CAS号：444731-73-1

CAS号444731-73-1, 是吲唑类化合物, 分子量为191.18, 分子式C9H9N3O2, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供444731-73-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

2,3-二甲基-6-硝基吲唑 (请以英文为准,中文仅做参考)

2,3-Dimethyl-6-nitro-2H-indazole

货号：BD161906 2,3-Dimethyl-6-nitro-2H-indazole 标准纯度：, 97%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	2,3-Dimethyl-6-nitro-2H-indazole
中文名称 :	2,3-二甲基-6-硝基吲唑(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	444731-73-1
分子式 :	C₉H₉N₃O₂
分子量 :	191.19
MDL NO :	MFCD10703326
沸点 :	-
Pubchem ID :	10465149
InChIKey :	JHGRUPGVUMAQQU-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD161906 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	14
Num. arom. heavy atoms	9
Fraction Csp3	0.22
Num. rotatable bonds	1
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	0.0
Molar Refractivity	54.78
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	63.64 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	1.59
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	1.8
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.79
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.68
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-0.33
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.11

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.57
Solubility	0.516 mg/ml ; 0.0027 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-2.76
Solubility	0.336 mg/ml ; 0.00176 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-2.24
Solubility	1.09 mg/ml ; 0.0057 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	Yes
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.19 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	1.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	2.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	1.85

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~13 ►

1. 合成：444731-73-1

6494-19-5

616-38-6

444731-73-1

产率

合成条件

实验步骤

81.1%

Stage #1: With 1,4-diaza-bicyclo[2.2.2]octane In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.25 h;
Stage #2: for 6 h; Reflux

将3-甲基-6-硝基-1H-吲唑（1a，10.00g，56mmol）和三亚乙基二胺（DABCO，6.40g，56mmol）溶解在100mL的DMF中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后向其中滴加碳酸二甲酯（DMC）（6.04g，67mmol）。加完后，将反应混合物加热至回流并搅拌6小时。冷却至室温后，加入120mL水并搅拌15分钟，出现大量浅黄色固体，过滤固体，干燥，得到2a（8.66g，81.1％收率）。 Mp：187~187.6℃.1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ：2.67（s，3H），4.14（s，3H），7.73（d，J = 9.2Hz，1H），7.93（d，J = 8.8） Hz，1H），8.51（s，1H）。

70.6%

With 1,4-diaza-bicyclo[2.2.2]octane In N,N-dimethyl-formamide; isopropyl alcohol at 70℃; for 20 h;

在250毫升三颈烧瓶中，加入40毫升DMF，5毫升异丙醇，17.7克（0.1摩尔）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑，搅拌溶解，再加入18克（0.2摩尔）加入碳酸二甲酯12.3g（0.11mol）三亚乙基二胺。将反应物加热至70℃保持20h，至室温，倒入900ml冰水中，搅拌30分钟，沉淀出大量黄色固体，过滤，真空干燥，得到13.5g黄色固体，收率70.6％。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 4, p. 1108 - 1110
[2] Patent: CN103319410, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0035; 0036
[3] Chinese Chemical Letters, 2014, vol. 25, # 7, p. 989 - 994

2. 合成：444731-73-1

1313372-75-6

77-78-1

444731-73-1

产率

合成条件

实验步骤

80.1%

for 4 h; Reflux

将3（17.7g，0.1mol）悬浮在200ml甲苯中，在室温下滴加二甲基硫酸盐（16.4g，0.13mol）。将混合物加热回流4小时。将反应溶液冷却至室温后滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至约8.滤饼，用甲苯（10ml×2）洗涤滤饼，干燥，得到黄色固体4（15.3g，80.1％）。

50%

Stage #1: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In water; dimethyl sulfoxide at 20℃;

将3-甲基-6-硝基-2H-吲唑（0.85g，5mmol，1当量）溶解在DMSO（4ml）中并用硫酸（0.26ml，5mmol，1当量）处理，得到稠浆状物。用硫酸二甲酯（1.36ml，14mmol，2.8当量）处理。将反应混合物在氮气下加热至50℃，保持72小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液（10ml）处理。用DCM（2×20ml）萃取反应混合物。用水（20ml）洗涤有机层。加入丙醇，真空蒸发有机层，得到固体，将其过滤并用庚烷（5ml）洗涤。收集所需化合物，为棕色固体（0.48g，50％）。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ= 8.54（d，J = 2Hz，1H），7.94（d，J = 9Hz，1H），7.76（dd，J = 2Hz，J = 9Hz，1H），4.17（ s，3H），2.69（s，3H）。

参考文献：

[1] Patent: CN103373989, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0035; 0036
[2] Patent: WO2009/62658, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 34; 1/10

3. 合成：444731-73-1

6494-19-5

149-73-5

444731-73-1

产率

合成条件

实验步骤

65%

Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -30 - 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; for 17 h;

