CAS号：1218935-59-1

CAS号1218935-59-1, 是含氟砌块类化合物, 分子量为183.2, 分子式C10H11F2N, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供1218935-59-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidine

货号：BD239505 (R)-2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidine 标准纯度：, 97%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(R)-2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidine
中文名称 :	(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	1218935-59-1
分子式 :	C₁₀H₁₁F₂N
分子量 :	183.20
MDL NO :	MFCD07772701
沸点 :	-
Pubchem ID :	7176290
InChIKey :	NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N

常用 :

SDS-BD239505

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	13
Num. arom. heavy atoms	6
Fraction Csp3	0.4
Num. rotatable bonds	1
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	50.35
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	12.03 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.34
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	2.01
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	2.52
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	2.93
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	3.3
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	2.62

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.52
Solubility	0.556 mg/ml ; 0.00304 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-1.89
Solubility	2.36 mg/ml ; 0.0129 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-3.89
Solubility	0.0238 mg/ml ; 0.00013 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-5.99 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	2.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.16

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~25 ►

1. 合成：1218935-59-1

1443538-31-5

1218935-59-1

产率

合成条件

实验步骤

94%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 1 h;

化合物5 2.9g溶于THF 20mL，加入可溶于THF的6M氯化氢5ml，在室温下搅拌1h，减压溶剂后将残留物溶于少量异丙醇中，冷冻结晶得到（R）-2 - （2,5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐，异构体含量大于98％，（R）-2 - （2,5 - 二氟苯基）吡咯烷盐酸盐溶于水，氢氧化钠至pH = 11，在水中相向二氯甲烷萃取得到的异构体含量大于98％的（R）-2 - （2,5-二氟苯基）吡咯烷，1.7克，收率94％。

92%

With hydrogenchloride In 1,4-dioxane; methanol at 0 - 20℃; for 12 h;

向（R）-1 - （（S） - 叔丁基亚磺酰基）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（8.60g，29.9mmol）的MeOH（60mL）溶液中加入HCl（4M in）在0℃下，二恶烷，37.4mL，150mmol）将反应混合物在室温下搅拌12小时。真空浓缩后，将残余物溶于水（100mL）中并用EtOAc（100mL）洗涤。将分离的水层用1N水溶液中和。 NaOH（150mL），用DCM（100mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（5.06g，92％），为微红色油状物。 1H-NMR（CDCl3，Varian，400MHz）：δ1.56-1.65（1H，m），1.78-1.93（3H，m），2.21-2.30（1H，m），3.01-3.08（1H，m），3.13 -3.18（1H，m），4.39（1H，t，J = 7.6Hz），6.82-6.88（1H，m），6.91-6.97（1H，m），7.22-7.26（1H，m）。

84%

With hydrogenchloride In ethanol at 0 - 70℃; for 13 h;

将化合物IIIa 30.0g（0.104mol，1.0当量）和240mL浓度为6mol / L的氯化氢乙醇放入反应烧瓶中。反应在60-70℃下进行12小时。降至0-10°C，保持1小时。过滤，用甲基叔丁基醚洗涤。将固体加入60mL水中。用氢氧化钠调节pH = 9，过滤并干燥（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷19.2g，收率为84％。

3.3 g

With hydrogenchloride In 1,4-dioxane; water at -10 - 20℃; for 1 h;

在-10℃下，向（R）-1 - （（S） - 叔丁基亚磺酰胺）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（5.2g）固体中缓慢滴加4M HCl 1,4-二聚体将己烷溶液（27mL），将混合物温热至室温并搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。用NaOH溶液调节碱性，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。得到标题化合物（3.3g）。

参考文献：

[1] Patent: CN107286070, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0079; 0080; 0081
[2] Patent: US2016/168156, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0207; 0215; 0216
[3] Patent: CN109053525, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0021; 0031; 0032; 0033
[4] Patent: CN108003161, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0324; 0325; 0345-0347

2. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验步骤

87.4%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃;

加入氢化反应瓶1 - [（S） - [（2R）-2-（2,5-二氟苯基）-1-四氢吡咯烷基]苯基甲基] -2-萘酚（V）（2·1g，5mmol），10％钯在室温和大气压下引入碳（Pd / C）（0.32g，0.3mmol）和25mL甲醇，并引入氢气直至氢气不再被吸收。通过氢气。过滤回收催化剂，减压回收溶剂，得到（8）-2-（2,5-二氟苯基）四氢吡咯烷（I）0.8g，为红色油状物，收率87.4％

参考文献：

[1] Patent: CN107445879, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0031; 0032; 0034

3. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验步骤

86.3%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃;

