用500ml饱和碳酸氢钠水溶液,500ml 1N盐酸水溶液和500ml水洗涤,所得有机层用饱和氯化钠水溶液干燥,然后 用无水硫酸钠干燥,减压蒸发溶剂。 将所得残余物用200ml己烷洗涤,得到13.1g所需产物,为白色晶体。
4 g With 4-methyl-morpholine; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at -15℃; for 1 h; Inert atmosphere 将(S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸216(5.00g,26.4mmol)在CH 2 Cl 2(50mL)中的溶液冷却至-15℃并加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐217 (2.81g,28.8mmol),然后在氮气氛下加入NMM(2.90g,28.6mmol)。 然后将EDCI.HCl(5.56g,29.0mmol)分批加入到反应混合物中,同时保持温度在-15℃,并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。 将反应混合物用CH 2 Cl 2(50mL)稀释,用水(60mL)洗涤,分离有机层,用盐水(50mL)洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到(S) - (1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯218(4.0g,粗品))。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.01(d,./ 7.6Hz,111)。 4.41-4.36(m,1H),3.71(s,3H),3,09(s,3H),1.36(s,9H),1.14(d,J = 7,2Hz,3H)。
1.1 g
Stage #1: With benzotriazol-1-ol; N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h;
Stage #2: at 20℃; for 20 h;
同时搅拌N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(1g,5.3mmol),三乙胺(2.9mL,21.1mmol)和羟基苯并三唑(135mg,5.3mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的混合物。 在30分钟内向其中缓慢加入0,1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(384.3mg,10.9mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后向其中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(568.7mg,5.8mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌20小时,然后用水(100mL)淬灭。 用水(2×1L)和盐水(500mL)洗涤有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤,然后减压浓缩。 将所得残余物在石油醚(200mL)中浆化,在室温下搅拌10分钟,然后过滤。 将所得固体真空干燥,得到1.1g标题化合物,为白色固体
11.5 g With triethylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 15 h; Inert atmosphere 向(25)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(化合物I-20a,10g,52.85mmol)的THF(200mL)溶液中加入HATU(30.1g,79mmol),TEA(13.4g) 在0℃,132mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(7.7g,79mmol)。 将反应混合物在氮气氛下在20℃下搅拌15小时,然后用EtOAc(200mL)萃取四十二小时。 将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na 2 SO 4干燥,过滤并浓缩。 通过柱色谱法纯化残余物,得到化合物I-20b(11.5g),为白色固体。 MS听了。 (ESIj [(M + H)'i:233。
5.5 g With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0℃; 向圆底烧瓶中加入104N-Boc-L-Ala-OH(5.0g,26mmol),35N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.1g,32mmol),105HOBT(4.3g,32mmol),102DIPEA。 (17g,0.13mol),EDCI(6.1g,0.32mol)和94%二氯甲烷(100mL)。将所得悬浮液冷却至0℃并搅拌过夜。将反应混合物用1N盐酸溶液,饱和碳酸钠溶液洗涤,并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥,过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯= 5:1至3:1)纯化残余物,得到17g酰胺13,为白色固体(5.5g,90%)。 [α] D20 = -21.5,(c = 1.0,MeOH)。米p.139°Cνmax(KBr):3293,3049,3008,2975,2823,1660,1540,1456,1423cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(d,J = 7.4Hz,1H),4.66 (t,J = 7.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.19(s,3H),1.42(s,9H),1.29(d,J = 6.9Hz,3H)。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3)δ173.8,155.3,79.6,61.7,46.6,32.2,28.4,18.8。 HRMS-ESI(m / z):[M + Na] +计算值。 C10H20N2O4Na +,255.1315;发现,255.1314。