在2分钟内加入[TO A]硼[TRIFLUORIDE]醚合物（12.5mmol，1.77g，在二氯甲烷（2.0mL）中的溶液[COOLED TO-30℃]，加入原甲酸三甲酯（11mmol，1.17g）。将混合物温热至0 [C] 15分钟，然后冷却至-70℃。将硝基[吲唑]（10mmol，1.77g）在二氯甲烷（30mL）中浆化，并在将混合物在-70℃下搅拌15分钟并在环境温度下搅拌17小时.17小时后，混合物呈红色和非均相。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）淬灭。分离有机层，水层用二氯甲烷（30mL）萃取，合并二氯甲烷层，用水（30mL）萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至剩余10mL。加入丙醇（10mL），减压除去剩余的二氯甲烷，得到在黄色浆液中。通过过滤分离产物，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（65％，[7MMOL，] 1.25g），为浅黄色[POWDER.APOS; H] NMR（300MHz，[DMSO] -D6）] 8 8.51（s，[1 H），] 7.94（d，[J =] 9.1 Hz，[1 H]，] 7.73 [（D，J] = 8.9 Hz，[1 H]，] 4.14 （s，[3H]，] 2.67（s，[3H]。] MS（ES +，m / z）192（M + H）。

65%

Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -30 - 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at -70 - 20℃; for 17.25 h;
Stage #3: With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water

步骤2：在2分钟内将原甲酸三甲酯（11mmol，1.17g）加入到已经冷却至-30℃的三氟化硼醚合物（12.5mmol，1.77g，在二氯甲烷（2.0mL）中的溶液中。将混合物温热至0℃，保持15分钟，然后冷却至-70℃。将硝基吲唑（10mmol，1.77g）在二氯甲烷（30mL）中浆化，并一次性加入冷却的混合物中。将混合物在-70℃下搅拌15分钟并在环境温度下搅拌17小时.17小时后，混合物呈红色和非均相。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）和有机层淬灭。水层用二氯甲烷（30mL）萃取，合并二氯甲烷层，用水（30mL）萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至剩余10mL，得到丙醇（10mL）。加入并在减压下除去剩余的二氯甲烷e，产生黄色浆液。过滤分离产物，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（65％，7mmol，1.25g），为浅黄色粉末。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H），2.67 （s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

65%

Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -30 - 0℃; for 0.28 h;
Stage #2: at -70 - 20℃; for 17.25 h;

步骤2：在2分钟内将原甲酸三甲酯（11mmol，1.17g）加入到已经冷却至-30℃的三氟化硼醚合物（12.5mmol，1.77g，在二氯甲烷（2.0mL）中的溶液中。将混合物温热至0℃，保持15分钟，然后冷却至-70℃。将硝基吲唑（10mmol，1.77g）在二氯甲烷（30mL）中浆化，并一次性加入冷却的混合物中。将混合物在-70℃下搅拌15分钟并在环境温度下搅拌17小时.17小时后，混合物呈红色和非均相。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）淬灭，分离有机层。水层用二氯甲烷（30mL）萃取，合并二氯甲烷层，用水（30mL）萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至~10mL，加入丙醇（10mL）。在减压下除去剩余的二氯甲烷，产生黄色浆液。过滤分离产物，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（65％，7mmol，1.25g），为浅黄色粉末。

65%

With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -70 - 20℃; for 17.53 h;

在2分钟内将原甲酸三甲酯（11mmol，1.17g）加入到已经冷却至-30℃的三氟化硼醚合物（12.5mmol，1.77g，在二氯甲烷（2.0mL）中的溶液中。将温热至0℃保持15分钟，然后冷却至-70℃。将硝基吲唑（10mmol，1.77g）在二氯甲烷（30mL）中浆化，并立即加入到冷却的混合物中。在-70℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌17小时.17小时后，混合物呈红色和非均相。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）淬灭，分离有机层。水层为用二氯甲烷（30mL）萃取，合并二氯甲烷层，用水（30mL）萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至剩余约10mL，加入丙醇（10mL），剩下的减压除去二氯甲烷，得到黄色浆液。过滤分离产物，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（65％，7mmol，1.25g），为浅黄色粉末。 1H NMR（300MHz，DMSOd6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H）， 2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2003/106416, 2003, A2. Location in patent: Page 40-41
[2] Patent: US2008/293691, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[3] Patent: WO2005/105094, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 27-28
[4] Patent: WO2007/143483, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 28
[5] Letters in Organic Chemistry, 2012, vol. 9, # 4, p. 276 - 279
[6] Patent: CN103319410, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0020; 0021

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CAS号: 444731-72-0

相似度: 83.56%

合成路线

1. 合成：444731-73-1

6494-19-5

616-38-6

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

81.1%

Stage #1: With 1,4-diaza-bicyclo[2.2.2]octane In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.25 h;
Stage #2: for 6 h; Reflux