向氢化反应烧瓶中加入1 - [（R） - [（2R）-2-（2,5-二氟苯基）-1-四氢吡咯烷基]苯基甲基] -2-萘酚（IV）（2.1g，5mmol）， 10％钯碳（Pd / C）（0.32g，0.3mmol）和甲醇25mL，在室温和大气压下引入氢气直至氢气不再被吸收并且氢气停止。通过过滤回收催化剂。在减压下回收溶剂。红色油（R）-2-（2,5-二氟苯基）四氢吡咯烷（I）0.79g，产率86.3％

参考文献：

[1] Patent: CN107556226, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0013; 0026-0029

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：1218935-59-1

1443538-31-5

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

94%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 1 h;

92%

With hydrogenchloride In 1,4-dioxane; methanol at 0 - 20℃; for 12 h;

84%

With hydrogenchloride In ethanol at 0 - 70℃; for 13 h;

3.3 g

With hydrogenchloride In 1,4-dioxane; water at -10 - 20℃; for 1 h;

参考文献：

2. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

87.4%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃;

参考文献：

[1] Patent: CN107445879, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0031; 0032; 0034

3. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

86.3%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃;

参考文献：

[1] Patent: CN107556226, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0013; 0026-0029

4. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

80.4%

With ammonium hydroxide In methanol at 70℃; for 4 h;

将在第三步中得到的式（C）化合物（5g，16.7mmol）和氨/甲醇（3当量氨制成28wt％氨水，溶解在甲醇中，将20ml溶液混合，在回流4小时，加热温度为70℃。然后，除去甲醇，得到2.47g无色液体的式（D）化合物。在该实施例中，产物的收率为80.4％，和eepercent是90％。

69%

Stage #1: With sodium azide In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 4 h;
Stage #2: With palladium on activated charcoal; hydrogen In water; N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 15 h;

将式III化合物（甲磺酸（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁酯，10g，1.0当量）溶于DMF（100mL）中，然后溶解叠氮化钠（2.6g，1.2当量））加入。加完后，将反应物在室温下搅拌4小时以完成反应。用水（100mL）淬灭反应。加入Pd / C（1g，0.1当量），并使反应物氢化。在室温下放置15小时即可完成反应。将反应溶液通过硅藻土过滤并过滤。将液体浓缩成无蒸馏的溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷。（4.7g），产量69％）。

59%

Stage #1: With N-(tert-butyloxycarbonyl)glycine; lithium hexamethyldisilazane In tetrahydrofuran at -20℃; for 4 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In waterReflux

将叔丁基乙酰基氨基甲酸酯（即1-Boc-乙酰胺，6.4g，1.2当量）溶解在THF（100mL）中，然后冷却至-20℃，逐滴加入六甲基二硅基胺基锂（6.7g，1.2当量），然后搅拌30分钟。式III化合物（（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁基甲磺酸酯，10g，1.0当量），加完后，反应保持4小时反应终止，加入稀盐酸终止反应。搅拌反应混合物后，将混合物静置分离，分离出的水相用THF萃取，有机相为将有机相浓缩，直接加入到30％氢氧化钠水溶液（100mL）中。回流反应直至中间物质消失，反应终止，反应溶液冷却至室温。用乙酸乙酯洗涤，合并有机相用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，直到没有溶液蒸馏。用硅胶柱色谱法纯化残余物。得到（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（获得3.6g，产率59％）。

47%

at 100℃; for 5 h;

式III化合物（（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁基甲磺酸酯，1g，10.0当量）溶于氨水（100mL）中，然后在100℃下反应5小时，终止反应。将反应混合物冷却至室温，然后用DCM萃取。由此得到（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（2.9g，产率47％）。

参考文献：

[1] Patent: CN108101820, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0036; 0037
[2] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0095; 0096; 0097; 0098
[3] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0099; 0100; 0101; 0102
[4] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0091; 0092; 0093; 0094
[5] Patent: CN108484361, 2018, A
[6] Patent: CN108484361, 2018, A

5. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

63%

Stage #1: With sodium azide In dichloromethane at 20℃; for 2 h;
Stage #2: With palladium on activated charcoal; hydrogen In ethanol at 20℃; for 15 h;

将式III化合物（（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁基对甲苯磺酸酯，10g，1.0当量）溶于DCM（100mL）中，然后溶解叠氮化钠（2.1g，1.2） eq）。加完后，将反应物在室温下搅拌2小时以终止反应。将反应溶液浓缩至原体积的约五分之一，并直接加入100mL乙醇。然后，加入Pd / C（1g，0.1当量），反应在室温下氢化15小时以完成反应。将反应溶液通过硅藻土过滤，浓缩滤液以溶解。蒸馏出液体。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（3.1g，收率63％）。

61%

Stage #1: With N-(tert-butyloxycarbonyl)glycine; lithium hexamethyldisilazane In tetrahydrofuran at -20℃; for 4 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In waterReflux

