(R)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基亚磺酰基)-1H苯并[d]咪唑

CAS号：138530-94-6

CAS号138530-94-6, 是6并5芳杂并环类化合物, 分子量为369.36, 分子式C16H14F3N3O2S, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供138530-94-6批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(R)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基亚磺酰基)-1H苯并[d]咪唑 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole

货号：BD224396 (R)-2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(R)-2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole
中文名称 :	(R)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基亚磺酰基)-1H苯并[d]咪唑(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	138530-94-6
分子式 :	C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S
分子量 :	369.36
MDL NO :	MFCD13196699
沸点 :	-
Pubchem ID :	9578005
InChIKey :	MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N

常用 :

SDS-BD224396

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	25
Num. arom. heavy atoms	15
Fraction Csp3	0.25
Num. rotatable bonds	6
Num. H-bond acceptors	7.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	87.24
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	87.08 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.04
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	3.01
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	5.49
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.57
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	3.54
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	3.13

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-4.07
Solubility	0.0311 mg/ml ; 0.0000843 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-4.5
Solubility	0.0116 mg/ml ; 0.0000314 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-6.84
Solubility	0.0000529 mg/ml ; 0.000000143 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	Yes
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	Yes
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	Yes
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.42 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.4

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~21 ►

1. 合成：138530-94-6

N/A

95061-46-4

138530-94-6

产率

合成条件

实验步骤

89%

Stage #1: With potassium hydroxide In dichloromethane; water
Stage #2: With acetic acid In methanol; dichloromethane at 20℃; for 2 h;

实施例1210.0g（10.5mmol，光学纯度：> 99.9％ee）将实施例1中得到的式（I）的包合络合物溶解在155mL二氯甲烷中，加入105mL（21.0mmol）0.2N氢氧化钾向其搅拌。从其中分离水层，向其中加入50mL甲醇，使用乙酸将所得混合物调节至pH6.5，并在室温下搅拌2小时。通过过滤分离形成的沉淀，用水洗涤。将所得产物溶于40mL乙酸乙酯中，向其中加入80mL己烷，并搅拌1小时。通过过滤分离形成的沉淀，并在40℃下干燥，得到3.4g（89％）的（R） - （+） - 兰索拉唑，为1.5水合物。熔点：80~90°。纯度：99.9％ee特异性旋光度： [α] D25 = + 154.70（c = 1.0，氯仿）含水量：6.8％（KF水分测定仪）1H-NMR（CDCl3，ppm）：δ8.32（d，1H），7.60~7.68（m，2H）， 7.26~7.33（m，2H），6.65（d，IH），4.73~4.88（q，2H），4.32~4.40（q，2H），2.22（s，3H）IR（KBr，cm -1）：3631 ，3363,3072,2976,1645,1583,1475,1443,1315,1262,1249,1200,1110,1079,1033,973,917,828,743。另外，从水层中分离的有机层被洗涤用100mL水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥浓缩，用乙酸乙酯和己烷（1：10，v / v）的混合物使固体残余物结晶，得到5.5g（90％）（R） - （+） - 1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇。熔点：127~130°COptical纯度：99.8％ee特异性旋光度：[α] D25 = + 205.54（c = 1 .0，MeOH）1H-NMR（CDCl3，ppm）; δ7.66（d，2H），7.28-7.41（m，2H），7.02-7。 l（m，10H），5.58（d，1H），3.13（s，1H），2.47（d，1H）IR（KBr，cm -1）：3563,3536,3488,3323,3056,3025,2878， 2851,1951,1885,1813,1597,1581,1490,1445,1387,1180,1165,1101,1106,1031,1007,897,787,766,750,715,697,613

参考文献：

[1] Patent: WO2010/68049, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 9-10

2. 合成：138530-94-6

103577-40-8

138530-94-6

产率

合成条件

实验步骤

90%

Stage #1: With diethyl (2R,3R)-tartrate In water; toluene at 56 - 60℃; for 0.25 h; Large scale
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene for 1 h; Large scale
Stage #3: With Cumene hydroperoxide; triethylamine In water; toluene at 10 - 15℃; for 2.50 h; Large scale