70.6%

With 1,4-diaza-bicyclo[2.2.2]octane In N,N-dimethyl-formamide; isopropyl alcohol at 70℃; for 20 h;

参考文献：

2. 合成：444731-73-1

1313372-75-6

77-78-1

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

80.1%

for 4 h; Reflux

50%

Stage #1: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In water; dimethyl sulfoxide at 20℃;

参考文献：

[1] Patent: CN103373989, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0035; 0036
[2] Patent: WO2009/62658, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 34; 1/10

3. 合成：444731-73-1

6494-19-5

149-73-5

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

65%

Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -30 - 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; for 17 h;

65%

Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -30 - 0℃; for 0.28 h;
Stage #2: at -70 - 20℃; for 17.25 h;

步骤2：在2分钟内将原甲酸三甲酯（11mmol，1.17g）加入到已经冷却至-30℃的三氟化硼醚合物（12.5mmol，1.77g，在二氯甲烷（2.0mL）中的溶液中。将混合物温热至0℃，保持15分钟，然后冷却至-70℃。将硝基吲唑（10mmol，1.77g）在二氯甲烷（30mL）中浆化，并一次性加入冷却的混合物中。将混合物在-70℃下搅拌15分钟并在环境温度下搅拌17小时.17小时后，混合物呈红色和非均相。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）淬灭，分离有机层。水层用二氯甲烷（30mL）萃取，合并二氯甲烷层，用水（30mL）萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至~10mL，加入丙醇（10mL）。在减压下除去剩余的二氯甲烷，产生黄色浆液。过滤分离产物，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（65％，7mmol，1.25g），为浅黄色粉末。

65%

With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -70 - 20℃; for 17.53 h;

参考文献：

4. 合成：444731-73-1

6494-19-5

420-37-1

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

82.4%

at 25 - 30℃; for 20 h;

实施例1将三甲基氧鎓四氟硼酸盐（125.2g，0.85mol）加入到搅拌的3-甲基-6-硝基 - 吲唑（100g，0.56mol）在乙酸乙酯（2000mL）中的悬浮液中，历时4小时，相等于4每小时1小时的批次。将反应混合物在25℃至30℃下搅拌16小时。减压下回收溶剂。将饱和碳酸氢钠溶液（3240mL）缓慢加入混合物中，并用4：1二氯甲烷异丙醇（1080mL×5）的混合物萃取反应混合物。减压下回收溶剂。将甲基叔丁基醚（800mL）加入到残余物中，并将反应混合物在45℃至50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至25℃至30℃。在该温度下搅拌30分钟。过滤固体，用甲基叔丁基醚（100mL×2）洗涤，在空气烘箱中在50℃下干燥12小时，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，黄色固体。产率：82.4％w / w

73%

at 20℃; for 3 h;

在室温下向搅拌的18.5g（0.11mol）3-甲基-6-硝基-7H-吲唑在350ml丙酮中的溶液中加入20g（0.14mol）三氟氧鎓四氟硼酸盐。将溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向得到的固体中加入饱和NaHCO 3水溶液（600mL）和氯仿 - 异丙醇（200ml）的4：1混合物，搅拌混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇（4×200mL）洗涤水相，并将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）。过滤并除去溶剂，得到褐色固体。用乙醚（200mL）洗涤固体，得到2,3-二甲基-6-硝基-2tf-吲唑，为黄色固体（15.85g，73％）。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H），2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

73%

at 20℃; for 3 h;

在室温下向搅拌的18.5g（0.11mol）[3-METHYL-6-NITRO-1H-INDAZOLE]在350ml丙酮中的溶液中加入20g（0.14mol）[TRIMETHYLOXONIUM] [TETRAFLOBOBORATE。]。将溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向所得固体中加入饱和的[NAHCO 3]水溶液（600mL）和氯仿 - 异丙醇（200 [ML）的4：1混合物]，搅拌混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇（4×200mL）洗涤水相，并将合并的有机相干燥[（NA 2 SO 4）。]过滤并除去溶剂，得到褐色固体。将固体用乙醚（200mL）洗涤，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，为黄色固体（15.85 [G，] 73 [％]。APOS; H] NMR（300MHz，[ DMSO-D6）] 8 8.51（s，[1 H]，] 7.94（d，[J = 9.] 1 Hz，[1 H]，] 7.73（d，[J =] 8.9 Hz，[1 H] ，] 4.14（s，3H），2.67（s，3H）。 MS [（ES +，] [M / Z]] 192（M + H）。

73%

at 20℃; for 3 h;

在室温下向搅拌的18.5g（0.11mol）3-甲基-6-硝基-7H-吲唑在350ml丙酮中的溶液中加入20g（0.14mol）三氟氧鎓四氟硼酸盐。将溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向所得固体中加入饱和NaHCO 3水溶液（600mL）和氯仿 - 异丙醇（200ml）的4：1混合物，搅拌混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇（4×200mL）洗涤水相，并将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）。过滤并除去溶剂，得到褐色固体。用乙醚（200mL）洗涤固体，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，为黄色固体（15.85g，73％）。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H））1 2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

