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氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
1-Boc-3-羟甲基氮杂环丁烷
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脂肪族杂环化合物 酰胺 醇 吖丁啶 氨基甲酸酯 酯 吖丁啶中间体
氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

CAS号：142253-56-3

CAS号142253-56-3, 是酯类化合物, 分子量为187.23, 分子式C9H17NO3, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供142253-56-3批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

1-Boc-3-羟甲基氮杂环丁烷 (请以英文为准,中文仅做参考)

1-Boc-Azetidine-3-yl-methanol

货号：BD27079 1-Boc-Azetidine-3-yl-methanol 标准纯度：, 98%
142253-56-3
142253-56-3
142253-56-3

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : 1-Boc-Azetidine-3-yl-methanol
中文名称 : 1-Boc-3-羟甲基氮杂环丁烷(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 142253-56-3
分子式 : C9H17NO3
分子量 : 187.24
MDL NO : MFCD06656141
沸点 : -
Pubchem ID : 10583745
InChIKey : HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD27079

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 13
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.89
Num. rotatable bonds 4
Num. H-bond acceptors 3.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 52.95
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

49.77 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.37
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.46
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.46
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.56
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.36
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.84

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.03
Solubility 17.6 mg/ml ; 0.094 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.07
Solubility 15.8 mg/ml ; 0.0844 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.55
Solubility 53.1 mg/ml ; 0.284 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.12 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.09