将兰索拉唑硫化物2700g和甲苯33750ml加入到反应罐中，在室温下搅拌10分钟。加入L（+）DET 3348ml和水40532ml，搅拌并加热。当温度达到56 - 60°C时，开始保温15分钟。加入四份四异丙醇2268毫升，继续保温1小时。冷却的开始。当温度达到10°C -15°C时，加入三乙胺至1080毫升。三乙胺加拿大完成，开始降低异丙苯氢过氧化物4698毫升。孜然灌注后的过氧化氢，反应开始2.5小时。加入12.5％氨水27000ml，环己烷27000ml，搅拌5分钟。液体，有机层用12.5％氨水（27000ml 2）萃取2次。萃取后，合并水层。加入甲苯/环己烷= 1：1（13500ml），洗涤一次，分层萃取。当温度为15-20℃时，水层开始冷却，开始下降加上计量加入17520g冰醋酸，调节pH值至7-8。当一种白色固体时，加入乙酸乙酯提取27000毫升。然后在水层中加入13500ml乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯，饱和氯化钠水溶液用于13500ml洗涤一次，并萃取。在乙酸乙酯反应液中加入无水硫酸钠5400g。过滤将三乙胺加入135ml，减压蒸馏（T <55℃）。当多余液体约为5400毫升时，停止蒸馏，开始冷却。当温度为25 - 30°C时，加入环己烷75600毫升。搅拌2小时，然后加入乙酸乙酯/环己烷= 1：4（约405ml）洗涤一次，得到白色固体，真空40℃干燥4小时，约2000g固体，产率约：75％，含量约99.5％，光学纯度约为83％，干重（百分比）≤0.5％。

87.8%

Stage #1: With titanium(IV) isopropylate; C₄₈H₅₀N₈O₄ In N,N-dimethyl-formamide; toluene at 25 - 75℃; for 0.25 h;
Stage #2: With calcium peroxide; Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide; toluene at -10 - 58℃; for 0.53 h;

将2.84g钛酸四异丙酯溶于25mL有机溶剂中，制备钛酸四异丙酯溶液。将8.02g钛催化剂配体溶解在50mL有机溶剂中，形成钛催化剂配体溶液，将3.53g式I化合物溶于25mL有机溶剂中，形成式I化合物;有机溶剂是甲苯和DMF的混合物，体积比为2：5;在25℃下，将Tetra异丙基钛酸酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热至75℃，温育5分钟，然后冷却至70℃，温育10分钟，然后冷却至65℃。将式I化合物搅拌5分钟，然后冷却至58℃，保温20分钟，然后加入2.322克N，N-二异丙基乙胺，冷却至46℃，保温7分钟，然后冷却至35℃，然后温育5分钟。 ;然后冷却至-10℃，搅拌5分钟后，加入1.52g氢过氧化枯烯和0.036g过氧化钙。反应结束后，加入50mL的15％Na2S2O3水溶液使反应溶液达到终点，然后加入23mL石油醚，搅拌15min，再加入45mL浓度的7.5％氯化钠水溶液，搅拌30分钟。过滤，并允许分层;分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和环己烷（120mL）。搅拌混合物并分离水层。将分离的水层的pH调节至7.2，然后加入65mL正丁醇进行萃取，分离有机层并蒸发至干，得到浓缩物;将每1g浓缩物溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，将混合物充分搅拌，并且有机层分离。向有机层中加入35mL水和5mL丙二醇。将混合物静置，过滤，收集滤饼并干燥，得到3.24g固体，收率87.8％，熔点143-145℃。 °C，光学纯度ee值为99.9％。

87.8%

With dihydrogen peroxide; triethylamine In tetrahydrofuran; water at 15 - 20℃; for 2 h; Large scale

工艺扩增试验：在10L双层玻璃反应器中，加入1.0千克底物2- [3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑，100将g催化剂（通过实施例1的方法制备）和6L混合溶剂（VTHF / TEA = 20：1）均匀搅拌。温度控制在15-20℃; 25重量％的水溶液逐滴加入过氧化氢（2eq，基于底物），2小时后通过HPLC检测反应溶液（转化率：99.84％，砜含量：0.62％，eepercent值：99.8％）;除去催化剂通过使用孔径为0.45μm的微孔膜过滤;在淀粉碘化钾试纸中加入连二亚硫酸钠未显示氧化中性溶液;将中性溶液置于30L玻璃釜中并加热至50-55℃。然后，逐滴加入纯净水直至系统变得混浊，停止滴加。加入的净化水量为1V体积。绝缘搅拌，晶体老化1-2h;然后继续加入3V体积的纯净水，加入结束后，以降温速率冷却至室温。 5℃/ h，30分钟-60分钟，过滤，丙酮洗涤，在40-50℃真空干燥，得到高光学纯度的白色固体R-兰索拉唑960g（产率为87.8％，纯度为99.85％，eepercent为99.9％，砜含量为0.02％），