73%

at 20℃; for 3 h; Inert atmosphere

中间体实施例11 2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺的制备在室温下向搅拌的18.5g（0.11mol）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑在350ml丙酮中的溶液中，加入20克（0.14摩尔）三氟甲基四氟硼酸盐。将溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向所得固体中加入饱和NaHCO3水溶液（600ml）和氯仿 - 异丙醇（200ml）的4：1混合物，搅拌混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇（4×200ml）洗涤水相，干燥（Na 2 SO 4）合并的有机相。过滤并除去溶剂，得到褐色固体。用乙醚（200ml）洗涤固体，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，为黄色固体（15.85g，73％）。 1H NMR（300MHz，d6DMSO）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H），2.67（s），3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。在0℃下向搅拌的2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（1.13g）的2-甲氧基乙基醚（12ml）溶液中加入4.48g氯化锡（II）的溶液。在5分钟内滴加8.9ml浓HCl。加完后，移去冰浴，将溶液再搅拌30分钟。向反应中加入约40ml二乙醚，导致形成沉淀。过滤分离所得沉淀物，用乙醚洗涤，得到黄色固体（1.1g，95％），HCl盐2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺。 1H NMR（300MHz，d6DMSO）δ7.77（d，J = 8.9Hz，1H），7.18（s，1H），7.88（m，1H），4.04（s，3H），2.61（s，3H）。 MS（ES +，m / z）162（M + H）。

73%

at 20℃; for 3 h; Inert atmosphere

将18.5g（0.11mol）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶于350ml丙酮中，在室温下搅拌下加入20g（0.14mol）三甲基氧鎓四氟硼酸盐，反应溶液充满氩气减压除去溶剂3小时，向固体中加入600毫升NaHCO3水溶液，200毫升氯仿和异丙醇（4：1）的混合物。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂，得到棕色固体，用乙醚洗涤，得到15.85g 2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，收率73％。

73%

Stage #1: at 20℃; for 3 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In chloroform; water; isopropyl alcohol

中间体实施例1 2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的制备步骤1：向搅拌的18.5g（0.11mol）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑在350ml丙酮中的溶液中加入在室温下，加入20g（0.14mol）三甲基氧鎓四氟硼酸盐。将溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向得到的固体中加入饱和NaHCO 3水溶液（600mL）和氯仿 - 异丙醇（200ml）的4：1混合物，搅拌混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇（4×200mL）洗涤水相，并将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）。过滤并除去溶剂，得到褐色固体。将固体用乙醚（200mL）洗涤，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，为黄色固体（15.85g，73％）。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H），2.67 （s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

73%

at 20℃; for 3 h;

中间体实施例1 2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的制备步骤1：向搅拌的18.5g（0.11mol）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑在350ml丙酮中的溶液中加入在室温下，加入20g（0.14mol）三氟甲基四氟硼酸盐。将溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向得到的固体中加入饱和NaHCO 3水溶液（600mL）和氯仿 - 异丙醇（200ml）的4：1混合物，搅拌混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇（4×200mL）洗涤水相，并将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）。过滤并除去溶剂，得到褐色固体。用乙醚（200mL）洗涤固体，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，为黄色固体（15.85g，73％）。

73%

at 20℃; for 3 h;

在室温下向搅拌的18.5g（0.11mol）3-甲基-6-硝基-7 / - 吲唑在350ml丙酮中的溶液中加入20g（0.14mol）四氟硼酸四甲基鎓硼酸盐。将溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向所得固体中加入饱和NaHCO 3水溶液（600mL）和氯仿 - 异丙醇（200ml）的4：1混合物，搅拌混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇（4×200mL）洗涤水相，并将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）。过滤并除去溶剂，得到褐色固体。用乙醚（200mL）洗涤固体，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，为黄色固体（15.85g，73％）。 1H NMR（300MHz，DMSOd6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H）， 2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

32%

Stage #1: at 20℃; for 7.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In water

实施例50：制备DMND的方法在环境温度下向3-甲基-6-硝基-1H-吲唑（MNID）（5.0g，28.2mmol）在丙酮（95mL，19V）中的搅拌溶液中进行搅拌加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐（5.3g，35.8mmol，1.27当量）。在氮气下继续搅拌并通过TLC监测反应。 5.5小时后，向反应中加入另外1g三甲基氧鎓四氟硼酸盐，试图将其推至完全。在总反应时间为7.5小时后，除去溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠（162mL），然后加入4：1的CHCl：IPA（54mL）混合物。搅拌所得混合物并分离各层。将水相用另外的CHCl 3：IPA 4：1（4×54mL）洗涤，将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4），过滤并蒸发至干。将得到的棕色固体用二乙醚（约160mL）洗涤，并在氮气/真空下在过滤器上干燥，得到粗DMND（3.2g，87.5％纯度）。然后将粗物质（2.9g）在回流下溶解在EtOH（50mL）中，将溶液逐渐冷却至环境温度，然后冷却至5℃，并在该温度下保持1小时。通过过滤分离所得沉淀物，并将滤饼用冷EtOH（10mL）洗涤，并在真空烘箱（35mbar）中在55℃下干燥4小时，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H - 吲唑（1.57g，约32％），为黄色固体。