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~13  ►

1. 合成：142253-56-3

142253-55-2

142253-56-3
产率 合成条件 实验步骤
100% at -78 - 20℃; for 2.50 h; Inert atmosphere 在-78℃下向搅拌的BH3 / THF（285ml）溶液中在N2气氛下分批加入1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（22.53g，112mmol），并将反应物搅拌30分钟。。 然后将反应温热至室温并搅拌2小时。 将反应混合物倒入冰（500ml）中，用EA（3×300ml）萃取。 将合并的有机层用盐水（3×100ml）洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并过滤。 减压浓缩滤液，得到化合物1.2，为透明油状物（20.9g，100％）。 MS：m / z计算值C 9 H 17 NO 3 187.1，实测值[M-H] 186.1。
98%
Stage #1: With dimethylsulfide borane complex In tetrahydrofuran at 0℃; for 4 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; for 0.50 h; 		在0℃下，将硼烷二甲基硫醚络合物（4.5mL，15.0mmol）缓慢加入溶解在蒸馏的四氢呋喃溶液（20mL）中的1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（1.0g，5.0mmol）中， 将混合物在相同温度下搅拌4小时。 之后，在0℃下缓慢加入1N HCl水溶液（70mL），并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 用乙酸乙酯（3×30mL）萃取反应混合物，分别用饱和氯化钠溶液和蒸馏水洗涤有机层一次，并用无水硫酸镁干燥。 减压蒸发除去溶剂，得到所需化合物3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。 产率：98％，油性液体1H NMR（300MHz，CDCl3-d3）δ1.42（s，9H，CO2C（CH3）3），2.70-2.66（m，1H，CH（CH2）2），3.418（dd，1H） ，OH），3.71-3.65（m，4H，CH（CH 2）2），3.99-3.93（m，2H，CH 2 OH）。
98%
Stage #1: With dimethylsulfide borane complex In tetrahydrofuran at 0℃; for 4 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; for 0.50 h; 		在0°下，将硼烷二甲基硫醚络合物（4.5mL，15.0mmol）缓慢加入到溶解在蒸馏的四氢呋喃溶液（20mL）中的1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（1.0g，5.0mmol）中。 C，并将混合物在相同温度下搅拌4小时。 然后，在0℃下缓慢加入1N HCl水溶液（70mL），并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 用乙酸乙酯（3×30mL）萃取反应混合物，分别用饱和氯化钠溶液和蒸馏水洗涤有机层一次，并用无水硫酸镁干燥。 减压蒸发除去溶剂，得到所需化合物3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。 产率：98％，油性液体1H NMR（300MHz，CDCl3-d3）δ1.42（s，9H，CO2C（CH3）3），2.70-2.66（m，1H，CH（CH2）2），3.418（dd，1H） ，OH），3.71-3.65（m，4H，CH（CH 2）2），3.99-3.93（m，2H，CH 2 OH）。
98% With boron dimethyl-trifluoro sulphide In tetrahydrofuran at 20℃; for 14 h; 在室温下向四氢呋喃（100mL）的1-（叔丁氧基羰基）-3-氮杂环丁烷羧酸（2.0g，9.94mmol）溶液中加入10M-硼烷 - 二甲基硫醚络合物（2.98mL，29.8mmol）， 将混合物搅拌14小时。 将反应液倒入冰水（100mL）中，用乙酸乙酯萃取。 萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩溶剂。 通过快速色谱法（Biotage AB的Flash Chromatography System，柱尺寸：40S，2％甲醇/乙酸乙酯）纯化所得残余物，得到标题化合物（1.83g，98％），为油状物。 NMR（CDCl3）δ：1.44（9H，s），2.63-2.76（1H，m），3.69（2H，dd，J = 8.4.5Hz），3.79（2H，d，J = 4.6Hz），4.00（2H，T，J =8.5Hz）。
90%
Stage #1: With sodium tetrahydroborate; iodine In tetrahydrofuran at 0℃; for 18.42 h; Reflux
Stage #2: With methanol In tetrahydrofuran at 20℃; 		向搅拌的0.56g（14.91mmol）硼氢化钠在10mL THF中的混合物中加入1.0g（4.97mmol）1-（叔丁氧基羰基）-3-氮杂环丁烷羧酸，并将反应混合物冷却至0℃。 。在15分钟内滴加在5mL THF中的1.26g（4.97mmol）碘，并将反应在0℃下搅拌10分钟，然后在回流下加热18小时。将混合物冷却至室温，用80mL MeOH稀释并搅拌直至所有泡腾停止。蒸发溶剂后，向残余物中加入25mL 20％（w / w）KOH，搅拌混合物4.5小时。将混合物用DCM（3×100mL）萃取，并将合并的有机层用MgSO 4干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到所需产物，将其不经进一步纯化用于下一步。产率：0.84g（理论值的90％）C9H17NO3（M = 187.24）预测：观察到分子离子（M + H-CH2 = C（CH3）2）+：132：分子离子（M + H-CH2 = C（CH3）） 2）+：132HPLC-MS：1.34分钟（方法A）
66%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; chloroformic acid ethyl ester In tetrahydrofuran at -10℃;
Stage #2: With sodium tetrahydroborate In water at 5 - 20℃; 		实施例3A 3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在-10℃下，向1-Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸（Astatech，1.0g，4.97mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液中加入。加入4-甲基吗啉（0.55mL，5.0mmol）。将该混合物搅拌1分钟，然后滴加氯甲酸乙酯（0.47mL，4.97mmol）。将混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤，并在5℃下通过注射器将滤液滴加到NaBH 4（0.42g，111.2mmol）在H 2 O（5mL）中的混合物中。将混合物温热至环境温度并剧烈搅拌3小时。将反应混合物用5mL饱和NH 4 Cl水溶液淬灭，分离各层，水层用3×5mL乙酸乙酯萃取。合并的有机物用无水Na 2 SO 4干燥，过滤，减压浓缩，并通过柱色谱（SiO 2,30％己烷的乙酸乙酯溶液）纯化，得到标题化合物（0.62g，3.3mmol，66％收率）。 MS（DCI / NH3）m / z 188（M + H）+。
