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1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯
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酯 氮杂冠醚
四氮杂环十二烷
三乙酸酯

CAS号：122555-91-3

CAS号122555-91-3, 是脂环烃类化合物, 分子量为514.69, 分子式C26H50N4O6, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供122555-91-3批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

Tri-tert-butyl 2,2',2''-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate

货号：BD306121 Tri-tert-butyl 2,2',2''-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate 标准纯度：, 98%
122555-91-3
122555-91-3
122555-91-3

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  • 应用领域
产品名称 : Tri-tert-butyl 2,2',2''-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate
中文名称 : 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 122555-91-3
分子式 : C26H50N4O6
分子量 : 514.70
MDL NO : MFCD05865261
沸点 : -
Pubchem ID : 11237632
InChIKey : NMHVTLJFPDOJOD-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD306121

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 36
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.88
Num. rotatable bonds 12
Num. H-bond acceptors 10.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 156.1
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

100.65 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

4.64
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

2.4
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.0
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.93
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

2.12
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

2.02

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-3.75
Solubility 0.0913 mg/ml ; 0.000177 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-4.16
Solubility 0.036 mg/ml ; 0.0000699 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-3.88
Solubility 0.0672 mg/ml ; 0.000131 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 Yes
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 Yes
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.74 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 1.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 1.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 2.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 4.38