参考文献：

[1] Patent: US2015/329526, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0033; 0034
[2] Patent: WO2007/64753, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 24-25
[3] Patent: WO2003/106416, 2003, A2. Location in patent: Page 40
[4] Patent: WO2006/20564, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12
[5] Patent: EP2311825, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0178 - 0180
[6] Patent: CN103319410, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0018; 0019
[7] Patent: US2008/293691, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[8] Patent: WO2005/105094, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 27
[9] Patent: WO2007/143483, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 28
[10] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 15, p. 4632 - 4640
[11] Patent: WO2011/69053, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 34

5. 合成：444731-73-1

6494-19-5

77-78-1

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

70%

With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;

在25ml圆底烧瓶中，将3-甲基-6-硝基吲唑（7.27mmol，1.28g）在搅拌下溶于DMSO（4.0mL）中，并用浓硫酸（7.27mmol，0.73g）处理，得到稠浆料。。将浆液用硫酸二甲酯（21.1mmol，2.66g）处理。将混合物在氮气下在50℃下加热72小时。 72小时后，得到浓稠的黄色浆液。将浆液冷却并用饱和碳酸氢钠溶液（10mL）缓慢处理。用二氯甲烷（2×20mL）萃取混合物。合并二氯甲烷层并用水（20mL）反萃取。用丙醇（10mL）处理二氯甲烷层，减压蒸馏除去二氯甲烷。过滤分离固体，黄色固体用庚烷（5mL）洗涤并空气干燥。得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物（70％，0.97g），为浅黄色固体。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H）），2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

70%

With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;

在25ml圆底烧瓶中，将3-甲基-6-硝基吲唑（7.27mmol，1.28g）在搅拌下溶于DMSO（4.0mL）中，并用浓硫酸（7.27mmol，0.73g）处理，得到稠浆料。。用硫酸二甲酯（21.1 [MMOL，] 2.66g）处理浆液。将混合物在氮气下在50℃下加热72小时。 72小时后，得到浓稠的黄色浆液。将浆液冷却并用饱和碳酸氢钠溶液（10mL）缓慢处理。用二氯甲烷（2×20mL）萃取混合物。合并二氯甲烷层并用水（20mL）反萃取。用丙醇（10mL）处理二氯甲烷层，减压蒸馏除去二氯甲烷。过滤分离固体，黄色固体用庚烷（5mL）洗涤并空气干燥。得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物（70％，0.97g），为浅黄色[SOLID.APOS; H] NMR（300MHz，DMSO- [D6]] [6 8.] 51（s，[1 H），] 7.94（d，[J =] 9.1 Hz，[1 H]，] 7.73（d，[J = 8.] 9 Hz，[1 H]，] 4.14（s， 3H），2.67（s，3H）。 MS [（ES +，] m / z）192（M + H）。

70%

With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;

70%

With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h; Inert atmosphere

将1.28g（0.00727mol）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶于4ml DMSO（0.00727mol）浓硫酸中，得到稠浆状物，再加2.66g（0.0211mol）加入硫酸二甲酯，将混合物在50℃，氮气下加热72小时，得到浓稠的黄色浆液。冷却后，缓慢加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，用20ml萃取两次。合并有机层，用20ml水反萃取，在二氯甲烷层中加入10ml丙醇，减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到黄色固体，用5小时洗涤。庚烷，干燥，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，0.97g，收率70％。

70%

Stage #1: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In water; dimethyl sulfoxide

在25ml圆底烧瓶中，将3-甲基-6-硝基吲唑（7.27mmol，1.28g）在搅拌下溶于DMSO（4.0mL）中，并用浓硫酸（7.27mmol，0.73g）处理，得到稠浆料。。将浆液用硫酸二甲酯（21.1mmol，2.66g）处理。将混合物在氮气下在50℃下加热72小时。 72小时后，得到浓稠的黄色浆液。将浆液冷却并用饱和碳酸氢钠溶液（10mL）缓慢处理。用二氯甲烷（2.x.20mL）萃取混合物。合并二氯甲烷层并用水（20mL）反萃取。用丙醇（10mL）处理二氯甲烷层，减压蒸馏除去二氯甲烷。过滤分离固体，黄色固体用庚烷（5mL）洗涤并空气干燥。得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物（70％，0.97g），为浅黄色固体。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H），2.67 （s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