49%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; isobutyl chloroformate In tetrahydrofuran for 0.17 h; Cooling with NaCl/ice water
Stage #2: With sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 1.50 h; Cooling with NaCl/ice water		 将1 - （ - 丁氧基羰基）-3-氮杂环丁烷羧酸（0.730g，3.63mmol，Fluka）和4-甲基吗啉（0.440mL，3.99mmol）在7mL无水THF中的搅拌溶液在NaCl / Na 2中冷却。冰水浴。通过逐滴添加用氯甲酸异丁酯（0.520mL，3.99mmol）处理该溶液。从溶液中迅速沉淀出白色固体。将冷悬浮液搅拌10分钟后，通过真空过滤除去固体，并用3份2mL THF洗涤滤饼。将滤液在NaCl /冰水浴中冷却，然后用溶解在3mL水中的NaBH 4（0.210g，5.45mmol）处理。在添加过程中发生了剧烈的气体逸出。在冰浴融化的同时使溶液缓慢升温至室温。 1.5小时后，将溶液减压浓缩至干。将残余物悬浮在EtOAc中。将所得混合物用10％柠檬酸水溶液（2x），饱和NaHCO 3水溶液（2x），盐水（1x）洗涤，经Na 2 SO 4干燥，并在减压下浓缩至干。通过快速色谱（硅胶，EtOAc /己烷）纯化粗产物，得到0.33g（49％）3-（羟甲基）-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯，为透明粘性油状物。 1H NMR（DMSO-cf6）：δ4.74（t，1H），3.79（brs，2H），3.53（brs，2H），3.46（t，2H），2.56（m，1H），1.35（s，9H） 。
40%
Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 20℃; for 24 h;
Stage #2: With water; ammonium chloride In tetrahydrofuran for 1 h; 		将氢化铝锂（1.89g，49.7mmol）分批加入到1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（5.00g，24.8mmol）的THF（75ml）溶液中。 在室温下反应1天后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液（30ml）淬灭，搅拌1小时，并用硅藻土垫过滤。 将滤饼用二氯甲烷洗涤。 合并滤液的相分离。 将水相用氯化钠饱和并用二氯甲烷（3×）萃取。 将合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。 得到标题化合物（1.87g浅黄色油状物），收率40％。
27%
Stage #1: With sodium tetrahydroborate; iodine In tetrahydrofuran at 0℃; Inert atmosphere; Reflux
Stage #2: With methanol; water; potassium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; 		在0℃下向搅拌的硼氢化钠（1.92g，50.6mmol）的无水THF（20mL）悬浮液中加入1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸的无水THF（20mL）溶液。 在N 2气氛下滴加碘（4.71g，18.6mmol）的THF（20mL）溶液（注意：气体逸出）。 将反应混合物温热至室温，然后加热回流18小时。 将得到的白色悬浮液冷却至室温。 加入MeOH直至悬浮液溶解。 将混合物减压浓缩，然后用1M KOH水溶液（100mL）淬灭，并用DCM（3×150mL）萃取。 合并有机相，用水洗涤，然后用盐水洗涤，减压浓缩，得到2.13g（27％）3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2014/165075, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[2] Patent: US2014/171402, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0052
[3] Patent: EP2754653, 2014, A2. Location in patent: Paragraph 0042; 0043
[4] Patent: EP1961750, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 90
[5] Patent: WO2010/60952, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 88-89
[6] Patent: US2009/247500, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 22
[7] Patent: WO2006/20415, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 69
[8] Patent: WO2008/95912, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 78
[9] Patent: WO2010/80357, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[10] European Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 34, # 5, p. 363 - 380
[11] Patent: WO2005/66126, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 162-163
[12] Patent: US2007/105866, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 63
[13] Patent: US2003/225106, 2003, A1. Location in patent: Page 78
[14] Patent: WO2004/5279, 2004, A2. Location in patent: Page 113
[15] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 9, p. 3645 - 3674
[16] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 18, p. 8188 - 8192
[17] Patent: WO2013/83991, 2013, A1
[18] RSC Advances, 2016, vol. 6, # 31, p. 25713 - 25723
[19] Patent: CN105315188, 2016, A
[20] Patent: WO2018/152405, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00187
[21] Patent: WO2007/143823, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 52-53