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~18  ►

1. 合成：122555-91-3

5292-43-3

294-90-6

122555-91-3
产率 合成条件 实验步骤
83.5% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 0 - 20℃; for 49 h; Inert atmosphere 在氮气下，在0℃下将1,4,7,10-四氮杂环十二烷（1g，5.81mmol）溶于无水乙腈（20ml）中。 搅拌下加入NaHCO 3（1.464g，17.44mmol）。 在1小时内从滴液漏斗中缓慢加入溴乙酸叔丁酯（3.4g，17.44mmol）的10ml乙腈溶液。 将反应在0℃下搅拌另外3小时并在室温下搅拌45小时。 通过TLC监测反应进程，使用二氯甲烷（DCM）：甲醇（9：1）（Rf 0.67）。 反应完成后，过滤反应混合物，蒸发滤液至干。 通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，使用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到化合物2，为白色粉末。产率：83.5％
83% With potassium carbonate In acetonitrile at 70℃; for 6 h; （a）溴乙酸叔丁酯，K 2 CO 3（6当量），乙腈，70℃，6小时，83％
78% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; 在500ml圆底烧瓶中，将化合物（1）（2g，11.62mmol）和乙酸钠（2.85g，34.8mmol）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，25mL）中。 在0℃，冰冷却下，将溴乙酸叔丁酯（6.79g，34.82mmol）溶于N，N-二甲基乙酰胺（10mL）中，在室温下反应5天，反应完成后倒出 将125ml水，然后反应成淡黄色溶液，然后缓慢加入碳酸氢钠，发现反应产生白色沉淀，过滤沉淀物，将沉淀物溶于150mL氯仿中，并用水洗涤（3 ×100mL），弃去水相。 将有机相用硫酸钠（Na 2 SO 4）干燥并减压浓缩。 有机相用乙醚重结晶，得到化合物（2）（4.1g，78％），为白色固体。 具有以下公式3的结构：
77%
Stage #1: With triethylamine In chloroform for 2.50 h;
Stage #2: With potassium carbonate In chloroform for 14 h; 		将溶解在10.0mL无水氯仿中的3.3当量溴乙酸叔丁酯（773.0mg，7.6mmol）滴加到1,4,7,10-四氮杂环十二烷（cyclen）（400.0mg，2.32mmol）和10.0当量的混合物中。在氩气氛下，将三乙胺（2.3g，23.2mmol）的40mL无水氯仿溶液保持约半小时。将反应混合物再搅拌2小时，并加入0.5当量的无水K 2 CO 3。再反应14小时后，将所得溶液用水（3×40mL）洗涤。然后用无水Na 2 SO 4干燥有机相，真空除去溶剂，得到透明油状物。该粗产物通过快速色谱法在氧化铝上纯化（二氯甲烷/甲烷= 200：5（体积/体积），Rf = 0.35），得到三 - （叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷（1） ），为白色粉末（0.92g，1.78mmol），产率：77％。熔点178-180℃，1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ3.34（4H，s），3.26（214，s），3.05（4H，s），2.89-2。 85（12H，m），1.47（27H，s）; 13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ170.5（2×C），169.6（C），81.6（3×C），58.2（3×CH2），51.3（2×CH2），51.1（2） x CH2）49.2（2×CH2），47.5（2×CH2）28.2（3×CH3）; ESIMS m / z 515.3（M + H）+; HRFABMS m / z 515.3811（M + H）+ [计算值]。对于C 26 H 51 N 4 O 6（M + H）+，515.3809]。
73% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; Inert atmosphere 实施例1-合成2,2'，2' - （1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基）三乙酸三叔丁酯使用O.Axelsson等人的方案。在氩气下，将Cycn（1,4,7,10-四氮杂环十二烷）（5.0g，29mmol）和AcONa（7.22g，88mmol）引入无水DMA（80mL）中。在0℃下逐滴加入溶解在干燥DMA（13mL）中的α-溴 - 叔丁基乙酸酯（13mL，87mmol），并在室温下进行反应5天。在反应结束时，将水（140mL）倒入混合物中，并在引入KBr（5.05g，42.4mmol）之前用Na 2 CO 3将pH调节至9。过滤混合物，将米色沉淀溶解在CH 2 Cl 2中，萃取水。将有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，并将残余物用冷却的EtOAc洗涤，分离出白色粉末。该纯化方法导致分离出三叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸酯，为无定形白色粉末（10.9g，73％）。 Mp：179℃（从甲苯中重结晶，得到黄色晶体）。 Rf：0.7（CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 80：15：5，Draggendorf可视化）1H NMR（CDCl 3,300MHz）δ3.36（s，4H，H8），3.28（s，2H，H13），3.07（m，4H） ，H6），2.88（m，12H，H2，H3，H5），1.46（s，18H，H12），1.45（s，9H，H17）。 13C NMR（CDCl3,75MHz）δ170.7（C9），169.9（C14），81.9（C16），81.7（C11），58.3（C8-C13），51.5（C5），49.6（C2-C3）， 47.7（C6），28.4（C17），28.3（C12）。 MS（ESI +）：m / z 515 [M + H] +。
73% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; Inert atmosphere 使用O.Axelsson等人在WO200612723 2006中的方案。在氩气，α-溴 - 叔丁基乙酸酯（13mL）下，将Cycn（1,4,7,10-四氮杂环十二烷）（5.0g，29mmol）和AcONa（7.22g，88mmol）引入无水DMA（80mL）中。在0℃下逐滴加入溶于无水DMA（13ml）中的87mmol），反应在室温下进行5天。在反应结束时，将水（140ml）倒入混合物中，并在引入KBr（5.05g，42.4mmol）之前用Na 2 CO 3将pH调节至9。过滤混合物，将米色沉淀溶解在CH 2 Cl 2中，萃取水。将有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，并将残余物用冷却的EtOAc洗涤，分离出白色粉末。该纯化方法导致分离出三叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸酯，为无定形白色粉末（10.9g，73％）。 Mp：179℃（从甲苯中重结晶，得到黄色晶体）。 Rf：0.7（CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 80：15：5，Draggendorf可视化）1H NMR（CDCl 3,300MHz）δ3.36（s，4H，H8），3.28（s，2H，H13），3.07（m，4H） ，H6），2.88（m，12H，H2，H3，H5），1.46（s，18H，H12），1.45（s，9H，H17）。 13C NMR（CDCl3,75MHz）δ170.7（C9），169.9（C14），81,9（C16），81.7（C11），58.3（C8-C13），51.5（C5），49.6（C2-C3）， 47.7（C6），28.4（C17），28.3（C12）。 MS（ESI +）：m / z 515 [M + H] +。
73% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at -20℃; for 24 h; 在-20℃下向cyclen（5.00g，29mmol）和乙酸钠（7.86g，96mmol）在DMA（60mL）中的悬浮液中加入溴乙酸叔丁酯溶液（18.7g，14.1mL，96）。 在0.5小时内，在DMA（20mL）中滴加（mmol）。 在添加过程中将温度保持在-20℃，之后使反应混合物达到室温。 剧烈搅拌24小时后，将反应混合物倒入水（300mL）中，得到澄清溶液。 分批加入固体KHCO 3（15g，150mmol），化合物2沉淀，为白色固体。 过滤收集沉淀物并溶于CHCl 3（250mL）中。 将溶液用水（100mL）洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并浓缩至约20-30mL。 加入乙醚（250mL），之后化合物3结晶为白色蓬松固体。 产量：1 2.5克（73％）。 ESI-MS实测值：[M + H] + = 515.5。3
72% at 20℃; for 72 h; 将2.20当量的溴乙酸叔丁酯在CHCl 3（40ml）中的溶液滴加到1当量的四氮杂环十二烷在CHCl 3中的溶液中，并将该溶液在室温下搅拌72小时。然后通过过滤除去游离的质子化四氮杂环十二烷，并将所得滤液用水洗涤并经无水Na 2 SO 4干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到72％的三-N-取代的四氮杂环十二烷1，其用于下一步骤而没有进一步净化。 ESI-MS（+）：实测值：515 [M + H] +; C26H50N4O6的计算值：m / z 514，Rf = 0.64（CHCl3 / MeOH：5：1），1H NMR（250MHz，CDCl3）：1.45（s，27H），2.17-2.81（m，16H），3.33（s） ，6H），10.01（br，1 H）; 13C NMR（CDCl3）：28.61（C-16）; 48.08（C-9，C-11）; 50.69（C-2，C-6）; 52.32（C-8，C-12）; 53.02（C-3，C-5）; 57.21（C-13）; 80.74（C15）; 171.25,171.41（C-14a，C-14c）。元素分析：计算（发现）：C 26 H 50 N 4 O 6; C，60.67（60.69）; H，9.79（9.81）; N，10.89（10.87）; O，18.65（18.71）。 ESI模式下515的MS-MS :( E1 /强度百分比）（方案2）：m / z = 459（100％）; 409（88％），347（20％）。
64% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 20℃; for 120 h; Cooling with ice 将2.0g（11.6mmol）原料-1,4,7,10-四氮杂环十二烷溶于25ml二甲基乙酰胺中，并向溶液中加入2.85g（34.7mmol）乙酸钠。将混合物置于0t冰浴中，逐滴加入6.9g（35.6mmol）溴乙酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌5天。然后将混合物倒入125ml水中并分批加入碳酸氢钠到混合溶液中。过滤后得到固体，然后溶于150ml氯仿中，用75ml水洗涤。然后得到有机层，加入无水硫酸钠进行脱水。真空蒸发浓缩并溶解在20ml氯仿中后，加入150ml醇进行重结晶，得到3.83g（64.0％）白色固体产物。产物是1,4,7-三（叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷。 1,4,7-三（叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的分析数据：IR（KBr）ν3980（NH），1730和1720（C = O），1162和1140（CO ）cm-1。 1H NMR（CDCl3）δ10.05（br，1H，NH），3.38（s，4H，CH2CO2），3.29（s，2H，CH2CO2），3.09（s，2H，NHCH2CH2），2.91-2.88（m，8H， CH2CH2NHCH2CO2），1.46（s，27H，（CH3）3）。 13C NMR（CDCl3）δ171.13和170.24（CO）。 82.28（C（CH3）3），58.80（NCH2CO2），51.92和51.80（NCH2CH2N），49.77（NCH2CH2NH），48.13（NCH2CH2NH），28.83和28.80（C（CH3）3）。 MS m / z 515（（M + H）+）。
64% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; 取2.0克（g），11.6毫摩尔（mmol）原料1,4,7,10-四氮杂环十二烷（1,4,7,10-四氮杂环十二烷）溶于25毫升（ml）二甲基乙脒中二甲基乙酰胺然后加入2.85克，34.7毫升乙酸钠，置于0度冰浴中，滴加6.9克，35.6毫摩尔溴乙酸叔丁酯摩尔（溴乙酸叔丁酯），在室温下搅拌5天。然后，将上述起始溶液倒入125ml水中，分批加入碳酸氢钠，过滤后得到固体。将上述固体溶于150ml氯仿（氯仿）中，加入75ml水进行清洗。接着，取出有机层，加入无水硫酸钠除去水，减压浓缩后，置于20ml氯仿中，用150ml乙醇重结晶，得到3.83g 64.0％白色固体产物。 1,4,7-三（叔丁氧基羰基）-1,4,7,10-四氮杂ANE。
48% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at -5 - 20℃; for 24 h; 将cyclen S1（2.90g，16.83mmol），NaHCO 3（4.25g，50.59mmol）和CH 3 CN（40mL）的溶液在-5℃下搅拌，然后滴加溴乙酸叔丁酯（7.6mL，51.47mmol）。将反应缓慢温热至环境温度并保持搅拌24小时。在真空下过滤浓稠的白色悬浮液，收集浅黄色滤液并减压浓缩。将粗物质溶于热的PhMe（约80mL）中，并使用真空过滤分离所需产物，为HBr盐。将白色固体溶解在CH 2 Cl 2（50mL）中并用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 NaHCO 3（3×40mL），盐水（40mL），干燥（Na 2 SO 4），过滤并真空浓缩，得到标题化合物（4.178g，48％），为白色固体。熔点187-188℃。 （点燃190-191°C）。 ADDIN EN.CITE Jagadish2011484484817Jagadish，BhumasamudramBrickert-Albrecht，Gayle L.Nichol，Gary S.Mash，Eugene A.Raghunand，Natarajan合成1,4,7-三（叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10- tetraazacyclododecaneTetrahedron LettersTetrahedron Letters2058-20615217SynthesisDOTADO3AContrast agentMRIX-ray crystallography20114 / 27 / 0040-4039http：//www.sciencedirect.com.autorpa.lib.fju.edu.tw：2048 / science / article / pii / S0040403910018630http：//dx.doi。 org.autorpa.lib.fju.edu.tw:2048/10.1016/j.tetlet.2010.10.0744 1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ8.78（2H，br s，NH2），3.41（4H，s， 2×CH2CO2），3.35（2H，s，CH2CO2），3.02-2.96（4H，m，2×CH2），2.85-2.83（4H，m，2×CH2），2.71-2.66（8H，m，4× CH2），1.43-1.42（27H，m，9×CH3）。 13C NMR（125MHz，DMSO-d6）δ170.6（2×C），170.0,80.6,80.5（2×C），56.0（2×C），52.1（2×C），51.1,49.6（2×C） ），48.4（2×C），45.5（2×C），27.9（6×C），27.8（3×C）。 HRMS（ESI，m / z）C 26 H 50 N 4 O 6 [M + H] +计算值。 515.3803;发现515.3810。
47% at 0 - 20℃; for 18.50 h; 将cyclen与3.0当量的溴乙酸叔丁酯反应：（0169）在0℃下向cyclen 1（500mg，2.9mmol）的无水CHCl 3（5mL）溶液中加入溴乙酸叔丁酯溶液（在30分钟内，在无水CHCl 3（10mL）中的1.70g，8.7mmol）。将所得混合物逐渐温热至室温，并连续搅拌18小时，然后过滤反应混合物，同时用CH 2 Cl 2洗涤，得到作为固体的cyclen和单取代的cyclen（451mg）。将滤液真空浓缩，并将H 2 O（7mL）加入到残余物中，并将所得溶液用0.1M HCl和0.5M NaOH处理以将pH调节至7.将得到的水溶液蒸发，并且残留物将其溶解在CH 2 Cl 2中并过滤除去NaCl盐。将滤液蒸发至干，残余物用H 2 O洗涤，得到纯化合物2（696mg，47％）。蒸发水层和醚层并干燥，分别得到双取代的cyclen（115mg，9.9％）和四取代的cyclen（47mg，0.3％）。化合物2的1H和13C NMR光谱与先前报道的数据基本相同。将cyclen与2.4当量的溴乙酸叔丁酯反应：（0170）在0℃下向cyclen 1（1.00g，5.8mmol）的无水CHCl 3（5mL）溶液中加入溴乙酸叔丁酯溶液（在30分钟内，在无水CHCl 3（10mL）中的2.72g，13.95mmol）。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，逐渐温热至室温，并连续搅拌17小时，之后将反应混合物真空浓缩。将H 2 O（15mL）加入到残余物中，并将所得溶液的pH调节至7.将二乙醚（15mL）加入到水溶液中，滤出形成的白色固体，用水洗涤，并且溶解在CH 2 Cl 2中。将有机溶液用MgSO 4干燥，过滤，并蒸发至干，得到纯化合物2（1.34g，45％）。化合物2的1H和13C NMR光谱与先前报道的数据基本相同。
36.5% With triethylamine In chloroformInert atmosphere 3.5当量 将溶解在10.0mL无水氯仿中的适当的溴乙酸叔丁酯（1.2mL，7.6mmol）滴加到1,4,7,10-四氮杂环十二烷（cyclen）（400.0mg，2.32mmol）和10.0当量的混合物中。 在N 2下，在40mL无水氯仿中的三乙胺（2.3g，23.2mmol）。 将反应混合物再搅拌16-20小时。 将所得溶液用水（40mL×3）洗涤，并将有机相用Na 2 SO 4干燥。 除去溶剂，粗产物通过Al 2 O 3柱色谱纯化，得到产物3（437mg，36.5％）。
32% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 20℃; for 24 h; 向循环（2.54g，14.70mmol）和碳酸氢钠（3.72g，44.23mmol）中加入溴乙酸叔丁酯（8.67g，44.23mmol）的无水MeCN（75cm 3）溶液。然后将反应混合物在室温下在氩气下搅拌24小时。过滤溶液，减压除去滤液溶剂，得到橙色残余油状物，静置后结晶。通过硅胶色谱法纯化粗物质（梯度洗脱：CH 2 Cl 2：至30％CH 2 Cl 2/60％THF / 5％MeOH / 5％NH 3），得到标题化合物，为白色结晶固体（2.41g，4.68mmol，32％）。 δH（CDCl 3,500MHz）1.47（27H，s，tBu），2.88（12H，br d，cyclen CH2），3.11（4H，br s，cyclen CH2），3.30（2H，s，乙酸酯CH2），3.39（ 4H，s，乙酸酯CH2），10.04（1H，br s，NH）。 δc（CDCl 3,125MHz）28.4（tBu），30.6,31.2,47.8（cyclen CH2），49.4（乙酸酯CH2），51.4（cyclen CH2），58.5（乙酸酯CH2），81.9（CtBu），82.1（CtBu）， 125.8,169.9（C = Oester），170.8（C = Oester）。 m / z（ES +）515.6（100％，M + H）。
32% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 20℃; for 24 h; Inert atmosphere 根据O.Reany等人，J.Chem.Soc.Phys.Lett.2003,19,1987中描述的方法制备该cyclen衍生物。 SOC。珀。 Trans.2,2000,1819。将cyclen（2.54g，14.7mmol），叔丁基溴乙酸酯（8.67g，44.2mmol）和NaHCO 3（3.72g，44.2mmol）在无水XH 3 CN（75ml）中的混合物洗涤。在氩气下搅拌24小时。过滤溶液，减压浓缩滤液，得到残余的橙色油状物，静置后结晶。通过二氧化硅柱色谱法（梯度洗脱：CH 2 Cl 2至5％CH 3 OH：CH 2 Cl 2，利用0.1％CH 3 OH增量）纯化粗物质，得到标题化合物16，为无色结晶固体（2.41g，4.68mmol，32％）;熔点熔点179-181℃; 1 H NMR（CDCl 3,500MHz）δ1.47（27H，s，* Boc CH 3），2.88（12H，br s，环己烷CH 2），3.11（4H，br s，环己烷CH 2），3.30（2H，s，CH 2 CO 2） Bu），3.39（4H，s，CH2CO2 ^ Bu），10.04（1H，br s，NH）; 13C NMR（CDCl 3,125MHz，1H去耦500MHz）δ28.4（9C，feoc CH3），30.6-31.2（6C，cyclen CH2），47.8（1C，cyclen CH2），49.4（2C，CH2CO），51.4（1C） ，cyclen CH2），58.5（1C，CH2CO），81.9（2C，feoqq）），82.1（1C，teoc（q）），169.9（2C，C = O），170.8（1C，C = O）; MS（ES +）m / z 515.6（100％，[M + H] +）。