68.1%

Stage #1: With D-tartaric acid monobenzyl ester benzylamine In water; toluene at 60℃; for 0.50 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene for 1 h;

将兰索拉唑硫化物前体3. 53g与酒石酸单苄基单苯甲酰胺（2.0g）混合，加入35ml甲苯，加热至60℃，待溶解原料，加入H200。反应30分钟，反应30分钟，异丙醇钛0.18克，继续反应1小时，冷却至20℃，加入0.80毫升二异丙基乙胺，反应30分钟，冰浴至0℃，温度控制在0〜5℃。加入80％CHP 6.0ml，反应在0-5℃下进行5小时。反应完成后，加入10ml 30％Na2S2O3，（V = 1：1），滴加33ml庚烷，沉淀白色固体，搅拌lh，抽滤。将滤饼用8ml甲苯 - 甲基叔丁基醚（V = 1：4）洗涤并干燥，得到2.51g所需产物，为白色固体。产率为68.1％，对映体过量为99.7％。

99.9 % ee

Stage #1: With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate In water; toluene at 50 - 60℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: With Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In water; toluene at -10 - 10℃; for 4 h; Inert atmosphere

参考例1; （R）-2- [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物的制备[0092]在氮气氛下，2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑（100g），甲苯（500mL），水（0.23mL）和二乙基（+）将酒石酸盐（10.6mL）混合。在氮气氛下，在50℃至60℃下将异丙醇钛（IV）（8.3mL）加入混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。在氮气氛下，在0℃至100℃下向所得混合物中加入二异丙基乙胺（16.3mL），在-10℃至10℃下加入氢过氧化枯烯（156.8mL，含量82％），并将混合物在-10℃至10℃下搅拌4小时。小时，得到反应混合物。在氮气氛下，将0.5％硫代硫酸钠水溶液（135g）加入到1/2反应混合物中，以分解剩余的氢过氧化枯烯。将混合物浓缩至230mL，在室温下向所得浓缩物中加入二异丙醚（900mL），并在相同温度下搅拌混合物以使晶体沉淀。分离晶体，依次用二异丙醚/正庚烷（1/1）（100mL）和市政水（100mL×2）（浅黄白色晶体，101.6g）洗涤。将湿晶体的总量溶解在丙酮（200mL）中，并将混合物搅拌13分钟。在17分钟内向丙酮（75mL）和市政水（375mL）的混合物中滴加丙酮溶液，并在15分钟内滴加市政水（525mL）。冷却至100℃或更低温度后，将混合物搅拌约2小时。过滤收集晶体，用冷却的丙酮/市政水（1 / 5,100mL）洗涤，然后用市政水（100mL）洗涤，得到浅黄白色晶体（103.2g）的（R）-2- [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物;将参考例1中得到的湿晶体（6.9g）在减压下在900℃下干燥1.5小时，得到（R）-2- [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2] - 吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑（棕色晶体，2.9g）。 1H-NMR：2.23（3H，s），4.37（2H，q，J = 7.8Hz），4.77（1H，d，J = 13.7Hz），4.87（IH，d，J = 13.7Hz），6.67（IH），d，J = 5.7Hz），7.26-7.33（2H，m），7.45（1H，bs），7.78（1H，bs），8.34（1H，d，J = 5.6Hz）IR（vcirf1）：3072， 2968,1577,1475,1442,1311,1261,1167含水量：0.39％光学纯度：99.9％ee化学纯度：97.9％（285nm，HPLC面积百分比值）熔点（DSC）：148.90C

~ 97 % ee

Stage #1: With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate In toluene at 55 - 60℃;
Stage #2: With Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In toluene at -3 - 30℃;

参考实施例（1）制备式（R）-2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基磺酰基-1H-苯并咪唑（粗R-兰索拉唑）的式（ I）将2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] - 甲基]硫代] -1H-苯并咪唑溶解在甲苯中。（+） - 加入酒石酸二乙酯并加热至55-60℃。向该溶液中加入异丙醇钛（IV）并在55-60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25-30℃并在其上加入二异丙基乙胺。在0至-3℃下向该溶液中加入氢过氧化枯烯的甲苯溶液。将反应混合物保持3小时。反应完成后，将反应混合物用20％N，N-二甲胺溶液猝灭，然后分离水层。将分离的水溶液用二氯甲烷洗涤。使用乙酸将水层的pH调节至9.0-9.2并萃取到甲苯中。将有机层浓缩成残余物。向残余物中加入二氯甲烷以溶解胶状物质，然后加入异丙醚。搅拌2小时后，过滤产物并在45℃下真空干燥12小时。（或者，将胶粘材料溶解在甲苯/ IPE中，然后加入二醇试剂和任选的水，得到右兰索拉唑的二醇溶剂化物）HPLC纯度：99.00％; Sulphone含量：0.84％;手性纯度：-97％（e，e）