更多

2. 合成：142253-56-3

610791-05-4

142253-56-3
产率 合成条件 实验步骤
99% at -10 - 0℃; for 0.50 h; 将氢化铝鎓（135g，3.5mol）悬浮在四氢呋喃中，将反应体系控制在-10至0，将化合物2（500g，2.35mol）的四氢呋喃（800mL）溶液滴加到反应体系中。 将反应控制在-10至0℃，继续搅拌30分钟，TLC（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）显示反应。 将水滴加到反应体系（135mL）中，然后滴加10％NaOH水溶液（135mL），继续搅拌30分钟。 过滤反应物，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩合并的滤液，得到化合物，加压3（430g），收率99％。
97% With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h; Inert atmosphere 中间体11：3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯向冷却至0℃的氢化铝锂（35mg，0.91mmol）的无水四氢呋喃悬浮液中加入中间体10（130mg，0.60mmol） 将反应混合物在0℃，氮气氛下搅拌1小时。 然后用水（100mL）和4M氢氧化钠溶液（25mL）淬灭反应。 将形成的浆液通过硅藻土过滤，并将产物用乙酸乙酯（3×100mL）萃取。 将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到产物，为白色固体（110mg，收率：97％）。 Vppm（400MHz，CDCl 3）3.92（2H），3.71-3.60（4H），2.70-2.59（1H），1.38（9H）。
95.3%
Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium hydroxide; water In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h; 		将氢化铝锂（128mg）置于圆底烧瓶中，并悬浮在四氢呋喃（30ml）中。 将该悬浮液在冰浴中冷却，并逐渐加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯（970mg）的四氢呋喃（10ml）溶液，然后在相同温度和氮气氛下搅拌1小时。 小时。 在冰浴中冷却下，向反应混合物中加入水（0.13ml），5N氢氧化钠水溶液（0.13ml）和水（0.39ml），然后在相同温度下搅拌1小时。 过滤除去反应混合物中的不溶物。 浓缩滤液，得到标题化合物（805mg，95.3％），为无色油状物.1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.44（9H，s），2.71（1H，m），3.69（2H） ，dd，J = 5.2,8.4Hz），3.79（2H，d，J = 6.8Hz），4.00（2H，m）。
95.3%
Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium hydroxide; water In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h; 		（制备实施例87）3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯将氢化铝锂（128mg）置于圆底烧瓶中并悬浮在四氢呋喃（30ml）中。 将其在冰浴中冷却，向其中逐渐加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯（970mg）的四氢呋喃（10ml）溶液，然后在相同温度的氮气氛下搅拌1小时。小时。 在冰浴中冷却的同时向反应混合物中加入水（0.13ml）和5N氢氧化钠水溶液（0.13ml）和水（0.39ml），然后在相同温度下搅拌1小时。 过滤除去反应混合物中的不溶物。 浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物（805mg，95.3％）。 1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.44（9H，s），2.71（1H，m），3.69（2H，dd，J = 5.2,8.4Hz），3.79（2H，d，J = 6.8Hz） ），4.00（2H，m）。
90% With methanol; sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran at 80℃; for 1.50 h; 步骤1. 3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。 将硼氢化钠（756mg，20mmol）分批加入1-（叔丁基）-3-甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯（2.11g，10mml）和THF（10mL）的溶液中。 将混合物加热至80℃，然后在30分钟内非常缓慢地加入MeOH（2mL）。 将混合物搅拌1小时，冷却至室温并缓慢倒入冰冷的HCl（0.5N）中。 将混合物用EtOAc萃取（3x），并将有机萃取物经无水MgSO 4干燥。 真空除去溶剂，残余物在硅胶上纯化（Biogate;洗脱溶剂己烷：EtOAc 2/1比），得到油状的3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.69g，收率90％） ）：1 NMR（500MHz，CDCl3）δppm3.98（t，J = 8.3,2H），3.77（m，2H），3.68（dd，J = 8.77,5.37Hz，2H），2.7（m，
170 kg With methanol; sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran at 60 - 65℃; Inert atmosphere; Large scale 向5000升反应器中加入硼氢化钠（NaBH 4,72kg，1902mol，1.2当量）和四氢呋喃（THF，2240kg，6.6wt），用氮气吹扫，并加热至60-65℃。在60-65℃下逐滴加入3（377kg，90.4wt％，1585mol，1.0当量）在甲醇（MeOH，70kg，2188mol，1.40eq）中的溶液，同时释放氢气。在60-65℃下继续搅拌4至6小时。气相色谱采样表明所有3都被消耗。在60-65℃下逐滴加入更多甲醇（70kg，2188mol，1.40当量）以淬灭过量的NaBH 4。将反应混合物冷却至3035℃。向第二个5000升反应器中加入水（H 2 O，1700kg）并加热至30至40℃。将含有3的第一反应器中的反应混合物在真空下转移至第二反应以淬灭反应，并在50℃下搅拌1小时。有机相和水相都变得澄清。将混合物冷却至25-3℃，分离各相。将有机相真空浓缩。 （60℃，真空：-0.08Mpa，超过约10小时。水相用DCM（1300kg）萃取。合并有机相并用10Wl。K 2 CO 3水溶液（500kg×2）和盐水（650）洗涤。用MgSO4（200kg）干燥，过滤，滤饼用DCM（260kg）洗涤。合并洗涤液和滤液有机相，真空浓缩得到4（CAS Reg.No. 142253-56-） 3,170kg，99.9％GC纯度），为浅黄色油状物，收率为91％（未校正）。冷却至室温后，所得油状物变为白色固体。