更多
参考文献：
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[2] Tetrahedron Letters, 2009, vol. 50, # 31, p. 4459 - 4462
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[11] Angew. Chem., 2015, vol. 127, # 3, p. 1021 - 1024,4
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[15] Journal of Materials Chemistry B, 2017, vol. 5, # 39, p. 8004 - 8012
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[21] Patent: WO2014/86942, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 31; 32
[22] Patent: WO2016/26841, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[23] Patent: EP1637524, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6
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[26] New Journal of Chemistry, 2016, vol. 40, # 7, p. 5846 - 5854
[27] Dalton Transactions, 2007, # 45, p. 5260 - 5267
[28] Patent: US9981953, 2018, B1. Location in patent: Page/Page column 8
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[34] Patent: US9115094, 2015, B2. Location in patent: Page/Page column 51; 52
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[36] Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2002, vol. 54, # 8, p. 1073 - 1081
[37] Chemical Communications, 2011, vol. 47, # 31, p. 8835 - 8837
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[39] Synthetic Communications, 2015, vol. 45, # 5, p. 661 - 672
[40] Patent: WO2009/10580, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 28-29
[41] Patent: WO2010/84090, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 40; 41
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[43] Chemical Communications, 2005, # 2, p. 259 - 261
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[45] Patent: US5679810, 1997, A
[46] Patent: WO2006/112723, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 14
[47] Patent: WO2006/60797, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 14-15
[48] Inorganic Chemistry, 2012, vol. 51, # 4, p. 2325 - 2331
[49] Journal of the American Chemical Society, 2012, vol. 134, # 8, p. 3647 - 3650
[50] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 38, p. 5294 - 5297
[51] Pharmaceutical Research, 2015, vol. 32, # 3, p. 955 - 967
[52] Patent: WO2015/89639, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00221-00223