~97% ee

With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate; Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In toluene at -3 - 0℃; for 3 h;

将2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] - 甲基]硫代] -1H-苯并咪唑溶解在甲苯中。（+） - 加入酒石酸二乙酯并加热至55-60℃。向该溶液中加入异丙醇钛（IV）并在55-60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25-30℃并且在其上加入二异丙基乙胺。在0至-3℃下向该溶液中加入氢过氧化枯烯的甲苯溶液。将反应混合物保持3小时。反应完成后，将反应混合物用20％N，N-二甲胺溶液猝灭，然后分离水层。将分离的水溶液用二氯甲烷洗涤。使用乙酸将水层的pH调节至9.0-9.2并萃取到甲苯中。将有机层浓缩成残余物。向残余物中加入二氯甲烷以溶解胶状物质，然后加入异丙醚。搅拌2小时后，过滤产物并在45℃下真空干燥12小时。（或者，将胶粘材料溶解在甲苯/ IPE中，然后加入二醇试剂和任选的水，得到右兰索拉唑的二醇溶剂化物）HPLC纯度：99.00％; Sulphone含量：0.84％;手性纯度：〜97％（e，e）

8 g

With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate; Cumene hydroperoxide; water; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In toluene at -5 - 75℃;

（+） - 在25℃下将二乙基L-酒石酸盐（3.619g /0.0175摩尔），异丙醇钛（IV）（2.415g / 0.0084摩尔）和水（0.06g / 0.0033摩尔）加入到甲苯（75ml）中。 30℃。将溶液搅拌15分钟，并且2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] -1-甲基]硫代] -1H-苯并咪唑（10g / 0.02829摩尔）是添加。将反应物料加热至70℃至75℃，保持5分钟并冷却至25℃至30℃，盖上30分钟。加入二异丙基乙胺（2.342g / 0.0181摩尔），搅拌30分钟，然后冷却至-5℃至0℃。在-5℃至0℃下在60分钟内加入80％的氢过氧化枯烯（14.788g / 0.0971摩尔）在甲苯（10ml）中的溶液。将反应在-5℃至0℃下搅拌2至2.5小时，并用5％KOH水溶液（50ml）淬灭，保持温度在约-5℃至0℃。将反应物料的温度升至25℃-30℃并加入甲醇（25ml）。用20％KOH水溶液将反应物质碱化至12.5至13.0的pH，并在30℃至35℃下搅拌10分钟。将水层在30℃至35℃下分离，并将有机层用5％KOH水溶液（30ml）和甲醇（15ml）的混合物在30℃至35℃下萃取。合并水层，用DC（3×30ml）在30℃至35℃洗涤。用20％乙酸在30℃至35℃将水溶液的pH调节至8.5至9.5。将固体在乙酸乙酯（2×50ml）中萃取。将有机层合并在一起并用无水硫酸盐干燥。在45℃下真空蒸馏溶剂，并用乙酸乙酯（2×100ml）汽提。将残余物溶于乙酸乙酯（37.5ml）中。加入甘油（2.5g）并将反应物质用乙酸乙酯（75ml）稀释。将反应物质加热至43℃至45℃并在40℃至45℃下缓慢加入正庚烷（200ml）。将反应物料冷却至25℃至30℃，并搅拌30分钟。过滤分离固体，用正庚烷（20ml）洗涤，并在25℃至30℃下真空干燥8至10小时。产量：8.0g HPLC纯度：98.17％

99.8 % ee

With titanium(IV) tetraethanolate; diethyl (2R,3R)-tartrate; dihydrogen peroxide In water; toluene at 60℃; for 1.17 h; Green chemistry

在80℃下，将1.2摩尔1-甲基咪唑与0.6摩尔1,2-二溴乙烷在200毫升氯仿中搅拌并反应2小时。向上述反应溶液中加入0.4mol磷钨酸。保持温度，继续反应1h，产生白色浑浊，过滤分离，60℃真空干燥6h，得到白色固体催化剂，磷钨酸·1,2-二（1-甲基咪唑-3-基）乙烷。将0.1mol兰索拉唑硫化物和0.05mol L - （+） - 酒石酸二乙酯在150ml甲苯中，60℃搅拌下滴加0.02mol四乙基钛酸酯。保持温度并搅拌30分钟;然后加入0.5g上述催化剂。搅拌10分钟后，保持在60℃。滴加4g过氧化氢水溶液。滴加后，继续保持温度并反应30min，通过色谱检测反应完成。滤出固体催化剂。母液加入50毫升水，搅拌后，搅拌下加入100毫升石油醚，分离固体，用体积比3：1的丙酮 - 水体系重结晶，得到右兰索拉唑; HPLC纯度为99.9％，已在砜杂质，右兰索拉唑中检测到e.e.价值是99.8％。

