(S)-2-(1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)吡咯烷-3-基)-2,2-二苯乙酰胺氢溴酸盐

CAS号：133099-07-7

CAS号133099-07-7, 是Neuronal Signaling类化合物, 分子量为507.46, 分子式C28H31BrN2O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供133099-07-7批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-2-(1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)吡咯烷-3-基)-2,2-二苯乙酰胺氢溴酸盐 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-2-(1-(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-2,2-diphenylacetamide hydrobromide

货号：BD31776 (S)-2-(1-(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-2,2-diphenylacetamide hydrobromide 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(S)-2-(1-(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-2,2-diphenylacetamide hydrobromide
中文名称 :	(S)-2-(1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)吡咯烷-3-基)-2,2-二苯乙酰胺氢溴酸盐(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	133099-07-7
分子式 :	C₂₈H₃₁BrN₂O₂
分子量 :	507.46
MDL NO :
沸点 :	-
Pubchem ID :	444030
InChIKey :	UQAVIASOPREUIT-VQIWEWKSSA-N

常用 :

SDS-BD31776

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	33
Num. arom. heavy atoms	18
Fraction Csp3	0.32
Num. rotatable bonds	7
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	140.9
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	55.56 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	0.0
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	5.61
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	4.53
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	4.07
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	5.23
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	3.89

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-6.46
Solubility	0.000175 mg/ml ; 0.000000345 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-6.54
Solubility	0.000147 mg/ml ; 0.000000289 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-8.28
Solubility	0.00000264 mg/ml ; 0.0000000052 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	Yes
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-5.41 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	1.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	1.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	2.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	4.05

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~33 ►

1. 合成：133099-07-7

127264-14-6

N/A

133099-07-7

产率

合成条件

实验步骤

93.2%

Stage #1: With potassium hydroxide In water; toluene at 100℃; for 15.25 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; toluene

该实施例说明制备式（IV）化合物的方法。 [0045] 3-（S） - （1-甲酰氨基-1,1-二苯基甲基）吡咯烷L - （+） - 酒石酸盐（1.0g，2.33mmol），氢氧化钾（0.45g，7.04mmol），甲基三乙基氯化铵（0.05）将g，0.32mmol），2mL水和10mL甲苯加入底部烧瓶中;形成淡黄色溶液。在15分钟内滴加5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃（0.6g，2.64mmol）的7mL甲苯溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌15小时。然后将反应混合物冷却至20℃。之后，加入15mL甲苯和10mL水，将混合物在大气压下搅拌20分钟，分离各层。萃取水层，用Na 2 SO 4干燥有机层。然后加入1mL浓氢溴酸溶液，并通过真空蒸馏浓缩混合物。然后加入10mL丙酮和10mL二异丙基醚，然后通过真空蒸馏蒸发溶剂，得到1.1g（93.2％摩尔产率）的淡黄色固体。（HPLC纯度（方法A）：92.19％）。结果证明通过使式 - （S） - （I-氨基甲酰基-1,1-二苯基甲基）吡咯烷的L - （+） - 酒石酸盐与式（I）化合物反应制备的式（IV）化合物的产率提高。（V）在甲苯和水的存在下，用式（VI）的5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃，甲基三乙基氯化铵和氢氧化钾。

90.67%

Stage #1: With potassium hydroxide In 2-methyltetrahydrofuran; water at 60 - 70℃;
Stage #2: for 16 h; Heating / reflux
Stage #3: With hydrogen bromide In 2-methyltetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; for 2 h;

该实施例说明制备式（IV）化合物的方法。该实施例还说明了式（IV）化合物向氢溴酸盐的转化。向反应容器中加入2,2-二苯基-2 - [（35） - 吡咯烷-3-基]乙酰胺L - （+） - 酒石酸盐（90.00g，0.21mol），甲基三乙基氯化铵（4.82g，0.03mol）和2-甲基四氢呋喃（180mL）。将所得悬浮液加热至60-70℃。向该悬浮液中加入氢氧化钾（69.79g，1.05mol）的水（180mL）溶液，保持温度在60至70℃之间。将混合物加热至回流，向该混合物中滴加5-（2-溴乙基）-2,3-二氢-1-苯并呋喃（56.98g，0.25mol）的2-甲基四氢呋喃（270mL）溶液。将得到的混合物加热回流16小时并冷却至室温。分离各相，有机相用180mL 10％氯化铵水溶液洗涤两次。将剩余的水共沸蒸馏，并在室温下滴加48％的氢溴酸（28.19mL）。将所得悬浮液冷却至0-5℃，在该温度下搅拌2小时并过滤。得到几乎白色的固体（188.0g，1.0d.d。= 48.83％，产率90.67％，HPLC纯度（方法B）：98.96％）。该固体可任选地在60℃下真空干燥。可以如实施例4中任选地进一步纯化该固体。[0049]结果表明制备式（IV）的（S）-2- {1- [2-（2,3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基] -3-吡咯烷基} -2,2-二苯基乙酰胺氢溴酸盐的方法高产量和纯度。