70%

With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;

步骤3：在25ml圆底烧瓶中，将3-甲基-6-硝基吲唑（7.27mmol，1.28g）在搅拌下溶于DMSO（4.0mL）中，并用浓硫酸（7.27mmol，0.73g）处理，得到浓浆。将浆液用硫酸二甲酯（21.1mmol，2.66g）处理。将混合物在氮气下在50℃下加热72小时。 72小时后，得到浓稠的黄色浆液。将浆液冷却并用饱和碳酸氢钠溶液（10mL）缓慢处理。用二氯甲烷（2×20mL）萃取混合物。合并二氯甲烷层并用水（20mL）反萃取。用丙醇（10mL）处理二氯甲烷层，减压蒸馏除去二氯甲烷。过滤分离固体，黄色固体用庚烷（5mL）洗涤并空气干燥。得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物（70％，0.97g），为浅黄色固体。

70%

With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 72 h;

在25ml圆底烧瓶中，将3-甲基-6-硝基吲唑（7.27mmol，1.28g）在搅拌下溶于DMSO（4.0mL）中，并用浓硫酸（7.27mmol，0.73g）处理，得到稠浆料。。将浆液用硫酸二甲酯（21.1mmol，2.66g）处理。将混合物在氮气下在50℃下加热72小时。 72小时后，得到浓稠的黄色浆液。将浆液冷却并用饱和碳酸氢钠溶液（10mL）缓慢处理。用二氯甲烷（2×20mL）萃取混合物。合并二氯甲烷层并用水（20mL）反萃取。用丙醇（10mL）处理二氯甲烷层，减压蒸馏除去二氯甲烷。过滤分离固体，黄色固体用庚烷（5mL）洗涤并空气干燥。得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物（70％，0.97g），为浅黄色固体。 1H NMR（300MHz，DMSOd6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H）， 2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/64753, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 25-26
[2] Patent: WO2003/106416, 2003, A2. Location in patent: Page 41
[3] Patent: WO2006/20564, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 13
[4] Patent: CN103319410, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0022; 0023
[5] Patent: US2008/293691, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[6] Patent: WO2005/105094, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28
[7] Patent: WO2007/143483, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 28-29

6. 合成：444731-73-1

635702-59-9

77-78-1

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

70%

for 7 h; Heating / reflux

向250mL三颈圆底烧瓶中加入[配位3-METHYL-6-NITRO-1H-]吲唑硫酸盐（5.0g，18.2 [MMOL]]和二氯甲烷（25mL）。将混合物在[25℃]搅拌并用DMSO（5mL）处理。通过注射器加入硫酸二甲酯（6.7g，5.0mL，53.0 [MMOL]]，并将反应混合物在[70℃]浴中加热回流。 7小时后，HPLC分析显示9％的起始原料。此时停止加热并开始检查。在室温下将饱和碳酸氢钠溶液（35mL）加入到反应混合物中。使各层分离，水层用二氯甲烷（25mL）萃取。合并二氯甲烷层并用水（2×25mL）洗涤。减压蒸馏二氯甲烷层直至除去一半体积。加入丙醇（25mL）并继续减压蒸馏直至除去所有二氯甲烷。这样得到黄色浆液，将其在[25℃]下搅拌1小时。通过过滤分离产物，并将得到的黄色固体用庚烷（10mL）洗涤。得到2，[3-DIMETHYL-6-]硝基-2H-吲唑[（70％，2.43g），为黄色[SOLID.APOS; H] NMR（300MHz，[DMSO-D6]] [8 8]。 ] 51（s，[1 H），] 7.94（d，J = 9.1 Hz，[1 H]，] 7.73（d，J = 8.9 Hz，[1 H]，] 4.14（s，3H），2.67（ s，3H）。 MS [（ES +，] m / z）192（M + H）。

70%

at 25 - 70℃; for 7 h; Heating / reflux

向250mL三颈圆底烧瓶中加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐（5.0g，18.2mmol）和二氯甲烷（25mL）。将混合物在25℃下搅拌并用DMSO（5mL）处理。通过注射器加入硫酸二甲酯（6.7g，5.0mL，53.0mmol），并将反应混合物在70℃浴中加热回流。 7小时后，HPLC分析显示9％的起始原料。此时停止加热并开始检查。在室温下将饱和碳酸氢钠溶液（35mL）加入到反应混合物中。使各层分离，水层用二氯甲烷（25mL）萃取。合并二氯甲烷层并用水（2×25mL）洗涤。减压蒸馏二氯甲烷层直至除去一半体积。加入丙醇（25mL）并继续减压蒸馏直至除去所有二氯甲烷。这样得到黄色浆液，将其在25℃下搅拌1小时。通过过滤分离产物，并将得到的黄色固体用庚烷（10mL）洗涤。这样得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（70％，2.43g），为黄色固体。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H）1 7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H）），2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