99.8 % ee

With titanium(IV) tetraethanolate; diethyl (2R,3R)-tartrate; dihydrogen peroxide In water; toluene at 60℃; for 1.17 h; Green chemistry

将1.2摩尔1-甲基咪唑与0.6摩尔1,2-二溴乙烷在200毫升氯仿中于80℃在搅拌下反应2小时。向上述反应液中加入0.4摩尔磷钼酸，保持温度，继续反应1h，产生白色浑浊，过滤分离，60℃真空干燥6h，得到白色固体催化剂，磷钼酸·1,2-二（1-甲基咪唑-3-基）乙烷。 0.1mol兰索拉唑硫化物和0.05mol L - （+） - 酒石酸二乙酯在150ml甲苯中的溶液。在60℃搅拌下，滴加0.02mol四乙基钛酸酯。保持温度，同时搅拌30分钟;然后加入0.5克上述催化剂。搅拌10分钟后，保持在60℃。滴加4g过氧化氢水溶液。滴加后，继续保持温度并反应30min，通过色谱检测反应完成。滤出固体催化剂。母液加入50毫升水，搅拌后，搅拌下加入100毫升石油醚，分离固体，用体积比3：1的丙酮 - 水体系重结晶，得到右兰索拉唑; HPLC纯度99.2％，已在砜杂质，右兰索拉唑中检测到e.e.价值是99.8％。

100 % ee

Stage #1: With (2R,3R)-N,N′-dibenzyl-2,3-dihydroxybutanediamide In toluene at 70℃; for 0.25 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene at 70℃; for 1.50 h;

30克（85毫摩尔）2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑和6.28克（22微摩尔）N，N'-二苄基 - 将（R，R） - 酒石酸二酰胺混合到150ml甲苯中，然后加热至70℃并搅拌15分钟。然后在保持温度和绝缘搅拌下滴加3.83ml（15％摩尔）0.09ml四异丙醇钛1.5小时，然后加入229mg水，并保温搅拌1.5小时。然后，加入2.36ml二异丙基乙胺并将混合物搅拌30分钟。然后，滴加30.6ml苯基异丙基氢过氧化物。反应在30℃下进行2小时。经HPLC检测，对映体过量为98.6％，亚砜含量为96.0％，含有1.9％硫醚和2.0％砜。向上述反应溶液中加入30％的100ml硫代硫酸钠水溶液，搅拌混合物15分钟。分离甲苯层，水层用甲苯反萃取两次。将合并的甲苯层加入1.2升12.5％氨水溶液中并搅拌约2.5小时，分离氨基水层。搅拌12.5％氨水并用甲苯洗涤三次。混合所有氨水后，将溶液的pH调节至约8.0，搅拌2小时。过滤，用冰水洗涤的白色固体，吸干和湿重约68克。然后再用蒸馏水洗涤，过滤，沥干，湿重约53克。将上述白色固体溶于400ml丙酮中，干燥，浓缩至280ml，然后将其滴加到140ml丙酮和700ml水的混合溶剂中，然后加入560ml水并绝缘。搅拌2小时。过滤并在35℃下真空干燥，得到20.9g白色固体。 HPLC分析对映体过量100％，亚砜含量99.8％，砜含量0.2％。

99.8 % ee

Stage #1: With tetramethoxytitanium; diethyl (2R,3R)-tartrate In toluene at 60℃; for 0.50 h;
Stage #2: With phosphomolybdovanadic acid 1,2-bis(1-methylimidazol-3-yl)ethane; dihydrogen peroxide In toluene at 60℃; for 0.67 h;

将0.1摩尔兰索拉唑硫化物和0.05摩尔L - （+） - 酒石酸二乙酯溶解在150毫升甲苯中。在60℃搅拌下，滴加0.02mol钛酸四乙酯并温育30分钟。然后加入0.5g上述催化剂，搅拌10min后保持反应温度在60℃滴加4g过氧化氢，然后加完后，连续培养反应30min，并通过色谱法反应完成。滤出固体催化剂。向母液中加入50mL水。搅拌后，向混合物中加入100mL石油醚。分离固体，用体积比为3：1的丙酮 - 水体系重结晶，得到兰索拉唑; HPLC纯度99.3％，砜杂质0.1％兰索拉唑e.e. 价值是99.8％。