更多

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2. 合成:146553-06-2

15761-38-3

1117-97-1

146553-06-2

产率 合成条件 实验参考步骤
95% With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 将10g(52.85mmol,1.0当量)(S)-2 - ((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸溶于无水二氯甲烷(250ml)中,向其中加入29.5ml(211.40mmol,4.0当量)三乙胺和在0℃下加入7.14g(52.85mmol,1.0当量)羟基苯并三唑(HOBt)。向其中加入20.3g(105.70mmol,2.0当量)EDCI.HCl,然后在室温下搅拌30分钟。向其中加入5.7g(58.14mmol,1.1当量)N,O-二甲基羟胺,然后在室温下搅拌数小时。将水加入到反应混合物中,然后使用乙酸乙酯萃取。分离有机层,干燥(Na 2 SO 4),过滤,并减压浓缩。所得固体用己烷/乙酸乙酯重结晶,得到11.7g目标化合物(S) - (1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯,为白色固体( 50.37mmol,产率:95%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.23(s,1H),4.68-4.70(m,1H),3.77(s,3H),3.12(s,3H),1.44(s,9H),1.31(d, J = 3.5Hz,3H)。
93%
Stage #1: at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: With phosphorus trichloride In toluene at 20 - 60℃; for 0.50 h;
通用程序:将NHMe(OMe)(0.360g,6.0mmol)和苯甲酸(0.244g,2.0mmol)的溶液在0℃下在无水甲苯(10mL)中搅拌10分钟。 然后将PCl 3(0.137g,1.0mmol)的无水甲苯(2mL)溶液滴加到混合物中。 将混合物温热至室温。 缓慢,然后在60℃下搅拌0.5小时。 当反应完成时(TLC监测),将混合物冷却至室温。 然后将混合物用饱和NaHCO 3淬灭。 NaHCO 3溶液(20mL)并用EtOAc(3×10mL)萃取。 将合并的有机层干燥(无水MgSO 4)。 真空除去溶剂。产物用柱色谱(硅胶,石油醚-EtOAc,3:2)纯化,得到纯的无色油状物3a; 产量:320毫克(97%)。
91%
Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 20℃;
一般程序:该程序根据以下文章进行:J。Am。化学。 Soc。,1999,121(13),pp 2974-2986。搅拌相应的Boc-保护的氨基酸(Boc-D-Ala-OH,Boc-LAla-OH或Boc-Gly-OH)(1.00) 在0℃下,在无水二氯甲烷(0.3M)中加入1,1'-羰基二咪唑(1.40当量)。 在0℃下30分钟后,加入Et 3 N(1.40当量)和N,二甲基羟胺(1.40当量)。 30分钟后,将反应物在室温下搅拌过夜。 加入Et2O(每1.00mmol受保护的氨基酸,加入6.70mL Et2O),用HCl(1N)溶液洗涤(x3)有机层(对于每1.00mmol受保护的氨基酸,用2.50mL洗涤) 用HCl 1N),饱和NaHCO 3溶液,盐水洗涤,用MgSO 4干燥,过滤并浓缩,得到所需产物,无色固体,无需进一步纯化。
81.5% With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 26℃; 化合物253:Boc-L-Ala-OH(50.0g,0.265mol),化合物253B(16.1g,0.265mol)和DIEA(102.4g,0.794mol)在DMF(600mL)中的混合物 在0℃下加入HOBt(39.3g,0.291mol)和EDCI(66.0g,0.344mol)。 将混合物在26℃下搅拌过夜。 LCMS显示反应完成后,用t-BuOMe和H 2 O萃取混合物。 将合并的有机层用盐水洗涤,经Na 2 SO 4干燥并浓缩,得到化合物253A2(50.0g,产率:81.5%)。
81% With 4-methyl-morpholine; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0 - 20℃; for 16 h; 向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(10.0g,4.64mmol)的无水DCM(100mL),N,O-二甲基羟胺(5.69g,5.80mmol),NMM(5.87g,5.80mmol)和 在0℃下加入EDC(15.22g,7.90mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。 通过TLC监测反应进程。 反应完成后,将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na 2 SO 4干燥并在减压下浓缩,得到IV。[0372] 产量:10克,81%; 1 H NMR(400MHz,CDCl 3)5.25(d,J = 8.2Hz,1H),4.73-4.62(m,1H),3.77(s,3H),3.21(s,3H),1.44(s,9H) ,1.31(dd,J = 6.8,1.0Hz,3H)。