84.92%

Stage #1: With potassium hydroxide In water; butanone at 75℃; for 6 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butanone at 0 - 5℃; for 2 h;

该实施例说明制备式（IV）化合物的方法。 [0054]向配备有回流冷凝器和温度计的500mL三颈圆底烧瓶中加入2,2-二苯基-2 - [（3S） - 吡咯烷-3-基]乙酰胺L - （+ ） - 酒石酸盐（54.15g，125.8mmol），5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃（34.86g，153.5mmol），氢氧化钾（20.78g，370.4mmol），甲基三乙基氯化铵（2.810g，18.53mmol）），甲乙酮（170mL）和水（34.0mL）。将反应混合物加热至回流（约75℃）并在该温度下搅拌6小时，然后将其冷却至20-25℃并加入甲乙酮（96mL）和水（106mL）。搅拌混合物并分层。向有机层中加入10％氯化铵水溶液（106mL）。搅拌混合物并分层。将有机层蒸发至干，并将甲乙酮（106mL）加入到残余物中。搅拌混合物直至完全溶解，加入氢溴酸（13mL），形成沉淀。将所得悬浮液冷却至0-5℃并在该温度下搅拌2小时。过滤悬浮液，用甲乙酮（2×20mL）洗涤固体。获得浅棕色固体（90.72g，1.0d.d。= 41.51％，产率84.92％，HPLC纯度（方法C）：95.68％）。

76.3%

Stage #1: With potassium hydroxide In toluene at 100℃; for 16.25 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; toluene

该实施例说明制备式（IV）化合物的方法。 [0042] 3-（5） - （1-氨基甲酰基-1,1-二苯基甲基）吡咯烷L - （+） - 酒石酸盐（1.0g，2.33mmol），氢氧化钾（0.45g，7.04mmol），甲基三乙基氯化铵（0.05）将g（0.32mmol）和10mL甲苯加入底部烧瓶中;形成淡黄色溶液。在15分钟内滴加5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃（0.6g，2.64mmol）的5mL甲苯溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时;然后将反应混合物冷却至20℃，并加入15mL甲苯和20mL水。将混合物在大气压下搅拌20分钟，分离各层。萃取水层，用Na 2 SO 4干燥有机层。之后，加入1mL浓氢溴酸溶液，并通过真空蒸馏浓缩混合物。然后加入10mL丙酮和10mL二异丙醚，通过真空蒸馏蒸发溶剂，得到0.9g（76.3％摩尔产率）淡黄色固体。（HPLC纯度（方法A）：65.46％）。[0043]结果表明式（IV）化合物可以通过使式（V）的3-（5） - （1-氨基甲酰基-1,1-二苯基甲基）吡咯烷的L - （+） - 酒石酸盐与之反应来制备。式（VI）的5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃在甲苯，甲基三乙基氯化铵和氢氧化钾存在下。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/29257, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 12-13
[2] Patent: WO2008/29257, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 13
[3] Patent: WO2008/29257, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 14
[4] Patent: WO2008/29257, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[5] Patent: WO2011/70419, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 12-15
[6] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597

2. 合成：133099-07-7

133033-99-5

133099-07-7

产率

合成条件

实验步骤

85%

Stage #1: at 45 - 50℃; for 6 - 7 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butan-1-ol

例22; （SyZ-n - 1 - .S-二氢苯并呋喃-S-甲基-S-吡咯烷基-2,2-二苯基乙酰胺fPRF.HBf）的合成; 将Pd / C 10％（0.8g）加入到S）-2- {1- [2-（苯并呋喃-5-基）乙基] -3-吡咯烷基} -2,2-二苯基乙酰胺（8g）的溶液中。）在乙酸（160毫升）中。将混合物在45-50℃和大气压下氢化约6-7小时。滤除催化剂，真空浓缩溶液，得到油状残余物，加入正丁醇（40ml）并搅拌，得到溶液。加入48％HBr（3,5g）并通过蒸馏除去正丁醇/水的混合物以将水含量降低至小于1％。达利那新.HBr结晶，并在15-200℃下2小时后过滤并用正丁醇（3×5ml）洗涤。在55-60℃真空干燥后，得到8.1g氢溴酸达利那新。（收益率85％）。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/76157, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 49