更多

2. 合成：122555-91-3

107-59-5

294-90-6

122555-91-3
产率 合成条件 实验步骤
36% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 20℃; for 40 h; 向1,4,7,10-四氮杂环十二烷（cyclen）（2.00g，11mmol）和NaHCO 3（3.22g，38.4mmol）在CH 3 CN（80mL）中的混合物中加入氯乙酸叔丁酯（5.42g，36mmol） ）将所得混合物在室温下搅拌40小时。 过滤后，将滤液真空浓缩，并将CHCl 3加入到残余物中。 通过硅藻土垫除去不溶物质，蒸发溶剂。 将粗产物从甲苯中重结晶，得到DO3A（tBu）3。 产量：2.0克（36％）。 1H NMR（CDCl3,270MHz）：d 1.46（s，9H），1.47（s，18H），2.89-2.92（br，12H），3.09-3.11（br，4H），3.30（s，2H），6.26 （s，1H），3.38（s，4H）。
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 24, p. 7410 - 7413
3. 合成：122555-91-3

N/A

122555-91-3
产率 合成条件 实验步骤
100% With potassium carbonate In acetonitrile at 50℃; for 24 h; Inert atmosphere 将化合物4（5.95g，10mmol）溶于50mL含有无水K 2 CO 3（20mmol）的无水乙腈中。 将所得混合物在50℃下搅拌24小时。 除去固体后，将滤液减压浓缩。 将残余物重新溶解在CHCl 3中并用水彻底洗涤（3×100mL）。 蒸发CHCl 3，以定量收率得到5。
参考文献：
[1] Research on Chemical Intermediates, 2015, vol. 41, # 8, p. 5109 - 5119
[2] Patent: WO2007/106546, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 13-23