3.4 kg

Stage #1: With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate In water; toluene at 50 - 60℃; for 0.50 h; Inert atmosphere; Large scale
Stage #2: With Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In water; toluene at -5 - 5℃; for 1.50 h; Inert atmosphere; Large scale

1）在氮气氛下，2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑（4.5千克，12.7μM，含1.89克水）），甲苯（22L），水（25g，1.39μM，总水量1.49μM）和（+） - 酒石酸二乙酯（0.958L，5.6μM）混合，在50至60℃的条件下，在氮气氛下向上述混合物中加入（IV）[0.747 L，2.53μM]，并在此温度下搅拌混合物30分钟。在氮气下，相同温度下将二异丙基乙胺（0.733 L，4.44μM）加入混合物中，在-5至5°C下，异丙苯过氧化氢（6.88 L，含量为82％，37.5） μM）加入，混合物在-5至5℃搅拌1.5小时，从而得到反应混合物。（2）在氦气氛中，将反应混合物（1）加入30％硫代硫酸钠（17L）水溶液中，分解剩余的异丙苯过氧化氢，分配混合物，将得到的有机层加入水（4.5L），庚烷（13.5L），叔丁基甲基醚（18L）和庚烷（27L）。将该混合物在10℃下搅拌使其结晶，分离出叔丁基甲基醚和晶体以及甲苯（叔丁基甲基醚：甲苯= 4：1）（4L）的混合溶液洗涤，得到（R ） - 型湿晶体。（3）搅拌并将上述（2）湿的丙酮（20L）悬浮液滴加到混合溶液中的丙酮（7L）和水（34L）中，然后加入水（47L），约在搅拌下加入10°C化合物，分离出沉淀的结晶，水 - 丙酮（丙酮：水= 1：3）（4L）和水（12L）洗涤，得到（R） - 构型的湿晶体。（4）将上述（3）所得湿晶体溶于乙酸乙酯（45L）和水（3L）中，然后分散，在少量不溶物中过滤有机层，然后加入三乙胺（0.2 L），混合物的压力，得到7 L液体，在50°C以下，加入浓缩物的甲醇（2.3 L），12.5％氨（23 L），然后加入50°C的叔丁基甲基醚（22 L）进行分配。然后在12.5％氨（11L）分布中加入有机层（该操作重复多次）。混合层，加入乙酸乙酯（22L），然后在冷却条件下滴加乙酸，调节pH至8.分配溶液后，用乙酸乙酯（11L）萃取水层，合并有机层，和20％盐水（11升）洗涤。加入三乙胺（0.2L），有机层并减压浓缩。在浓缩液中然后加入丙酮（5L），再次加入混合物的压力，将浓缩物溶于丙酮（9L）中，并将该溶液滴加到丙酮（4.5L）和水（22.5L）中。）在混合物中，然后在约10℃下滴加水（18L）并搅拌混合物。分离沉淀的晶体，依次冷却丙酮 - 水（1：3）（3L）和水（12L）洗涤，应为（R） - 构型湿晶体。（5）将上述（4）所得湿晶体溶于乙酸乙酯（32L）中，然后分离水相，减压浓缩有机层，得到14L液体，加入到残留物中。用乙酸乙酯（36L）和活性炭（270g）搅拌混合物，过滤除去活性炭，减压浓缩滤液，得到约14L液体。在约40℃下滴加到庚烷（90L）下的残余物中，在相同温度下搅拌约30分钟，并在分离晶体中用40℃乙酸乙酯 - 庚烷（1：8,6L）洗涤，干燥，得到浅棕色颗粒状目标化合物（3.4千克）。

参考文献：

[1] Patent: CN106946849, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0182-0188; 0189-0303
[2] Patent: CN107400119, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0026; 0027; 0032; 0034; 0044; 0048; 0052
[3] Patent: CN108314675, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0052-0057
[4] Chemistry Letters, 2016, vol. 45, # 2, p. 110 - 112
[5] Patent: CN105218391, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0177-0181
[6] Organic Letters, 2007, vol. 9, # 12, p. 2265 - 2268
[7] Patent: WO2009/117489, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58
[8] Patent: WO2009/113696, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22; 26
[9] Patent: WO2010/95144, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 24-25
[10] Patent: WO2011/98938, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 18
[11] Patent: WO2011/121546, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5
[12] Patent: US2013/12714, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0073
[13] Patent: WO2013/140120, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 46-47
[14] Patent: US9145389, 2015, B2. Location in patent: Page/Page column 8
[15] Patent: CN106565677, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0014; 0015; 0016; 0017; 0018; 0019; 0020
[16] Patent: CN106565676, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0014; 0015; 0016; 0017; 0018; 0019; 0020
[17] Patent: CN103880819, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0020-0123
[18] Patent: CN106518847, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0015-0017
[19] Patent: CN106543146, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0025; 0033; 0034; 0035; 0036; 0037; 0038
[20] Patent: CN108164507, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0018-0023