3. 合成：133099-07-7

N/A

133099-07-7

产率

合成条件

实验步骤

72%

Stage #1: at 60℃; for 22 - 23 h; Heating / reflux
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butanone

例6;制备3-（SV（-V（1-氨基甲酰基-II-二苯基甲基-V1-f2-（2,3-二氢苯并呋喃-5-乙基）吡咯烷氢溴酸盐（式III）; KOH（1.95g，0.03134摩尔）是加入2-甲基-2-丁醇（7ml），得到悬浮液，将该悬浮液温热至60℃1小时，然后加入（S）-2- {1- [2-（2,3-二氢苯并呋喃） -5-基）乙基] -3-吡咯烷基} -2,2-乙腈氢溴酸盐（1g，0.00204摩尔），并将反应混合物（悬浮液）加热回流21-22小时。冷却后，加水（5ml）将反应混合物加入反应混合物中形成两相混合物，分离各相，真空蒸馏除去有机相中的溶剂，得到残余物（0.900g），溶于甲乙酮（3ml）中。过滤溶液以除去未溶解的固体，加入48％HBr（0.344g，0.00204摩尔）。真空蒸馏溶剂，得到固体泡沫。将泡沫在二异丙醚中浆化，过滤并洗涤。给出标题化合物。（干重0.750g;产率72％）。

72%

Stage #1: With potassium hydroxide In tert-Amyl alcohol at 60 - 108℃;
Stage #3: With hydrogen bromide In acetic acid; acetone at 20℃;

实施例5获得氢溴酸达利那新[显示图像]将20.7g（0.37摩尔）KOH在90ml 2-甲基-2-丁醇中的悬浮液在60℃加热1小时，然后加入9.06g（0.0185摩尔）3 - 加入（S） - （ - ） - （1-甲腈-1,1-二苯基甲基）-1- [2-（2,3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基] - 吡咯烷氢溴酸盐（S-1a）;将所得混合物加热至108℃并在所述温度下保持30小时。一旦反应完成，将反应混合物冷却至室温并加入90ml水。分离各相后，将有机相在减压下浓缩成残余物，并用45ml丙酮再溶解。在室温下搅拌该溶液一点一点地加入约1.07ml（0.0185摩尔）33％HBr的乙酸溶液，在室温下搅拌1小时，减压下除去溶剂。将所得残余物用100ml异丙醇再溶解，并在室温下搅拌1小时，在0-5℃下保持半小时，得到悬浮液。通过过滤分离所得固体，得到6.77g（72％收率）白色固体，其与市售的达利那新在物理特性方面和通过光谱鉴定一致。

27.5%

Stage #1: With potassium hydroxide In 2-butanol at 105 - 110℃; for 50 h;
Stage #2: With hydrogen bromide; acetic acid In acetone for 1 h;

实施例14：制备DARIFENACIN氢溴酸盐（式I）;加入3-（S） - （ - ） - （1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1- [2-（2,3-二氢苯并呋喃-5-基） - 乙基] - 吡咯烷氢溴酸盐（20g）到氢氧化钾（57.2g）的2-丁醇（300ml）溶液中。使混合物在105至110℃下回流约50小时。使用薄层色谱检查反应完成。反应完成后，将水（100ml）加入反应物料中，分离有机层。将有机层用水（200ml）洗涤两次，然后用20％氯化钠溶液（100ml）洗涤。然后在60至65℃下完全蒸馏出有机层，并将得到的残余物与丙酮（40ml）共蒸馏。向所得残余物中加入丙酮（72ml），然后加入溴化氢的乙酸溶液（14.8g）。将混合物搅拌约1小时，过滤分离的固体。将湿固体加入另一个圆底烧瓶中，并向其中加入正丙醇（162ml）。将混合物加热至90至95℃并保持约10分钟。然后将其冷却至25至35℃并保持约1小时。过滤分离的固体并用正丙醇（27ml）洗涤。使用正丙醇（135ml）用湿化合物重复该过程两次，过滤分离的固体并用27ml正丙醇洗涤。将最终的湿固体在65℃下干燥约5小时，得到7.6g标题化合物。将干燥的化合物再次加入另一个圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯（56ml），加入水（56ml）。将其在25至35℃下搅拌约10分钟。然后将苛性碱液（7ml）在水（7ml）中的溶液加入上述混合物中并搅拌约20分钟。分离有机层，将水层萃取到乙酸乙酯（27ml）中。将合并的有机层用10％氯化钠溶液（35ml）洗涤，然后完全蒸馏，得到残余物。向所得残余物中加入丙酮（24ml）和溴化氢的乙酸溶液（5.9g）并搅拌约1小时。过滤分离的固体并用丙酮（12ml）洗涤。将湿固体在65℃下干燥约5小时，得到5.7g标题化合物（产率百分比：27.5％）。 HPLC纯度：99.59％。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/76157, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 41
[2] Patent: EP2236509, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 17
[3] Patent: WO2008/100651, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 40-41