将乙酰基氨基甲酸叔丁酯（即1-Boc-乙酰胺，5.1g，1.2当量）溶解在THF（100mL）中，然后将温度降至-20℃，滴加六甲基二硅基胺基锂（5.36g，1.2当量），并且然后在加热下搅拌30分钟。加入后，将（（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁基对甲苯磺酸酯，10g，1.0当量），温育反应4小时后，终止反应，加入稀盐酸终止反应。搅拌反应混合物，然后静置分离。分离的水相用THF萃取。合并有机相，浓缩有机相，然后直接加入30％氢氧化钠水溶液（100mL），回流反应直至中间体物质消失，终止反应，将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤。干燥，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液直到没有蒸馏出溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（3.0g，产率61％）。

51%

at 100℃; for 5 h;

将式III化合物（（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁基对甲苯磺酸酯，10g，1.0当量）溶于氨水（100mL）中，然后在100℃下反应反应完成后，将反应溶液冷却至室温，然后用DCM萃取。将有机相减压浓缩成无溶剂溶剂。即（R）-2-（2， 5-二氟苯基）吡咯烷（2.5g，收率51％）。

参考文献：

[1] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0122; 0123; 0124; 0125
[2] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0126; 0127; 0128; 0129
[3] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0118; 0119; 0120; 0121
[4] Patent: CN108484361, 2018, A
[5] Patent: CN108484361, 2018, A
[6] Patent: CN108484361, 2018, A

6. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

96%

Stage #1: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 1 h;

化合物2 17.4g溶于THF 50mL，加入可溶于THF的6M氯化氢20ml，在室温下搅拌1h，加入NaBH4 2. 8g，加拿大，在室温下搅拌1小时。在减压下向反应混合物的溶剂中，将残余物溶于50ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机物弃去，水相以K2 CO3碱化，再次用乙酸乙酯萃取3×30ml。，有机用5M盐酸至酸，减压至溶剂，残留物加入20ml异丙醇，异丙醇溶液冷冻结晶，过滤得到产物8.1g，收率73％，异构体均大于98％，将盐酸盐溶于20毫升水和20毫升乙酸乙酯中，K为2 CO3碱化至碱性，分离有机相，乙酸乙酯水相2×20毫升萃取，合并有机相干燥，减压至溶剂，产品6.5克，收率96％。

参考文献：

[1] Patent: CN107286070, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0073; 0074; 0075

7. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

4.5 g

With 10 wt% Pd(OH)2 on carbon; hydrogen In ethanol at 50℃; for 5 h;

将式III化合物（甲磺酸（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁酯，10g，1.0当量）和苄胺（4.3g，1.2当量）溶解在甲苯（200mL）中，然后回流5小时以完成反应。将反应溶液减压浓缩直至不蒸馏出溶液，得到式IV化合物（12g）;将得到的式IV化合物直接溶于100mL EtOH中。加入催化剂Pd（OH）2 / C（1.2g，10％），在50℃下加氢催化（1MPa）反应5小时，终止反应，将反应溶液通过硅藻土过滤，滤液为通过硅胶柱色谱法纯化残余物。即，（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（4.5g，两步总收率为73％）。

参考文献：

[1] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0076; 0077; 0078; 0079; 0080; 0103-0107

8. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

2.9 g

With hydrogen In ethanol at 50℃; for 5 h;

将式III化合物（（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁基对甲苯磺酸酯，10g，1.0当量）和盐酸羟胺（2.23g，1.2当量）溶解在异丙醇中（100）通过加入10％氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至6，然后回流5小时。终止反应，减压浓缩反应液直至不蒸馏出溶液，得到化合物式IV的化合物（10g）;将得到的式IV化合物直接溶解在100mL乙醇中，不经纯化。加入催化剂阮内镍（1g，10％），在50℃下加氢处理（1MPa）反应5小时终止反应，将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（2.9）。 g，两步的总收率为59％。

参考文献：

[1] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0086; 0087; 0088; 0089; 0090; 0113-0117

9. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

40 g

With hydrogenchloride In ethanol; water at 80 - 100℃; for 3 h;

将69g式（K）化合物加入到300ml乙醇中，并将浓盐酸（质量分数36.5％）加入到65ml中，并在回流下加热3小时。（加热温度80-100℃），然后冷却，除去溶剂，得到固体，溶于水，用100ml甲基叔丁基醚萃取杂质，弃去有机相，向水相中加入碳酸钠调节pH8-9后，用150ml甲基叔丁基醚进行三次萃取，分离有机相并干燥，得到40g下面的式（M）化合物，为淡黄色液体。。

参考文献：

[1] Patent: CN108101820, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0060; 0080

10. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

4.1 g

With hydrogenchloride In methanol at 20℃; for 1 h;