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参考文献：
[1] Patent: CN105315188, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0008; 0009; 0019; 0020
[2] Patent: WO2013/83991, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 69-70
[3] Patent: US2008/214815, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 15
[4] Patent: EP1889836, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 80
[5] Patent: WO2015/179190, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0283
[6] Patent: US2006/46991, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 55-56
[7] Patent: WO2006/21881, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61
[8] Patent: WO2018/108954, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 20

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3. 合成：142253-56-3

934664-41-2

142253-56-3
产率 合成条件 实验步骤
90.9%
Stage #1: With borane-THF In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h;
Stage #2: With dihydrogen peroxide; sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; 		将2MBH 3 In THF（10ml，20mmol）加入到中间体664604（1.69g，10mmol）的THF（50ml）溶液中，搅拌反应20小时。 加热至35℃，然后加入NaOH（3M; 10ml）溶液，然后缓慢加入H 2 O 2（2.6ml，25.6mmol）中，搅拌1小时，然后加入盐水100ml乙酸乙酯（100ml）。 将相干燥并通过柱色谱法浓缩。 （EA / DCM = 1：1）由纯化的664605（1.7g，90.9％）合成。
参考文献：
[1] Patent: CN103709085, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0296-0298

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吖丁啶中间体

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CAS号: 325775-44-8

相似度: 93.18%

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CAS号: 147621-21-4

相似度: 93.02%

货号: BD217196

CAS号: 1173206-71-7

相似度: 91.11%

货号: BD234699

CAS号: 287193-01-5

相似度: 89.36%

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酰胺

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CAS号: 287193-01-5

相似度: 89.36%

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CAS号: 1104083-23-9

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醇

货号: BD228779

CAS号: 1104083-23-9

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CAS号: 152537-03-6

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相似度: 85.71%

货号: BD27239

CAS号: 114214-69-6

相似度: 85.71%

合成路线

1. 合成：142253-56-3

142253-55-2

142253-56-3
产率 合成条件 实验参考步骤
100% at -78 - 20℃; for 2.50 h; Inert atmosphere 在-78℃下向搅拌的BH3 / THF（285ml）溶液中在N2气氛下分批加入1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（22.53g，112mmol），并将反应物搅拌30分钟。。 然后将反应温热至室温并搅拌2小时。 将反应混合物倒入冰（500ml）中，用EA（3×300ml）萃取。 将合并的有机层用盐水（3×100ml）洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并过滤。 减压浓缩滤液，得到化合物1.2，为透明油状物（20.9g，100％）。 MS：m / z计算值C 9 H 17 NO 3 187.1，实测值[M-H] 186.1。
98%
Stage #1: With dimethylsulfide borane complex In tetrahydrofuran at 0℃; for 4 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; for 0.50 h; 		在0℃下，将硼烷二甲基硫醚络合物（4.5mL，15.0mmol）缓慢加入溶解在蒸馏的四氢呋喃溶液（20mL）中的1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（1.0g，5.0mmol）中， 将混合物在相同温度下搅拌4小时。 之后，在0℃下缓慢加入1N HCl水溶液（70mL），并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 用乙酸乙酯（3×30mL）萃取反应混合物，分别用饱和氯化钠溶液和蒸馏水洗涤有机层一次，并用无水硫酸镁干燥。 减压蒸发除去溶剂，得到所需化合物3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。 产率：98％，油性液体1H NMR（300MHz，CDCl3-d3）δ1.42（s，9H，CO2C（CH3）3），2.70-2.66（m，1H，CH（CH2）2），3.418（dd，1H） ，OH），3.71-3.65（m，4H，CH（CH 2）2），3.99-3.93（m，2H，CH 2 OH）。
98%
Stage #1: With dimethylsulfide borane complex In tetrahydrofuran at 0℃; for 4 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; for 0.50 h; 		在0°下，将硼烷二甲基硫醚络合物（4.5mL，15.0mmol）缓慢加入到溶解在蒸馏的四氢呋喃溶液（20mL）中的1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（1.0g，5.0mmol）中。 C，并将混合物在相同温度下搅拌4小时。 然后，在0℃下缓慢加入1N HCl水溶液（70mL），并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 用乙酸乙酯（3×30mL）萃取反应混合物，分别用饱和氯化钠溶液和蒸馏水洗涤有机层一次，并用无水硫酸镁干燥。 减压蒸发除去溶剂，得到所需化合物3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。 产率：98％，油性液体1H NMR（300MHz，CDCl3-d3）δ1.42（s，9H，CO2C（CH3）3），2.70-2.66（m，1H，CH（CH2）2），3.418（dd，1H） ，OH），3.71-3.65（m，4H，CH（CH 2）2），3.99-3.93（m，2H，CH 2 OH）。