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：133099-07-7

127264-14-6

N/A

133099-07-7

产率

合成条件

实验参考步骤

93.2%

Stage #1: With potassium hydroxide In water; toluene at 100℃; for 15.25 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; toluene

90.67%

84.92%

Stage #1: With potassium hydroxide In water; butanone at 75℃; for 6 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butanone at 0 - 5℃; for 2 h;

76.3%

Stage #1: With potassium hydroxide In toluene at 100℃; for 16.25 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; toluene

参考文献：

2. 合成：133099-07-7

133033-99-5

133099-07-7

产率

合成条件

实验参考步骤

85%

Stage #1: at 45 - 50℃; for 6 - 7 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butan-1-ol

参考文献：

[1] Patent: WO2007/76157, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 49

3. 合成：133099-07-7

N/A

133099-07-7

产率

合成条件

实验参考步骤

72%

Stage #1: at 60℃; for 22 - 23 h; Heating / reflux
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butanone

72%

Stage #1: With potassium hydroxide In tert-Amyl alcohol at 60 - 108℃;
Stage #3: With hydrogen bromide In acetic acid; acetone at 20℃;

27.5%

Stage #1: With potassium hydroxide In 2-butanol at 105 - 110℃; for 50 h;
Stage #2: With hydrogen bromide; acetic acid In acetone for 1 h;

参考文献：

4. 合成：133099-07-7

127264-14-6

134002-25-8

133099-07-7

产率

合成条件

实验参考步骤

84.92%

Stage #1: With potassium hydroxide; triethylmethylammonium chloride In water; butanone at 75℃; for 6 h; Heating / reflux
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butanone

实施例3;该实施例说明制备（S）-2- {1- [2-（2,3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基] -3-吡咯烷基} -2,2-二苯基乙酰胺或其盐的方法，其中基本上是通过本发明方法测定的对映体纯的2,2-二苯基-2 - [（3S） - 吡咯烷-3-基]乙酰胺或其盐用作中间体化合物。特别地，该实施例说明当使用具有少于0.2％（R） - 对映体的2,2-二苯基-2 - [（3S） - 吡咯烷-3-基]乙酰胺时，通过实施例1的HPLC方法测定通过实施例2的HPLC方法测定，得到的（S） - 去甲肾上腺素氢溴酸盐具有小于0.06％的氢溴酸达力那酸的（R） - 对映体。向烧瓶中加入：2,2-二苯基-2 - [（ 3S） - 吡咯烷-3-基]乙酰胺（54.15g，125.8mmol，通过实施例1的手性HPLC方法测定的99.63％ee），5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃（34.86g，153.5mmol）），氢氧化钾（20.78g，370.4mmol），甲基三乙基氯化铵（2.810g，18.53mmol），甲基乙基酮（170mL）和水（34.0mL）。将反应混合物加热至回流（约75℃）并搅拌6小时，然后将反应混合物冷却至20-25℃。冷却后，加入甲乙酮（96mL）和水（106mL）。搅拌下加入，分层。在搅拌下将氯化铵（106mL，10％水溶液）加入到有机层中，分离各层。将有机层蒸发至干，并将甲乙酮（106mL）加入到残余物中。搅拌混合物直至溶解并加入氢溴酸（13mL），之后形成沉淀。将所得悬浮液冷却至0-5℃并在该温度下搅拌2小时。过滤悬浮液，用甲乙酮（2.x.20mL）洗涤固体。获得固体（90.72g，1.00％，41.91％，84.92％收率，95.68％HPLC纯度，99.88％ee，通过实施例2的手性HPLC方法测定）。

参考文献：

[1] Patent: US2008/312455, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[2] Patent: US2010/204296, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[3] Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 52, # 6, p. 824 - 828