70%

at 70℃; for 7 h;

加入5g（0.0182mol）3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐，溶于25ml二氯甲烷中，在25℃下搅拌，加入5ml DMSO后，加入6.7g（5ml，0.053mol）硫酸二甲酯，将混合物加热至70℃并回流7小时。在室温下，加入35ml饱和碳酸氢钠水溶液，分层，水层用25ml二氯甲烷萃取，有机层合并有机层，用25ml水洗涤两次。减压蒸发一半溶剂，加入25ml丙醇，减压蒸发二氯甲烷，得到黄色浆状物。在25℃下搅拌1小时，过滤，得到黄色固体，用10ml庚烷洗涤，得到2.43g 2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，收率70％。

70%

Stage #1: at 25 - 70℃; for 7 h; Heating / reflux
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water; dimethyl sulfoxide at 20℃;

向250mL三颈圆底烧瓶中加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐（5.0g，18.2mmol）和二氯甲烷（25mL）。将混合物在25℃下搅拌并用DMSO（5mL）处理。通过注射器加入硫酸二甲酯（6.7g，5.0mL，53.0mmol），并将反应混合物在70℃浴中加热回流。 7小时后，HPLC分析显示9％的起始原料。此时停止加热并开始检查。在室温下将饱和碳酸氢钠溶液（35mL）加入到反应混合物中。使各层分离，水层用二氯甲烷（25mL）萃取。合并二氯甲烷层并用水（2.x.25mL）洗涤。减压蒸馏二氯甲烷层直至除去一半体积。加入丙醇（25mL）并继续减压蒸馏直至除去所有二氯甲烷。这样得到黄色浆液，将其在25℃下搅拌1小时。通过过滤分离产物，并将得到的黄色固体用庚烷（10mL）洗涤。这样得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（70％，2.43g），为黄色固体。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H），2.67 （s，3H）.MS（ES +，m / z）192（M + H）。

70%

at 25 - 70℃; Heating / reflux

步骤4：向250mL三颈圆底烧瓶中加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐（5.0g，18.2mmol）和二氯甲烷（25mL）。将混合物在25℃下搅拌并用DMSO（5mL）处理。通过注射器加入硫酸二甲酯（6.7g，5.0mL，53.0mmol），并将反应混合物在70℃浴中加热回流。 7小时后，HPLC分析显示9％的起始原料。此时停止加热并开始检查。在室温下将饱和碳酸氢钠溶液（35mL）加入到反应混合物中。使各层分离，水层用二氯甲烷（25mL）萃取。合并二氯甲烷层并用水（2×25mL）洗涤。减压蒸馏二氯甲烷层直至除去一半体积。加入丙醇（25mL）并继续减压蒸馏直至除去所有二氯甲烷。这样得到黄色浆液，将其在25℃下搅拌1小时。通过过滤分离产物，并将得到的黄色固体用庚烷（10mL）洗涤。这样得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（70％，2.43g），为黄色固体。

70%

at 25 - 70℃; for 7 h; Heating / reflux

向250mL三颈圆底烧瓶中加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐（5.0g，18.2mmol）和二氯甲烷（25mL）。将混合物在25℃下搅拌并用DMSO（5mL）处理。通过注射器加入硫酸二甲酯（6.7g，5.0mL，53.0mmol），并将反应混合物在70℃浴中加热回流。 7小时后，HPLC分析显示9％的起始原料。此时停止加热并开始检查。在室温下将饱和碳酸氢钠溶液（35mL）加入到反应混合物中。使各层分离，水层用二氯甲烷（25mL）萃取。合并二氯甲烷层并用水（2×25mL）洗涤。减压蒸馏二氯甲烷层直至除去一半体积。加入丙醇（25mL）并继续减压蒸馏直至除去所有二氯甲烷。这样得到黄色浆液，将其在25℃下搅拌1小时。通过过滤分离产物，并将得到的黄色固体用庚烷（10mL）洗涤。这样得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（70％，2.43g），为黄色固体。 1H NMR（300MHz，DMSOd6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H）， 2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2003/106416, 2003, A2. Location in patent: Page 41-42
[2] Patent: WO2006/20564, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 13-14
[3] Patent: CN103319410, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0024; 0025
[4] Patent: US2008/293691, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[5] Patent: WO2005/105094, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28-29
[6] Patent: WO2007/143483, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 29

7. 合成：444731-73-1

6494-19-5

74-88-4

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

87.6%

Stage #1: With sodium In isopropyl alcohol for 3 h; Reflux
Stage #2: for 5 h; Reflux

将钠（3.2g，0.14mol）分批加入到回流的异丙醇（140ml）中并搅拌直至整个溶液，加入2-2（13.0g，0.073mol），继续完全回流3小时。将碘甲烷（30.0g，0.21mol）的异丙醇（45ml）溶液回流5小时。冷却，允许一夜之间。过滤得到淡黄色固体12.0g，收率87.6％。