3. 合成：138530-94-6

103577-40-8

138530-94-6

138530-95-7

产率

合成条件

实验步骤

67.3%

Stage #1: With D-tartaric acid monophenyl ester benzylamine In water; toluene at 60℃; for 0.50 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene for 1 h;

71.7 % ee

With oxygen; nicotinamide adenine dinucleotide phosphate In aq. phosphate buffer; isopropyl alcohol at 25℃; for 24 h; Sealed tube; Enzymatic reaction

D.S-兰索拉唑或R-兰索拉唑（“右兰索拉唑”）的制备（0374）该实施例说明了本发明的工程化CHMO多肽用于进行硫化物前体底物（和吡美唑类似物）的生物催化转化的用途，2 - （（3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲硫基）-1H-苯并[d]咪唑，与哌唑化合物（S） - 兰索拉唑或（R）中的任一种 - 对映体过量的 - 兰索拉唑，如方案7所示。（0375）（0376）使用硫化物前体底物2 - （（3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）的筛选试验）用本发明的某些工程化CHMO多肽进行甲硫基）-1H-苯并[d]咪唑。表20中提供了转化百分比和产物对映选择性的测定条件和结果。[表-us-00021-en]表20对映选择性SEQ ID NO：转化百分比（ee百分比）5/6 1.21 R-选择性（nd）4 21/22 1.12 S-选择性（nd）4 71/72 273 S-选择性（71.7％ee）79/80 193 S-选择性（91.6％ee）11.5 g / L兰索拉唑硫化物，15 g / L酶，0.5 g / L NADP +，1g / L KRED，4％IPA，25mM磷酸盐缓冲液pH8.5,17小时反应时间。 22.0g / L兰索拉唑硫化物，25g / L酶，0.5g / L NADP +，1g / L KRED，4％IPA，25mM磷酸盐缓冲液pH8.5,17h反应时间。 31.5g / L兰索拉唑硫化物，5g / L酶，0.5g / L NADP +，1g / L KRED，4％IPA，25mM磷酸盐缓冲液pH8.5,24h反应时间。由于底物转化为产物的百分比低，无法确定4％ee。（0378）如表20所示，SEQ ID NO：22,72和80的工程化CHMO多肽能够将兰索拉唑硫化物前体底物转化为对映体过量的（S） - 兰索拉唑。 SEQ ID NO：72和80的多肽能够分别具有27％和19％的转化率，对映选择性分别为约72％ee和92％ee。尽管SEQ ID NO：6的工程化CHMO多肽仅显示1％转化，但证实其对（R） - 兰索拉唑产物具有选择性。还发现SEQ ID NO：6的多肽转化吡美他唑以使（R） - 奥美拉唑产物优于（S） - 奥美拉唑产物，具有98.9％的对映体过量（参见表2A）。可以合理地预期，SEQ ID NO：6的工程化多肽的进一步定向进化将导致工程化CHMO多肽能够以高对映体过量（例如，98％或更高）产生（R） - 兰索拉唑产物并且更高转化百分比（例如，20％或更高）。（0379）本申请中引用的所有出版物，专利，专利申请和其他文献出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物，专利，专利申请或其他文件被单独指出为出于所有目的通过引用并入。（0380）虽然已经说明和描述了各种具体实施例，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。

89.5 % ee

With C₆₄H₆₄N₄O₆Ti₂; dihydrogen peroxide In water; ethyl acetate at 0℃; for 6 h;

一般程序：将硫化物（OMS或LPS，100mol）和Ti-鞣酸催化剂（1.1mol）溶解在溶剂（通常：EtOAc，6.0mL）中，将混合物恒温至所需温度（通常为0℃，或用于可变温度测量的-20至+ 20℃），然后一次性引入30％过氧化氢水溶液（0.105mmol H 2 O 2）。在该温度（通常24小时）下继续搅拌（500rpm）。对于低温实验，反应时间在-10℃下约为30小时，在-20℃下最多为10天。为了分析反应结果，将20μL等份的反应混合物取出到小瓶中，并立即用压缩空气流小心地蒸发至干燥。 15-20秒。将剩余的固体溶于0.20mL的异丙醇中的1％Et 3 N溶液中，并通过如上所述的手性HPLC分析残留的硫化物（R） - 和（S） - 亚砜和砜的含量。