81% With 4-methyl-morpholine; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0 - 20℃; for 16 h; [0393]向(叔丁氧基羰基)-Z-丙氨酸(10.0g,4.64mmol)的无水DCM(100mL),N,O-二甲基羟胺(5.69g,5.80mmol),NMM(5.87g,5.80)的混合物中加入。 在0℃下加入mmol)和EDC(15.22g,7.90mmol),并将反应混合物在室温下搅拌16小时。 通过TLC监测反应进程。 反应完成后,将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩,得到IV。 (0642)产量:10g,81%; 1H MR(400 MHz,CDC13)δ5.25(d,J = 8.2 Hz,1H),4.73-4.62(m,1H),3.77(s,3H),3.21(s,3H),1.44(s,9H) ,1.31(dd,7 = 6.8,1.0Hz,3H)。
63% With 1-[(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)-morpholinomethylene]dimethylammonium hexafluorophosphate.; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 2.83 h; Inert atmosphere 一般步骤:将含有N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.56g,0.016mol)和重蒸二异丙基乙胺(6.16g,0.0477mol)的DMF(120mL)的混合物在氮气气氛下在冰浴中冷却至0℃ 。向混合物中加入丙氨酸(3g,0.0159mol),然后加入COMU(0.016mol)。溶液立即变黄并将溶液在冰浴中再搅拌20分钟。移去冰浴,使反应混合物达到环境温度。约2小时后,反应混合物的颜色变为橙色,继续搅拌30分钟。将溶液用H 2 O(200mL)稀释,并用Et 2 O(3×100mL)萃取。将合并的有机级分用稀HCl(1M)(20mL),饱和Na 2 CO 3溶液(3×20mL)洗涤,最后用饱和盐水溶液(20mL)洗涤。有机层用无水MgSO 4干燥,真空过滤,在泵中除去溶剂,得到标题化合物,为白色结晶固体2.32g,63%。熔点147.2-148.6°C,点燃熔点148-153℃; 25 [α] D -26,c 1,(MeOH),点燃。 [α] D-26,c 1,(MeOH); 25 HRMS(EI,M +)C 10 H 21 O 4 N 2计算值233.1496,实测值233.1497;实测值:233.1497。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.18(1H,br s,NH),4.62(1H,br s,CH),3.70(3H,s,O-CH3),3.14(3H,s,CH3),1.37 (9H,s,CH3),1.24(3H,d J = 7.03Hz,CH3); 13C(CDCl3 101MHz)δ18.69,28.36,32.16,46.52,61.61,79.50。 155.12,26 173.69.2724使用(Chiralcel-OD-H柱)和Waters 996光电二极管阵列二极管检测器测定HPLC。在230nm下以0.5ml / min的流速进行测量。溶剂,己烷/ IPA(98:2)。
21 g With triethylamine; HATU In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 15 h; Inert atmosphere 向搅拌的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(化合物12a,20.0g,105.7mmol)的THF(300mL)溶液中加入HATU(60.3g,158.5mmol),TEA(26.7g, 在0℃下,264.2mmol)和N-甲氧基甲胺(15.5g,158.5mmol)。 将反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌15小时,然后用EA(200mL)稀释,用盐水(200mL)洗涤,干燥,过滤并浓缩。 通过柱色谱(PE:EtOAc = 1:1)纯化残余物,得到化合物12b(21.0g),为白色固体。