参考文献：

[1] Patent: CN103739550, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0125-0126; 0133-0135

8. 合成：444731-73-1

6494-19-5

2533-69-9

444731-73-1

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 13, p. 1661 - 1663

9. 合成：444731-73-1

6494-19-5

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

65%

Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -70 - 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at -70 - 20℃; for 17.25 h;

在2分钟内将原甲酸三甲酯（11mmol，1.17g）加入到已经冷却至-30℃的三氟化硼醚合物（12.5mmol，1.77g，在二氯甲烷（2.0mL）中的溶液中。将混合物加热至0℃。在0℃下保持15分钟，然后冷却至-70℃。将硝基吲唑（10mmol，1.77g）在二氯甲烷（30mL）中浆化，并一次性加入到冷却的混合物中。在 - ℃下搅拌混合物。 70℃，15分钟，环境温度，17小时，17小时后，混合物呈红色和多相，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）淬灭，分离有机层，水层用亚甲基萃取。合并二氯甲烷层，用水（30mL）萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至剩余约10mL，加入丙醇（10mL），剩余的二氯甲烷在减压下移除，产生一个黄浆。过滤分离产物，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（65％，7mmol，1.25g），为浅黄色粉末。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）58.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H），2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/64753, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 25

10. 合成：444731-73-1

N/A

77-78-1

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

70%

With dimethyl sulfoxide In dichloromethane at 25 - 70℃; for 7 h; Heating / reflux

向250mL三颈圆底烧瓶中加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐（5.0g，18.2mmol）和二氯甲烷（25mL）。将混合物在25℃下搅拌并用DMSO（5mL）处理。通过注射器加入硫酸二甲酯（6.7g，5.0mL，53.0mmol），并将反应混合物在70℃浴中加热回流。 7小时后，HPLC分析显示9％的起始原料。此时停止加热并开始检查。在室温下将饱和碳酸氢钠溶液（35mL）加入到反应混合物中。使各层分离，水层用二氯甲烷（25mL）萃取。合并二氯甲烷层并用水（2×25mL）洗涤。减压蒸馏二氯甲烷层直至除去一半体积。加入丙醇（25mL）并继续减压蒸馏直至除去所有二氯甲烷。这样得到黄色浆液，将其在25℃下搅拌1小时。通过过滤分离产物，并将得到的黄色固体用庚烷（10mL）洗涤。这样得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（70％，2.43g），为黄色固体。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz，1H），4.14（s，3H）），2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/64753, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 26

11. 合成：444731-73-1

N/A

149-73-5

444731-73-1

产率

合成条件

实验参考步骤

65%

Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In dichloromethane at -30 - 0℃; for 0.28 h;
Stage #2: at -70 - 20℃; for 17.25 h;
Stage #3: With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water

在2分钟内将原甲酸三甲酯（11mmol，1.17g）加入到已经冷却至-30℃的三氟化硼醚合物（12.5mmol，1.77g，在二氯甲烷（2.0mL）中的溶液中。将混合物加热至0℃。在0℃下保持15分钟，然后冷却至-70℃。将硝基吲唑（10mmol，1.77g）在二氯甲烷（30mL）中浆化，并一次性加入到冷却的混合物中。在 - ℃下搅拌混合物。 70℃，15分钟，环境温度，17小时，17小时后，混合物呈红色和多相，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）淬灭，分离出有机层，水层用亚甲基萃取。合并二氯甲烷层，用水（30mL）萃取，减压蒸馏二氯甲烷层至约10mL，加入丙醇（10mL），剩余的二氯甲烷。在减压下移除，结果g为黄色浆液。过滤分离产物，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（65％，7mmol，1.25g），为浅黄色粉末。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.51（s，1H），7.94（d，J = 9.1Hz，1H），7.73（d，J = 8.9Hz11H），4.14（s，3H），2.67（s，3H）。 MS（ES +，m / z）192（M + H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/20564, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13

12. 合成：444731-73-1

20191-74-6

444731-73-1

参考文献：

[1] Letters in Organic Chemistry, 2012, vol. 9, # 4, p. 276 - 279
[2] Chinese Chemical Letters, 2014, vol. 25, # 7, p. 989 - 994
[3] Patent: EP2311825, 2015, B1
[4] Patent: CN103739550, 2016, B
[5] Patent: CN103373989, 2016, B

13. 合成：444731-73-1

578-54-1

444731-73-1

参考文献：

[1] Chinese Chemical Letters, 2014, vol. 25, # 7, p. 989 - 994
[2] Patent: CN103739550, 2016, B
[3] Patent: CN103373989, 2016, B

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：444731-73-1

2,3-二甲基-6-硝基吲唑 (请以英文为准,中文仅做参考)

2,3-Dimethyl-6-nitro-2H-indazole

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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