98% With boron dimethyl-trifluoro sulphide In tetrahydrofuran at 20℃; for 14 h; 在室温下向四氢呋喃（100mL）的1-（叔丁氧基羰基）-3-氮杂环丁烷羧酸（2.0g，9.94mmol）溶液中加入10M-硼烷 - 二甲基硫醚络合物（2.98mL，29.8mmol）， 将混合物搅拌14小时。 将反应液倒入冰水（100mL）中，用乙酸乙酯萃取。 萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩溶剂。 通过快速色谱法（Biotage AB的Flash Chromatography System，柱尺寸：40S，2％甲醇/乙酸乙酯）纯化所得残余物，得到标题化合物（1.83g，98％），为油状物。 NMR（CDCl3）δ：1.44（9H，s），2.63-2.76（1H，m），3.69（2H，dd，J = 8.4.5Hz），3.79（2H，d，J = 4.6Hz），4.00（2H，T，J =8.5Hz）。
90%
Stage #1: With sodium tetrahydroborate; iodine In tetrahydrofuran at 0℃; for 18.42 h; Reflux
Stage #2: With methanol In tetrahydrofuran at 20℃; 		向搅拌的0.56g（14.91mmol）硼氢化钠在10mL THF中的混合物中加入1.0g（4.97mmol）1-（叔丁氧基羰基）-3-氮杂环丁烷羧酸，并将反应混合物冷却至0℃。 。在15分钟内滴加在5mL THF中的1.26g（4.97mmol）碘，并将反应在0℃下搅拌10分钟，然后在回流下加热18小时。将混合物冷却至室温，用80mL MeOH稀释并搅拌直至所有泡腾停止。蒸发溶剂后，向残余物中加入25mL 20％（w / w）KOH，搅拌混合物4.5小时。将混合物用DCM（3×100mL）萃取，并将合并的有机层用MgSO 4干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到所需产物，将其不经进一步纯化用于下一步。产率：0.84g（理论值的90％）C9H17NO3（M = 187.24）预测：观察到分子离子（M + H-CH2 = C（CH3）2）+：132：分子离子（M + H-CH2 = C（CH3）） 2）+：132HPLC-MS：1.34分钟（方法A）
66%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; chloroformic acid ethyl ester In tetrahydrofuran at -10℃;
Stage #2: With sodium tetrahydroborate In water at 5 - 20℃; 		实施例3A 3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在-10℃下，向1-Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸（Astatech，1.0g，4.97mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液中加入。加入4-甲基吗啉（0.55mL，5.0mmol）。将该混合物搅拌1分钟，然后滴加氯甲酸乙酯（0.47mL，4.97mmol）。将混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤，并在5℃下通过注射器将滤液滴加到NaBH 4（0.42g，111.2mmol）在H 2 O（5mL）中的混合物中。将混合物温热至环境温度并剧烈搅拌3小时。将反应混合物用5mL饱和NH 4 Cl水溶液淬灭，分离各层，水层用3×5mL乙酸乙酯萃取。合并的有机物用无水Na 2 SO 4干燥，过滤，减压浓缩，并通过柱色谱（SiO 2,30％己烷的乙酸乙酯溶液）纯化，得到标题化合物（0.62g，3.3mmol，66％收率）。 MS（DCI / NH3）m / z 188（M + H）+。
49%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; isobutyl chloroformate In tetrahydrofuran for 0.17 h; Cooling with NaCl/ice water
Stage #2: With sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 1.50 h; Cooling with NaCl/ice water		 将1 - （ - 丁氧基羰基）-3-氮杂环丁烷羧酸（0.730g，3.63mmol，Fluka）和4-甲基吗啉（0.440mL，3.99mmol）在7mL无水THF中的搅拌溶液在NaCl / Na 2中冷却。冰水浴。通过逐滴添加用氯甲酸异丁酯（0.520mL，3.99mmol）处理该溶液。从溶液中迅速沉淀出白色固体。将冷悬浮液搅拌10分钟后，通过真空过滤除去固体，并用3份2mL THF洗涤滤饼。将滤液在NaCl /冰水浴中冷却，然后用溶解在3mL水中的NaBH 4（0.210g，5.45mmol）处理。在添加过程中发生了剧烈的气体逸出。在冰浴融化的同时使溶液缓慢升温至室温。 1.5小时后，将溶液减压浓缩至干。将残余物悬浮在EtOAc中。将所得混合物用10％柠檬酸水溶液（2x），饱和NaHCO 3水溶液（2x），盐水（1x）洗涤，经Na 2 SO 4干燥，并在减压下浓缩至干。通过快速色谱（硅胶，EtOAc /己烷）纯化粗产物，得到0.33g（49％）3-（羟甲基）-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯，为透明粘性油状物。 1H NMR（DMSO-cf6）：δ4.74（t，1H），3.79（brs，2H），3.53（brs，2H），3.46（t，2H），2.56（m，1H），1.35（s，9H） 。
40%
Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 20℃; for 24 h;
Stage #2: With water; ammonium chloride In tetrahydrofuran for 1 h; 		将氢化铝锂（1.89g，49.7mmol）分批加入到1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸（5.00g，24.8mmol）的THF（75ml）溶液中。 在室温下反应1天后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液（30ml）淬灭，搅拌1小时，并用硅藻土垫过滤。 将滤饼用二氯甲烷洗涤。 合并滤液的相分离。 将水相用氯化钠饱和并用二氯甲烷（3×）萃取。 将合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。 得到标题化合物（1.87g浅黄色油状物），收率40％。
27%
Stage #1: With sodium tetrahydroborate; iodine In tetrahydrofuran at 0℃; Inert atmosphere; Reflux
Stage #2: With methanol; water; potassium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; 		在0℃下向搅拌的硼氢化钠（1.92g，50.6mmol）的无水THF（20mL）悬浮液中加入1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-3-羧酸的无水THF（20mL）溶液。 在N 2气氛下滴加碘（4.71g，18.6mmol）的THF（20mL）溶液（注意：气体逸出）。 将反应混合物温热至室温，然后加热回流18小时。 将得到的白色悬浮液冷却至室温。 加入MeOH直至悬浮液溶解。 将混合物减压浓缩，然后用1M KOH水溶液（100mL）淬灭，并用DCM（3×150mL）萃取。 合并有机相，用水洗涤，然后用盐水洗涤，减压浓缩，得到2.13g（27％）3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。