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合成路线

1. 合成：122555-91-3

5292-43-3

294-90-6

122555-91-3
产率 合成条件 实验参考步骤
83.5% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 0 - 20℃; for 49 h; Inert atmosphere 在氮气下，在0℃下将1,4,7,10-四氮杂环十二烷（1g，5.81mmol）溶于无水乙腈（20ml）中。 搅拌下加入NaHCO 3（1.464g，17.44mmol）。 在1小时内从滴液漏斗中缓慢加入溴乙酸叔丁酯（3.4g，17.44mmol）的10ml乙腈溶液。 将反应在0℃下搅拌另外3小时并在室温下搅拌45小时。 通过TLC监测反应进程，使用二氯甲烷（DCM）：甲醇（9：1）（Rf 0.67）。 反应完成后，过滤反应混合物，蒸发滤液至干。 通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，使用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到化合物2，为白色粉末。产率：83.5％
83% With potassium carbonate In acetonitrile at 70℃; for 6 h; （a）溴乙酸叔丁酯，K 2 CO 3（6当量），乙腈，70℃，6小时，83％
78% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; 在500ml圆底烧瓶中，将化合物（1）（2g，11.62mmol）和乙酸钠（2.85g，34.8mmol）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（DMA，25mL）中。 在0℃，冰冷却下，将溴乙酸叔丁酯（6.79g，34.82mmol）溶于N，N-二甲基乙酰胺（10mL）中，在室温下反应5天，反应完成后倒出 将125ml水，然后反应成淡黄色溶液，然后缓慢加入碳酸氢钠，发现反应产生白色沉淀，过滤沉淀物，将沉淀物溶于150mL氯仿中，并用水洗涤（3 ×100mL），弃去水相。 将有机相用硫酸钠（Na 2 SO 4）干燥并减压浓缩。 有机相用乙醚重结晶，得到化合物（2）（4.1g，78％），为白色固体。 具有以下公式3的结构：
77%
Stage #1: With triethylamine In chloroform for 2.50 h;
Stage #2: With potassium carbonate In chloroform for 14 h; 		将溶解在10.0mL无水氯仿中的3.3当量溴乙酸叔丁酯（773.0mg，7.6mmol）滴加到1,4,7,10-四氮杂环十二烷（cyclen）（400.0mg，2.32mmol）和10.0当量的混合物中。在氩气氛下，将三乙胺（2.3g，23.2mmol）的40mL无水氯仿溶液保持约半小时。将反应混合物再搅拌2小时，并加入0.5当量的无水K 2 CO 3。再反应14小时后，将所得溶液用水（3×40mL）洗涤。然后用无水Na 2 SO 4干燥有机相，真空除去溶剂，得到透明油状物。该粗产物通过快速色谱法在氧化铝上纯化（二氯甲烷/甲烷= 200：5（体积/体积），Rf = 0.35），得到三 - （叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷（1） ），为白色粉末（0.92g，1.78mmol），产率：77％。熔点178-180℃，1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ3.34（4H，s），3.26（214，s），3.05（4H，s），2.89-2。 85（12H，m），1.47（27H，s）; 13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ170.5（2×C），169.6（C），81.6（3×C），58.2（3×CH2），51.3（2×CH2），51.1（2） x CH2）49.2（2×CH2），47.5（2×CH2）28.2（3×CH3）; ESIMS m / z 515.3（M + H）+; HRFABMS m / z 515.3811（M + H）+ [计算值]。对于C 26 H 51 N 4 O 6（M + H）+，515.3809]。
73% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; Inert atmosphere 实施例1-合成2,2'，2' - （1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基）三乙酸三叔丁酯使用O.Axelsson等人的方案。在氩气下，将Cycn（1,4,7,10-四氮杂环十二烷）（5.0g，29mmol）和AcONa（7.22g，88mmol）引入无水DMA（80mL）中。在0℃下逐滴加入溶解在干燥DMA（13mL）中的α-溴 - 叔丁基乙酸酯（13mL，87mmol），并在室温下进行反应5天。在反应结束时，将水（140mL）倒入混合物中，并在引入KBr（5.05g，42.4mmol）之前用Na 2 CO 3将pH调节至9。过滤混合物，将米色沉淀溶解在CH 2 Cl 2中，萃取水。将有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，并将残余物用冷却的EtOAc洗涤，分离出白色粉末。该纯化方法导致分离出三叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸酯，为无定形白色粉末（10.9g，73％）。 Mp：179℃（从甲苯中重结晶，得到黄色晶体）。 Rf：0.7（CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 80：15：5，Draggendorf可视化）1H NMR（CDCl 3,300MHz）δ3.36（s，4H，H8），3.28（s，2H，H13），3.07（m，4H） ，H6），2.88（m，12H，H2，H3，H5），1.46（s，18H，H12），1.45（s，9H，H17）。 13C NMR（CDCl3,75MHz）δ170.7（C9），169.9（C14），81.9（C16），81.7（C11），58.3（C8-C13），51.5（C5），49.6（C2-C3）， 47.7（C6），28.4（C17），28.3（C12）。 MS（ESI +）：m / z 515 [M + H] +。
73% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; Inert atmosphere 使用O.Axelsson等人在WO200612723 2006中的方案。在氩气，α-溴 - 叔丁基乙酸酯（13mL）下，将Cycn（1,4,7,10-四氮杂环十二烷）（5.0g，29mmol）和AcONa（7.22g，88mmol）引入无水DMA（80mL）中。在0℃下逐滴加入溶于无水DMA（13ml）中的87mmol），反应在室温下进行5天。在反应结束时，将水（140ml）倒入混合物中，并在引入KBr（5.05g，42.4mmol）之前用Na 2 CO 3将pH调节至9。过滤混合物，将米色沉淀溶解在CH 2 Cl 2中，萃取水。将有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，并将残余物用冷却的EtOAc洗涤，分离出白色粉末。该纯化方法导致分离出三叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸酯，为无定形白色粉末（10.9g，73％）。 Mp：179℃（从甲苯中重结晶，得到黄色晶体）。 Rf：0.7（CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 80：15：5，Draggendorf可视化）1H NMR（CDCl 3,300MHz）δ3.36（s，4H，H8），3.28（s，2H，H13），3.07（m，4H） ，H6），2.88（m，12H，H2，H3，H5），1.46（s，18H，H12），1.45（s，9H，H17）。 13C NMR（CDCl3,75MHz）δ170.7（C9），169.9（C14），81,9（C16），81.7（C11），58.3（C8-C13），51.5（C5），49.6（C2-C3）， 47.7（C6），28.4（C17），28.3（C12）。 MS（ESI +）：m / z 515 [M + H] +。
73% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at -20℃; for 24 h; 在-20℃下向cyclen（5.00g，29mmol）和乙酸钠（7.86g，96mmol）在DMA（60mL）中的悬浮液中加入溴乙酸叔丁酯溶液（18.7g，14.1mL，96）。 在0.5小时内，在DMA（20mL）中滴加（mmol）。 在添加过程中将温度保持在-20℃，之后使反应混合物达到室温。 剧烈搅拌24小时后，将反应混合物倒入水（300mL）中，得到澄清溶液。 分批加入固体KHCO 3（15g，150mmol），化合物2沉淀，为白色固体。 过滤收集沉淀物并溶于CHCl 3（250mL）中。 将溶液用水（100mL）洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并浓缩至约20-30mL。 加入乙醚（250mL），之后化合物3结晶为白色蓬松固体。 产量：1 2.5克（73％）。 ESI-MS实测值：[M + H] + = 515.5。3
72% at 20℃; for 72 h; 将2.20当量的溴乙酸叔丁酯在CHCl 3（40ml）中的溶液滴加到1当量的四氮杂环十二烷在CHCl 3中的溶液中，并将该溶液在室温下搅拌72小时。然后通过过滤除去游离的质子化四氮杂环十二烷，并将所得滤液用水洗涤并经无水Na 2 SO 4干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到72％的三-N-取代的四氮杂环十二烷1，其用于下一步骤而没有进一步净化。 ESI-MS（+）：实测值：515 [M + H] +; C26H50N4O6的计算值：m / z 514，Rf = 0.64（CHCl3 / MeOH：5：1），1H NMR（250MHz，CDCl3）：1.45（s，27H），2.17-2.81（m，16H），3.33（s） ，6H），10.01（br，1 H）; 13C NMR（CDCl3）：28.61（C-16）; 48.08（C-9，C-11）; 50.69（C-2，C-6）; 52.32（C-8，C-12）; 53.02（C-3，C-5）; 57.21（C-13）; 80.74（C15）; 171.25,171.41（C-14a，C-14c）。元素分析：计算（发现）：C 26 H 50 N 4 O 6; C，60.67（60.69）; H，9.79（9.81）; N，10.89（10.87）; O，18.65（18.71）。 ESI模式下515的MS-MS :( E1 /强度百分比）（方案2）：m / z = 459（100％）; 409（88％），347（20％）。
64% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 20℃; for 120 h; Cooling with ice 将2.0g（11.6mmol）原料-1,4,7,10-四氮杂环十二烷溶于25ml二甲基乙酰胺中，并向溶液中加入2.85g（34.7mmol）乙酸钠。将混合物置于0t冰浴中，逐滴加入6.9g（35.6mmol）溴乙酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌5天。然后将混合物倒入125ml水中并分批加入碳酸氢钠到混合溶液中。过滤后得到固体，然后溶于150ml氯仿中，用75ml水洗涤。然后得到有机层，加入无水硫酸钠进行脱水。真空蒸发浓缩并溶解在20ml氯仿中后，加入150ml醇进行重结晶，得到3.83g（64.0％）白色固体产物。产物是1,4,7-三（叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷。 1,4,7-三（叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的分析数据：IR（KBr）ν3980（NH），1730和1720（C = O），1162和1140（CO ）cm-1。 1H NMR（CDCl3）δ10.05（br，1H，NH），3.38（s，4H，CH2CO2），3.29（s，2H，CH2CO2），3.09（s，2H，NHCH2CH2），2.91-2.88（m，8H， CH2CH2NHCH2CO2），1.46（s，27H，（CH3）3）。 13C NMR（CDCl3）δ171.13和170.24（CO）。 82.28（C（CH3）3），58.80（NCH2CO2），51.92和51.80（NCH2CH2N），49.77（NCH2CH2NH），48.13（NCH2CH2NH），28.83和28.80（C（CH3）3）。 MS m / z 515（（M + H）+）。
64% With sodium acetate In N,N-dimethyl acetamide at 0 - 20℃; for 120 h; 取2.0克（g），11.6毫摩尔（mmol）原料1,4,7,10-四氮杂环十二烷（1,4,7,10-四氮杂环十二烷）溶于25毫升（ml）二甲基乙脒中二甲基乙酰胺然后加入2.85克，34.7毫升乙酸钠，置于0度冰浴中，滴加6.9克，35.6毫摩尔溴乙酸叔丁酯摩尔（溴乙酸叔丁酯），在室温下搅拌5天。然后，将上述起始溶液倒入125ml水中，分批加入碳酸氢钠，过滤后得到固体。将上述固体溶于150ml氯仿（氯仿）中，加入75ml水进行清洗。接着，取出有机层，加入无水硫酸钠除去水，减压浓缩后，置于20ml氯仿中，用150ml乙醇重结晶，得到3.83g 64.0％白色固体产物。 1,4,7-三（叔丁氧基羰基）-1,4,7,10-四氮杂ANE。
48% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at -5 - 20℃; for 24 h; 将cyclen S1（2.90g，16.83mmol），NaHCO 3（4.25g，50.59mmol）和CH 3 CN（40mL）的溶液在-5℃下搅拌，然后滴加溴乙酸叔丁酯（7.6mL，51.47mmol）。将反应缓慢温热至环境温度并保持搅拌24小时。在真空下过滤浓稠的白色悬浮液，收集浅黄色滤液并减压浓缩。将粗物质溶于热的PhMe（约80mL）中，并使用真空过滤分离所需产物，为HBr盐。将白色固体溶解在CH 2 Cl 2（50mL）中并用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 NaHCO 3（3×40mL），盐水（40mL），干燥（Na 2 SO 4），过滤并真空浓缩，得到标题化合物（4.178g，48％），为白色固体。熔点187-188℃。 （点燃190-191°C）。 ADDIN EN.CITE Jagadish2011484484817Jagadish，BhumasamudramBrickert-Albrecht，Gayle L.Nichol，Gary S.Mash，Eugene A.Raghunand，Natarajan合成1,4,7-三（叔丁氧基羰基甲基）-1,4,7,10- tetraazacyclododecaneTetrahedron LettersTetrahedron Letters2058-20615217SynthesisDOTADO3AContrast agentMRIX-ray crystallography20114 / 27 / 0040-4039http：//www.sciencedirect.com.autorpa.lib.fju.edu.tw：2048 / science / article / pii / S0040403910018630http：//dx.doi。 org.autorpa.lib.fju.edu.tw:2048/10.1016/j.tetlet.2010.10.0744 1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ8.78（2H，br s，NH2），3.41（4H，s， 2×CH2CO2），3.35（2H，s，CH2CO2），3.02-2.96（4H，m，2×CH2），2.85-2.83（4H，m，2×CH2），2.71-2.66（8H，m，4× CH2），1.43-1.42（27H，m，9×CH3）。 13C NMR（125MHz，DMSO-d6）δ170.6（2×C），170.0,80.6,80.5（2×C），56.0（2×C），52.1（2×C），51.1,49.6（2×C） ），48.4（2×C），45.5（2×C），27.9（6×C），27.8（3×C）。 HRMS（ESI，m / z）C 26 H 50 N 4 O 6 [M + H] +计算值。 515.3803;发现515.3810。
47% at 0 - 20℃; for 18.50 h; 将cyclen与3.0当量的溴乙酸叔丁酯反应：（0169）在0℃下向cyclen 1（500mg，2.9mmol）的无水CHCl 3（5mL）溶液中加入溴乙酸叔丁酯溶液（在30分钟内，在无水CHCl 3（10mL）中的1.70g，8.7mmol）。将所得混合物逐渐温热至室温，并连续搅拌18小时，然后过滤反应混合物，同时用CH 2 Cl 2洗涤，得到作为固体的cyclen和单取代的cyclen（451mg）。将滤液真空浓缩，并将H 2 O（7mL）加入到残余物中，并将所得溶液用0.1M HCl和0.5M NaOH处理以将pH调节至7.将得到的水溶液蒸发，并且残留物将其溶解在CH 2 Cl 2中并过滤除去NaCl盐。将滤液蒸发至干，残余物用H 2 O洗涤，得到纯化合物2（696mg，47％）。蒸发水层和醚层并干燥，分别得到双取代的cyclen（115mg，9.9％）和四取代的cyclen（47mg，0.3％）。化合物2的1H和13C NMR光谱与先前报道的数据基本相同。将cyclen与2.4当量的溴乙酸叔丁酯反应：（0170）在0℃下向cyclen 1（1.00g，5.8mmol）的无水CHCl 3（5mL）溶液中加入溴乙酸叔丁酯溶液（在30分钟内，在无水CHCl 3（10mL）中的2.72g，13.95mmol）。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，逐渐温热至室温，并连续搅拌17小时，之后将反应混合物真空浓缩。将H 2 O（15mL）加入到残余物中，并将所得溶液的pH调节至7.将二乙醚（15mL）加入到水溶液中，滤出形成的白色固体，用水洗涤，并且溶解在CH 2 Cl 2中。将有机溶液用MgSO 4干燥，过滤，并蒸发至干，得到纯化合物2（1.34g，45％）。化合物2的1H和13C NMR光谱与先前报道的数据基本相同。
36.5% With triethylamine In chloroformInert atmosphere 3.5当量 将溶解在10.0mL无水氯仿中的适当的溴乙酸叔丁酯（1.2mL，7.6mmol）滴加到1,4,7,10-四氮杂环十二烷（cyclen）（400.0mg，2.32mmol）和10.0当量的混合物中。 在N 2下，在40mL无水氯仿中的三乙胺（2.3g，23.2mmol）。 将反应混合物再搅拌16-20小时。 将所得溶液用水（40mL×3）洗涤，并将有机相用Na 2 SO 4干燥。 除去溶剂，粗产物通过Al 2 O 3柱色谱纯化，得到产物3（437mg，36.5％）。
32% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 20℃; for 24 h; 向循环（2.54g，14.70mmol）和碳酸氢钠（3.72g，44.23mmol）中加入溴乙酸叔丁酯（8.67g，44.23mmol）的无水MeCN（75cm 3）溶液。然后将反应混合物在室温下在氩气下搅拌24小时。过滤溶液，减压除去滤液溶剂，得到橙色残余油状物，静置后结晶。通过硅胶色谱法纯化粗物质（梯度洗脱：CH 2 Cl 2：至30％CH 2 Cl 2/60％THF / 5％MeOH / 5％NH 3），得到标题化合物，为白色结晶固体（2.41g，4.68mmol，32％）。 δH（CDCl 3,500MHz）1.47（27H，s，tBu），2.88（12H，br d，cyclen CH2），3.11（4H，br s，cyclen CH2），3.30（2H，s，乙酸酯CH2），3.39（ 4H，s，乙酸酯CH2），10.04（1H，br s，NH）。 δc（CDCl 3,125MHz）28.4（tBu），30.6,31.2,47.8（cyclen CH2），49.4（乙酸酯CH2），51.4（cyclen CH2），58.5（乙酸酯CH2），81.9（CtBu），82.1（CtBu）， 125.8,169.9（C = Oester），170.8（C = Oester）。 m / z（ES +）515.6（100％，M + H）。
32% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 20℃; for 24 h; Inert atmosphere 根据O.Reany等人，J.Chem.Soc.Phys.Lett.2003,19,1987中描述的方法制备该cyclen衍生物。 SOC。珀。 Trans.2,2000,1819。将cyclen（2.54g，14.7mmol），叔丁基溴乙酸酯（8.67g，44.2mmol）和NaHCO 3（3.72g，44.2mmol）在无水XH 3 CN（75ml）中的混合物洗涤。在氩气下搅拌24小时。过滤溶液，减压浓缩滤液，得到残余的橙色油状物，静置后结晶。通过二氧化硅柱色谱法（梯度洗脱：CH 2 Cl 2至5％CH 3 OH：CH 2 Cl 2，利用0.1％CH 3 OH增量）纯化粗物质，得到标题化合物16，为无色结晶固体（2.41g，4.68mmol，32％）;熔点熔点179-181℃; 1 H NMR（CDCl 3,500MHz）δ1.47（27H，s，* Boc CH 3），2.88（12H，br s，环己烷CH 2），3.11（4H，br s，环己烷CH 2），3.30（2H，s，CH 2 CO 2） Bu），3.39（4H，s，CH2CO2 ^ Bu），10.04（1H，br s，NH）; 13C NMR（CDCl 3,125MHz，1H去耦500MHz）δ28.4（9C，feoc CH3），30.6-31.2（6C，cyclen CH2），47.8（1C，cyclen CH2），49.4（2C，CH2CO），51.4（1C） ，cyclen CH2），58.5（1C，CH2CO），81.9（2C，feoqq）），82.1（1C，teoc（q）），169.9（2C，C = O），170.8（1C，C = O）; MS（ES +）m / z 515.6（100％，[M + H] +）。