5. 合成：133099-07-7

133099-04-4

133099-07-7

产率

合成条件

实验参考步骤

65%

With hydrogen bromide In water; acetone

将残余物（2.2克）溶解在丙酮（9毫升）中并加入氢溴酸水溶液（0.87克）。将反应混合物冷却至0℃，过滤收集产物，用丙酮洗涤并在50℃下减压干燥，得到（3S） - （1-氨基甲酰基-1,1-二苯基甲基）-1- [2-（2-） 2,3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基]吡咯烷氢溴酸盐。干重：1.7g产率：65％HPLC纯度：99.84％其他异构体：0.23％

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597
[2] Patent: WO2009/125426, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 11; 18
[3] Patent: WO2008/100651, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 41
[4] Patent: WO2008/100651, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 41-42
[5] Patent: WO2009/94957, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10
[6] Patent: WO2008/126106, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 13; 17; 28-29; 32
[7] Patent: WO2009/125430, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 7; 11

6. 合成：133099-07-7

943034-50-2

134002-25-8

133099-07-7

产率

合成条件

实验参考步骤

70%

Stage #1: With sodium hydroxide; water In ethyl acetate at 25 - 35℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 95℃; for 15 h;
Stage #3: With hydrogen bromide In water; acetone for 1 h;

实施例13：制备DARIFENACIN氢溴酸盐（式I）;将3-（S） - （+） - （1-氰基-1,1-二苯基甲基） - 吡咯烷（25g），乙酸乙酯（125ml）和水（125ml）加入圆底烧瓶中并搅拌大约10分钟。在25至35℃下将苛性碱液（25ml）缓慢加入其中并搅拌约15分钟。分离有机层，将水层萃取到乙酸乙酯（50ml）中。将合并的乙酸乙酯层用10％氯化钠溶液（125ml）洗涤，并将乙酸乙酯层完全蒸馏掉，得到残余物。向残余物中加入5-氯乙基-2,3-二氢苯并呋喃（14.4g）和三乙胺（12ml）并加热至约95℃。将反应物质在相同温度下保持约15小时。使用薄层色谱检查反应完成。反应完成后，在40至45℃下向反应物料中加入乙酸乙酯（125ml），然后加入水（125ml）。分离有机层，将水层萃取到乙酸乙酯（75ml）中。将合并的乙酸乙酯层用10％氯化钠溶液（125ml）洗涤，然后在约45℃蒸馏，得到残余物。向所得残余物中加入丙酮（122ml）并在约30℃下搅拌1小时。向上述溶液中加入水合氢溴酸（12.8g）并再搅拌1小时。过滤分离的固体并用丙酮（61ml）洗涤。将湿固体在60-65℃下干燥约4小时，得到24.6g标题化合物（产率百分比：70％）。 HPLC纯度：98.78％。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/100651, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 39-40
[2] Patent: WO2007/76157, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 45

7. 合成：133099-07-7

N/A

79679-49-5

133099-07-7

参考文献：

[1] Patent: WO2011/70419, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12; 13-15

8. 合成：133099-07-7

943034-50-2

N/A

133099-07-7

产率

合成条件

实验参考步骤

77.2%

Stage #1: With potassium carbonate In water at 101 - 103℃; for 2.5 - 5 h;
Stage #2: With hydrogen bromide In water; butan-1-ol