将式III化合物（甲磺酸（S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁酯，10g，1.0当量）和叔丁胺（4.0g，1.2当量）溶解在甲苯（100mL）中然后回流5小时，终止反应，并将反应溶液在减压下浓缩至干。蒸馏出溶液，得到式IV化合物（8.2g）;得到的式IV化合物为不经纯化直接溶解于100mL MeOH中，加入盐酸（3当量），在室温下反应1小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩。用NaHCO 3水溶液将残余物调节至pH 7，并用DCM萃取混合物。将有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化（R））-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷（4.1g，收率：67％）。

参考文献：

[1] Patent: CN108484361, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0081; 0082; 0083; 0084; 0108-0112

11. 合成：1218935-59-1

1218935-60-4

1218935-59-1

产率

合成条件

实验参考步骤

> 93 % ee

With sodium hydroxide In water; ethyl acetate

步骤B：（R）-2-（2.5-二氟苯基）吡咯烷的制备;向（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（23.9g，84.4mmol）中加入4N HCl的二恶烷溶液（56.2mL）。在环境温度下搅拌2小时后，加入乙醚（200mL）并将混合物搅拌10分钟。过滤所得浆液，得到标题化合物盐酸盐，为白色固体（17.2g）。为了获得游离碱，将HCl盐产物分散在EtOAc（200mL）和NaOH溶液（100mL，2N水溶液）的混合物中。分离各层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物过滤并浓缩，得到所需产物，为液体（13.2g，85％收率）。[00418] （R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的对映体过量（ee百分比）测定如下：向（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的乙醇溶液中加入过量的N. - （2,4-二硝基-5-氟苯基）-L-丙氨酸酰胺（FDAA，Marfey's试剂）。将混合物加热至回流约2分钟。冷却至环境温度后，将反应混合物用乙腈稀释并通过HPLC分析（YMC ODS-AQ 4.6×50mm3μm12ψA柱;流动相：A中5-95％溶剂B;溶剂A：H 2 O / 1％iPrOH / 10mM乙酸铵和溶剂B：ACN / 1％iPrOH / 10mM乙酸铵;流速：2mL / min）。从形成的两种非对映异构体衍生物的峰面积确定对映体过量（eepercent）。根据本文所述的相同程序制备1：1的外消旋标准，用（外消旋）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷代替（R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷。如上所述获得的标题化合物的光泽度确定为> 93％。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/33941, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 34
[2] Patent: WO2010/48314, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[3] Patent: WO2011/6074, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 69-70

12. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

N/A

参考文献：

[1] Patent: US2017/281632, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0382; 0413

13. 合成：1218935-59-1

1216260-42-2

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: US2016/168156, 2016, A1
[2] Patent: CN108003161, 2018, A
[3] Patent: CN108101820, 2018, A
[4] Patent: CN108484361, 2018, A
[5] Patent: CN108484361, 2018, A
[6] Patent: CN108484361, 2018, A
[7] Patent: CN108484361, 2018, A
[8] Patent: CN108484361, 2018, A
[9] Patent: CN108484361, 2018, A
[10] Patent: CN108484361, 2018, A
[11] Patent: CN108484361, 2018, A
[12] Patent: CN108484361, 2018, A
[13] Patent: CN108484361, 2018, A
[14] Patent: CN108484361, 2018, A
[15] Patent: CN108484361, 2018, A
[16] Patent: CN108484361, 2018, A
[17] Patent: CN108484361, 2018, A
[18] Patent: CN108484361, 2018, A
[19] Patent: CN108484361, 2018, A

14. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN108101820, 2018, A
[2] Patent: CN108484361, 2018, A
[3] Patent: CN108484361, 2018, A
[4] Patent: CN108484361, 2018, A
[5] Patent: CN108484361, 2018, A
[6] Patent: CN108484361, 2018, A
[7] Patent: CN108484361, 2018, A
[8] Patent: CN108484361, 2018, A
[9] Patent: CN108484361, 2018, A

15. 合成：1218935-59-1

399-94-0

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: WO2011/6074, 2011, A1
[2] Patent: US2017/281632, 2017, A1
[3] Patent: CN108101820, 2018, A

16. 合成：1218935-59-1

1218935-58-0

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: WO2011/6074, 2011, A1

17. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: US2016/168156, 2016, A1

18. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: US2017/281632, 2017, A1

19. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN107286070, 2017, A

20. 合成：1218935-59-1

899819-34-2

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN107445879, 2017, A

21. 合成：1218935-59-1

1443538-30-4

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN108003161, 2018, A

22. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN108003161, 2018, A

23. 合成：1218935-59-1

2646-90-4

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN109053525, 2018, A

24. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN109053525, 2018, A

25. 合成：1218935-59-1

N/A

1218935-59-1

参考文献：

[1] Patent: CN109053525, 2018, A

警告声明

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：1218935-59-1

(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-2-(2,5-Difluorophenyl)pyrrolidine

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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