更多

参考文献:
[1] Patent: US2018/105527, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0550-0552
[2] Heteroatom Chemistry, 2003, vol. 14, # 7, p. 603 - 606
[3] Synthesis (Germany), 2014, vol. 46, # 3, p. 320 - 330
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 28, # 12, p. 2180 - 2183
[5] Organic Letters, 2000, vol. 2, # 25, p. 4091 - 4093
[6] Patent: WO2013/123456, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00277
[7] Patent: WO2017/6271, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0371; 0372
[8] Patent: WO2018/98209, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0393-0394
[9] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 3, p. 369 - 372
[10] Journal of the American Chemical Society, 1992, vol. 114, # l6, p. 6568 - 6570
[11] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 19, p. 3779 - 3784
[12] Patent: WO2018/11160, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 50

更多

3. 合成:146553-06-2

N/A

6638-79-5

146553-06-2

产率 合成条件 实验参考步骤
81% With isopropylmagnesium chloride In tetrahydrofuran at -20℃; for 1.50 h; 在氩气的惰性气氛中,将负载鏻的N-BocAla(21)(500mg,0.68mmol)和Me(MeO)NH-HCl(100mg,1.02mmol)悬浮在THF(4ml)中。将所得混合物冷却至-20℃,逐滴加入i-PrMgCl(2M的THF溶液,1.5ml,2.73mmol)。此时,无色溶液变为黄色。将反应混合物在-20℃下搅拌1.5小时,用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。水性。 SOLN。加入NH 4 Cl(10ml),用CH 2 Cl 2(2×30ml)萃取。将合并的有机相用H 2 O(2×60ml),盐水(2×60ml)洗涤,干燥(Na 2 SO 4),并真空浓缩,得到白色泡沫。将该白色泡沫用CH 2 Cl 2(仅少量)吸收,并用Et 2 O(50ml)洗涤。这个操作完成了两次。浓缩Et 2 O相,得到化合物(25),为白色残余物,其纯度足够(> 95%)(130mg,81%)。化合物(25)的特征如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):#5.27(d,J = 8.76,NH,1H),4.63(br.t,CH-alipha。,1H) ,3.68(s,OCH3,3H),3.13(s,CH3,3H),1.35(s,CH3,9H),1.26(d,J = 6.92,CH3,3H)。 13 C-NMR(50MHz,CDCl 3):174.02,155.55,79.82,61.97,46.88,32.51,28.72,18.99。
参考文献:
[1] Patent: WO2005/97812, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 50
4. 合成:146553-06-2

15761-38-3

N/A

146553-06-2

产率 合成条件 实验参考步骤
78.8% With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 16 h; 将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳酰亚胺盐酸盐(455g,2378.4mmol),1-羟基苯并三唑(214.3g,1585.6mmol)和三乙胺(571.9mL,3964mmol)加入到(25)的搅拌溶液中 2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(300g,1585.6mmol)的二氯甲烷(3L)溶液,0℃,然后是N,O-二甲基羟胺盐酸盐(185.6g,1902.7mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌16小时。 完成后,将反应混合物减压浓缩。 将水(1L)加入到得到的粗产物中,将混合物搅拌0.5小时,过滤并干燥,得到标题化合物,为白色固体(290g,78.8%)。TLC系统:3%乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf :0.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)O = 5.25(br d,J = 6.1Hz,1H),4.68(br s,1H),3.77(s,3H),3.21(s,3H),1.44(s) ,9H),1.31(d,J = 6.7Hz,3H)。
参考文献:
[1] Patent: WO2017/46096, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 40; 41
5. 合成:146553-06-2

3744-87-4

1117-97-1

146553-06-2

146553-06-2

参考文献:
[1] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 3, p. 369 - 372
6. 合成:146553-06-2

15761-38-3

146553-06-2

参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, # 25, p. 4113 - 4135
[2] Tetrahedron Asymmetry, 1996, vol. 7, # 4, p. 985 - 988
[3] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, # 15, p. 6209 - 6217
[4] Zeitschrift fur Naturforschung - Section B Journal of Chemical Sciences, 2014, vol. 69, # 5, p. 615 - 626
7. 合成:146553-06-2

54430-64-7

6638-79-5

146553-06-2

参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, # 25, p. 4113 - 4135
[2] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, # 15, p. 6209 - 6217
[3] Zeitschrift fur Naturforschung - Section B Journal of Chemical Sciences, 2014, vol. 69, # 5, p. 615 - 626
8. 合成:146553-06-2

24424-99-5

146553-06-2

参考文献:
[1] Tetrahedron Asymmetry, 1996, vol. 7, # 4, p. 985 - 988
[2] Patent: US2015/87658, 2015, A1
[3] British Journal of Pharmacology, 2016, p. 2657 - 2668
[4] Patent: CN104211663, 2017, B
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 14, p. 4047 - 4057

更多

9. 合成:146553-06-2

133039-96-0

1117-97-1

146553-06-2

参考文献:
[1] Journal of Organic Chemistry, 2004, vol. 69, # 7, p. 2573 - 2576
10. 合成:146553-06-2

6638-79-5

N/A

146553-06-2

参考文献:
[1] Synlett, 2004, # 10, p. 1826 - 1828
11. 合成:146553-06-2

N/A

1117-97-1

146553-06-2

参考文献:
[1] Tetrahedron Asymmetry, 1996, vol. 7, # 4, p. 985 - 988

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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