例12;制备（SVdaiifenacin氢溴酸盐; [00159]在50ml反应器中加入 - （SH + M1-氨基甲酰基-1,1-二苯基甲基）吡咯烷酒石酸盐（4g，9.29mmol），2（2,3-二氢苯并呋喃-5-） y）乙基氯（1.95g，10.68mmol），碳酸钾（6.14g，44.42mmol）和水（12.5ml），得到非均相混合物，将非均相混合物加热至回流（103℃）2.5小时。冷却后，加入二氯甲烷，EtOAc或BuOAc（15ml），搅拌后分离各相，在有机相中加入乙酸酐（0.5ml），在室温下1小时后残留3次。 - （S） - （+） - （1-氨基甲酰基-1,1-二苯基甲基）吡咯烷转化为N-乙酰基衍生物，蒸馏除去溶剂，向残余物中加入正丁醇（25ml）。还加入48％的氢溴酸（1.72g），并在真空蒸馏下除去残留的DCM。在EtOAc或BuOAc的情况下，在真空下蒸馏可用于消除吃水。达里芬那氢溴酸盐结晶，冷却至室温后，过滤并洗涤氢化达利那新。（湿固体4.17克）。例14; （S）-darifenacin hbrrobromide的制备;向150ml反应器中加入水（37.5ml），碳酸钾（12g）和2（2,3-二氢苯并呋喃-5-基 - 乙基氯（DBF-EtCl）（5.48g）。温热至60-65℃，DBF-EtCl熔化，然后加入（S） - （+） - （1-氨基甲酰基-1,1-二苯基甲基）吡咯烷酒石酸盐（12g），将非均相混合物加热至回流（101℃）。将反应混合物冷却至80-85℃并加入正丁醇（60ml）。将内部温度保持在75-80℃，搅拌混合物直至完全溶解。然后，将混合物冷却至25-30℃，分离各相，有机相用水（30ml）洗涤两次，分离各相。通过真空蒸馏除去水，直至剩余体积为60。得到ml，然后加入正丁醇（30ml），然后加入乙酸酐（0.6ml），将混合物在20-30℃下搅拌1小时，然后在2℃加入HBr 48％（4.7g）。 5-27℃。通过真空蒸馏除去水和20ml丁醇，得到氢化二哌酸的悬浮液。将悬浮液在25-30℃下搅拌2小时，然后冷却至0-5℃，1小时后过滤。将滤饼用冷的正丁醇（3×3ml）洗涤，并在50-55℃下真空干燥6-7小时。（干重11.2-11.5。产率79-81％）。例23;达利那新氢溴酸盐的制备;将水（ml 203）碳酸钾（g 65）和DBF-EtCl（g 29.7）加热至60-65℃。向混合物（S）-DIPAMP酒石酸盐（g 65）中加入，并将非均相混合物加热至60℃。回流（101-102℃）5小时。冷却至85-90℃后，加入正丁醇（ml 325），搅拌后分离各相。[00176]将有机相用水（160ml）洗涤两次，然后通过真空蒸馏从有机相中除去水，加入正丁醇（ml160）和乙酸酐（ml3.25）并将溶液在20-300℃下搅拌。 1小时滴加48％HBr（g25.5），通过真空蒸馏除去水，并使DRF-HBr结晶。通过加入正丁醇恢复初始体积。将悬浮液在15-200℃下搅拌2小时，然后通过过滤回收产物。将滤饼用正丁醇（3×30ml）洗涤，并将湿固体（85-50g）结晶而不干燥。[00177]将粗湿的DRF-HBr（85g），正丁醇（455ml）和木炭（4.63g）加热至回流，得到溶液。半小时后滤出木炭，保持混合物接近回流。在100℃下用DBR.HBr接种透明溶液，在100℃下30分钟后，将溶液在2小时内冷却至15-200℃。将悬浮液在15-200℃下搅拌2小时，然后通过过滤回收产物。用正丁醇（3×25ml）洗涤滤饼。将湿的纯DRF-HBr在50-55℃下真空干燥10-12小时。干重59.2g。总收益率77.2％

参考文献：

[1] Patent: WO2007/76157, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 45; 46; 49

9. 合成：133099-07-7

N/A

133099-07-7

参考文献：

[1] Patent: WO2007/76157, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 47

10. 合成：133099-07-7

134002-25-8

133099-07-7

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597
[2] Patent: WO2008/126106, 2008, A2
[3] Patent: WO2009/125430, 2009, A2

11. 合成：133099-07-7

133099-11-3

133099-07-7

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597
[2] Patent: WO2008/126106, 2008, A2

12. 合成：133099-07-7

127264-14-6

133099-07-7

参考文献：

[1] Patent: WO2008/126106, 2008, A2
[2] Patent: WO2008/126106, 2008, A2

13. 合成：133099-07-7

943034-50-2

133099-07-7

参考文献：

[1] Patent: WO2008/126106, 2008, A2
[2] Patent: WO2008/126106, 2008, A2

14. 合成：133099-07-7

64089-34-5

133099-07-7

参考文献：

[1] Patent: WO2008/126106, 2008, A2
[2] Patent: WO2008/126106, 2008, A2

15. 合成：133099-07-7

87776-76-9

133099-07-7

参考文献：

[1] Patent: WO2011/70419, 2011, A1

16. 合成：133099-07-7

1189753-52-3

133099-07-7

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597

17. 合成：133099-07-7

90843-31-5

133099-07-7

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597

18. 合成：133099-07-7

151427-19-9

133099-07-7

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597

19. 合成：133099-07-7

496-16-2

133099-07-7

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1591 - 1597

20. 合成：133099-07-7

N/A

133099-07-7

参考文献：