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参考文献：
[1] Patent: WO2014/165075, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[2] Patent: US2014/171402, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0052
[3] Patent: EP2754653, 2014, A2. Location in patent: Paragraph 0042; 0043
[4] Patent: EP1961750, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 90
[5] Patent: WO2010/60952, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 88-89
[6] Patent: US2009/247500, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 22
[7] Patent: WO2006/20415, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 69
[8] Patent: WO2008/95912, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 78
[9] Patent: WO2010/80357, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[10] European Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 34, # 5, p. 363 - 380
[11] Patent: WO2005/66126, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 162-163
[12] Patent: US2007/105866, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 63
[13] Patent: US2003/225106, 2003, A1. Location in patent: Page 78
[14] Patent: WO2004/5279, 2004, A2. Location in patent: Page 113
[15] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 9, p. 3645 - 3674
[16] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 18, p. 8188 - 8192
[17] Patent: WO2013/83991, 2013, A1
[18] RSC Advances, 2016, vol. 6, # 31, p. 25713 - 25723
[19] Patent: CN105315188, 2016, A
[20] Patent: WO2018/152405, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00187
[21] Patent: WO2007/143823, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 52-53

更多

2. 合成：142253-56-3

610791-05-4

142253-56-3
产率 合成条件 实验参考步骤
99% at -10 - 0℃; for 0.50 h; 将氢化铝鎓（135g，3.5mol）悬浮在四氢呋喃中，将反应体系控制在-10至0，将化合物2（500g，2.35mol）的四氢呋喃（800mL）溶液滴加到反应体系中。 将反应控制在-10至0℃，继续搅拌30分钟，TLC（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）显示反应。 将水滴加到反应体系（135mL）中，然后滴加10％NaOH水溶液（135mL），继续搅拌30分钟。 过滤反应物，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩合并的滤液，得到化合物，加压3（430g），收率99％。
97% With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h; Inert atmosphere 中间体11：3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯向冷却至0℃的氢化铝锂（35mg，0.91mmol）的无水四氢呋喃悬浮液中加入中间体10（130mg，0.60mmol） 将反应混合物在0℃，氮气氛下搅拌1小时。 然后用水（100mL）和4M氢氧化钠溶液（25mL）淬灭反应。 将形成的浆液通过硅藻土过滤，并将产物用乙酸乙酯（3×100mL）萃取。 将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到产物，为白色固体（110mg，收率：97％）。 Vppm（400MHz，CDCl 3）3.92（2H），3.71-3.60（4H），2.70-2.59（1H），1.38（9H）。
95.3%
Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium hydroxide; water In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h; 		将氢化铝锂（128mg）置于圆底烧瓶中，并悬浮在四氢呋喃（30ml）中。 将该悬浮液在冰浴中冷却，并逐渐加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯（970mg）的四氢呋喃（10ml）溶液，然后在相同温度和氮气氛下搅拌1小时。 小时。 在冰浴中冷却下，向反应混合物中加入水（0.13ml），5N氢氧化钠水溶液（0.13ml）和水（0.39ml），然后在相同温度下搅拌1小时。 过滤除去反应混合物中的不溶物。 浓缩滤液，得到标题化合物（805mg，95.3％），为无色油状物.1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.44（9H，s），2.71（1H，m），3.69（2H） ，dd，J = 5.2,8.4Hz），3.79（2H，d，J = 6.8Hz），4.00（2H，m）。
95.3%
Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium hydroxide; water In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h; 		（制备实施例87）3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯将氢化铝锂（128mg）置于圆底烧瓶中并悬浮在四氢呋喃（30ml）中。 将其在冰浴中冷却，向其中逐渐加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯（970mg）的四氢呋喃（10ml）溶液，然后在相同温度的氮气氛下搅拌1小时。小时。 在冰浴中冷却的同时向反应混合物中加入水（0.13ml）和5N氢氧化钠水溶液（0.13ml）和水（0.39ml），然后在相同温度下搅拌1小时。 过滤除去反应混合物中的不溶物。 浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物（805mg，95.3％）。 1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.44（9H，s），2.71（1H，m），3.69（2H，dd，J = 5.2,8.4Hz），3.79（2H，d，J = 6.8Hz） ），4.00（2H，m）。
90% With methanol; sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran at 80℃; for 1.50 h; 步骤1. 3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。 将硼氢化钠（756mg，20mmol）分批加入1-（叔丁基）-3-甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸酯（2.11g，10mml）和THF（10mL）的溶液中。 将混合物加热至80℃，然后在30分钟内非常缓慢地加入MeOH（2mL）。 将混合物搅拌1小时，冷却至室温并缓慢倒入冰冷的HCl（0.5N）中。 将混合物用EtOAc萃取（3x），并将有机萃取物经无水MgSO 4干燥。 真空除去溶剂，残余物在硅胶上纯化（Biogate;洗脱溶剂己烷：EtOAc 2/1比），得到油状的3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.69g，收率90％） ）：1 NMR（500MHz，CDCl3）δppm3.98（t，J = 8.3,2H），3.77（m，2H），3.68（dd，J = 8.77,5.37Hz，2H），2.7（m，
170 kg With methanol; sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran at 60 - 65℃; Inert atmosphere; Large scale 向5000升反应器中加入硼氢化钠（NaBH 4,72kg，1902mol，1.2当量）和四氢呋喃（THF，2240kg，6.6wt），用氮气吹扫，并加热至60-65℃。在60-65℃下逐滴加入3（377kg，90.4wt％，1585mol，1.0当量）在甲醇（MeOH，70kg，2188mol，1.40eq）中的溶液，同时释放氢气。在60-65℃下继续搅拌4至6小时。气相色谱采样表明所有3都被消耗。在60-65℃下逐滴加入更多甲醇（70kg，2188mol，1.40当量）以淬灭过量的NaBH 4。将反应混合物冷却至3035℃。向第二个5000升反应器中加入水（H 2 O，1700kg）并加热至30至40℃。将含有3的第一反应器中的反应混合物在真空下转移至第二反应以淬灭反应，并在50℃下搅拌1小时。有机相和水相都变得澄清。将混合物冷却至25-3℃，分离各相。将有机相真空浓缩。 （60℃，真空：-0.08Mpa，超过约10小时。水相用DCM（1300kg）萃取。合并有机相并用10Wl。K 2 CO 3水溶液（500kg×2）和盐水（650）洗涤。用MgSO4（200kg）干燥，过滤，滤饼用DCM（260kg）洗涤。合并洗涤液和滤液有机相，真空浓缩得到4（CAS Reg.No. 142253-56-） 3,170kg，99.9％GC纯度），为浅黄色油状物，收率为91％（未校正）。冷却至室温后，所得油状物变为白色固体。