更多
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[48] Inorganic Chemistry, 2012, vol. 51, # 4, p. 2325 - 2331
[49] Journal of the American Chemical Society, 2012, vol. 134, # 8, p. 3647 - 3650
[50] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 38, p. 5294 - 5297
[51] Pharmaceutical Research, 2015, vol. 32, # 3, p. 955 - 967
[52] Patent: WO2015/89639, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00221-00223

更多

2. 合成：122555-91-3

107-59-5

294-90-6

122555-91-3
产率 合成条件 实验参考步骤
36% With sodium hydrogencarbonate In acetonitrile at 20℃; for 40 h; 向1,4,7,10-四氮杂环十二烷（cyclen）（2.00g，11mmol）和NaHCO 3（3.22g，38.4mmol）在CH 3 CN（80mL）中的混合物中加入氯乙酸叔丁酯（5.42g，36mmol） ）将所得混合物在室温下搅拌40小时。 过滤后，将滤液真空浓缩，并将CHCl 3加入到残余物中。 通过硅藻土垫除去不溶物质，蒸发溶剂。 将粗产物从甲苯中重结晶，得到DO3A（tBu）3。 产量：2.0克（36％）。 1H NMR（CDCl3,270MHz）：d 1.46（s，9H），1.47（s，18H），2.89-2.92（br，12H），3.09-3.11（br，4H），3.30（s，2H），6.26 （s，1H），3.38（s，4H）。
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 24, p. 7410 - 7413
3. 合成：122555-91-3

N/A

122555-91-3
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With potassium carbonate In acetonitrile at 50℃; for 24 h; Inert atmosphere 将化合物4（5.95g，10mmol）溶于50mL含有无水K 2 CO 3（20mmol）的无水乙腈中。 将所得混合物在50℃下搅拌24小时。 除去固体后，将滤液减压浓缩。 将残余物重新溶解在CHCl 3中并用水彻底洗涤（3×100mL）。 蒸发CHCl 3，以定量收率得到5。
参考文献：
[1] Research on Chemical Intermediates, 2015, vol. 41, # 8, p. 5109 - 5119
[2] Patent: WO2007/106546, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 13-23
4. 合成：122555-91-3

5292-43-3

294-90-6

137145-75-6

122555-91-3

507475-91-4
参考文献：
[1] Patent: WO2005/32599, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 22-24; figure 12
[2] Patent: WO2005/32599, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 22-24; figure 12
5. 合成：122555-91-3

1370451-46-9

N/A

N/A

122555-91-3
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2798 - 2802
6. 合成：122555-91-3

1370451-47-0

N/A

N/A

122555-91-3
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2798 - 2802
7. 合成：122555-91-3

1370451-48-1

N/A

N/A

122555-91-3
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2798 - 2802
8. 合成：122555-91-3

99055-45-5

N/A

N/A

122555-91-3
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2798 - 2802
9. 合成：122555-91-3

43090-97-7

N/A

N/A

122555-91-3
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2798 - 2802
10. 合成：122555-91-3

N/A

344951-08-2

N/A

122555-91-3
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2798 - 2802
11. 合成：122555-91-3

5292-43-3

294-90-6

122555-91-3

507475-91-4
参考文献：
[1] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[2] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[3] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[4] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
12. 合成：122555-91-3

5292-43-3

294-90-6

137145-75-6

122555-91-3

N/A
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 21, p. 5792 - 5795
13. 合成：122555-91-3

5292-43-3

294-90-6

162148-48-3

122555-91-3

507475-91-4

N/A
参考文献：
[1] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[2] Tetrahedron, 2004, vol. 60, # 26, p. 5595 - 5601
[3] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[4] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
14. 合成：122555-91-3

5292-43-3

122555-91-3
参考文献：
[1] Research on Chemical Intermediates, 2015, vol. 41, # 8, p. 5109 - 5119
15. 合成：122555-91-3

294-90-6

122555-91-3
参考文献：
[1] Research on Chemical Intermediates, 2015, vol. 41, # 8, p. 5109 - 5119
16. 合成：122555-91-3

5292-43-3

10045-25-7

122555-91-3
参考文献：
[1] Amino Acids, 2014, vol. 46, # 2, p. 449 - 457
17. 合成：122555-91-3

5292-43-3

294-90-6

122555-91-3

507475-91-4

N/A
参考文献：
[1] Patent: WO2005/3105, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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