更多
参考文献：
[1] Patent: CN105315188, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0008; 0009; 0019; 0020
[2] Patent: WO2013/83991, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 69-70
[3] Patent: US2008/214815, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 15
[4] Patent: EP1889836, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 80
[5] Patent: WO2015/179190, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0283
[6] Patent: US2006/46991, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 55-56
[7] Patent: WO2006/21881, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61
[8] Patent: WO2018/108954, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 20

更多

3. 合成：142253-56-3

934664-41-2

142253-56-3
产率 合成条件 实验参考步骤
90.9%
Stage #1: With borane-THF In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h;
Stage #2: With dihydrogen peroxide; sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; 		将2MBH 3 In THF（10ml，20mmol）加入到中间体664604（1.69g，10mmol）的THF（50ml）溶液中，搅拌反应20小时。 加热至35℃，然后加入NaOH（3M; 10ml）溶液，然后缓慢加入H 2 O 2（2.6ml，25.6mmol）中，搅拌1小时，然后加入盐水100ml乙酸乙酯（100ml）。 将相干燥并通过柱色谱法浓缩。 （EA / DCM = 1：1）由纯化的664605（1.7g，90.9％）合成。
参考文献：
[1] Patent: CN103709085, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0296-0298
4. 合成：142253-56-3

72351-36-1

24424-99-5

142253-56-3
参考文献：
[1] Patent: US2010/261701, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 145
[2] Patent: US2010/249399, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22
5. 合成：142253-56-3

928038-44-2

24424-99-5

142253-56-3
产率 合成条件 实验参考步骤
74% With triethylamine In methanol for 16.08 h; 3-（羟甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（9）。 将Et 3 N（1mL，7.1mmol）滴加到搅拌的8（500mg，4.0mmol）的MeOH（5mL）溶液中。 5分钟后，加入二碳酸二叔丁酯（846mg，5.0mmol），将反应物搅拌16小时，然后真空浓缩。 所得残余物经色谱法（MeOH / CH 2 Cl 2 = 5:95→10：80）得到9，为无色油状物（560mg，74％）。 1H NMR（CDCl3）：δ3.97（t，J = 8.5Hz，1H），3.71（m，4H），2.69（m，1H），1.43（s，9H）。 13 C NMR（CDCl 3）：δ156.9,79.8,64.5,51.7,30.9,28.7。 HRMS：C 19 H 17 NO 3 [M +]计算值，187.1208;实测值：187.1208。 发现，187.1207。
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 4, p. 948 - 956
[2] Patent: WO2008/79028, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 15; 17
6. 合成：142253-56-3

N/A

142253-56-3
参考文献：
[1] Patent: WO2006/12374, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 154
[2] Patent: WO2006/66197, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 173
7. 合成：142253-56-3

142253-55-2

543-27-1

142253-56-3
参考文献：
[1] Patent: WO2005/28474, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 219
[2] Patent: WO2010/84767, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 54
8. 合成：142253-56-3

24424-99-5

142253-56-3
参考文献：
[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 34, # 5, p. 363 - 380
[2] Patent: CN103709085, 2016, B
[3] Patent: WO2018/152405, 2018, A1
[4] Patent: WO2018/108954, 2018, A1
9. 合成：142253-56-3

N/A

142253-56-3
参考文献：
[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 34, # 5, p. 363 - 380
10. 合成：142253-56-3

541-41-3

142253-55-2

142253-56-3
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 20, p. 5581 - 5585
11. 合成：142253-56-3

398489-26-4

142253-56-3
参考文献：
[1] Patent: CN103709085, 2016, B
12. 合成：142253-56-3

141699-55-0

142253-56-3
参考文献：
[1] Patent: CN103709085, 2016, B
产率 合成条件 实验参考步骤
71% With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 20℃; 通用方法：向氢化铝锂（38mg，1mmol）中加入（S）-2-甲氧基羰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（229mg，1mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液，并在室温下搅拌过夜， 用水（0.5mL）淬灭反应，减压除去溶剂，用快速柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 5：1）纯化残余物，得到淡黄色液体化合物g

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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