参考文献：

[1] Patent: CN105218391, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0177-0184
[2] Tetrahedron Asymmetry, 2003, vol. 14, # 4, p. 407 - 410
[3] Patent: WO2008/152462, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 18
[4] Patent: WO2008/152462, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 19
[5] Patent: US9228216, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 94-96
[6] Catalysis Today, 2017, vol. 279, p. 84 - 89
[7] Catalysis Today, 2017, vol. 279, p. 84 - 89

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：138530-94-6

N/A

95061-46-4

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

89%

Stage #1: With potassium hydroxide In dichloromethane; water
Stage #2: With acetic acid In methanol; dichloromethane at 20℃; for 2 h;

参考文献：

[1] Patent: WO2010/68049, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 9-10

2. 合成：138530-94-6

103577-40-8

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90%

87.8%

With dihydrogen peroxide; triethylamine In tetrahydrofuran; water at 15 - 20℃; for 2 h; Large scale

68.1%

Stage #1: With D-tartaric acid monobenzyl ester benzylamine In water; toluene at 60℃; for 0.50 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene for 1 h;

99.9 % ee

~ 97 % ee

Stage #1: With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate In toluene at 55 - 60℃;
Stage #2: With Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In toluene at -3 - 30℃;

~97% ee

With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate; Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In toluene at -3 - 0℃; for 3 h;

8 g

With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate; Cumene hydroperoxide; water; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In toluene at -5 - 75℃;

99.8 % ee

With titanium(IV) tetraethanolate; diethyl (2R,3R)-tartrate; dihydrogen peroxide In water; toluene at 60℃; for 1.17 h; Green chemistry

99.8 % ee

With titanium(IV) tetraethanolate; diethyl (2R,3R)-tartrate; dihydrogen peroxide In water; toluene at 60℃; for 1.17 h; Green chemistry

100 % ee

Stage #1: With (2R,3R)-N,N′-dibenzyl-2,3-dihydroxybutanediamide In toluene at 70℃; for 0.25 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene at 70℃; for 1.50 h;

99.8 % ee

3.4 kg

参考文献：

3. 合成：138530-94-6

103577-40-8

138530-94-6

138530-95-7

产率

合成条件

实验参考步骤

67.3%

Stage #1: With D-tartaric acid monophenyl ester benzylamine In water; toluene at 60℃; for 0.50 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene for 1 h;

71.7 % ee

With oxygen; nicotinamide adenine dinucleotide phosphate In aq. phosphate buffer; isopropyl alcohol at 25℃; for 24 h; Sealed tube; Enzymatic reaction

89.5 % ee

With C₆₄H₆₄N₄O₆Ti₂; dihydrogen peroxide In water; ethyl acetate at 0℃; for 6 h;

参考文献：

4. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

91%

Stage #1: With potassium hydroxide In dichloromethane; water
Stage #2: With hydrogenchloride In dichloromethane; water; ethyl acetate

将实施例2中得到的式（I）的包合络合物1310.0g（10.5mmol，光学纯度：> 99.9％ee）溶解于155mL二氯甲烷中，加入105mL（21.0mmol）0.25N氢氧化钠从其中分离水层，向其中加入200mL乙酸乙酯，用盐酸将所得混合物调至pH7.0。从中分离有机层，用50mL盐水洗涤，干燥。用无水硫酸镁，减压浓缩，得到3.5g（91％）（R） - （+） - 兰索拉唑，为无定形。熔点：76.8~77.2°。纯度：> 99.9％ee含水量： 0.24％（KF水分测定仪）

参考文献：

[1] Patent: WO2010/68049, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 9-10

5. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

32%

Stage #1: With ammonia In methanol; tert-butyl methyl ether at 25 - 35℃; for 0.17 h;
Stage #2: With acetic acid In water at 5 - 10℃; for 1 h;

例2; （R）-2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-庚烯基-1]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（R - （+） - 兰索拉唑）的制备将185克实施例1中得到的纯R - （+） - 兰索拉唑-R - （+） - BINOL包合物溶解在25-35℃的甲醇（92.5ml）和液氨（925ml）中。甲基叔丁基在25-35℃下将醚（MTBE）（925ml）加入到反应混合物中并搅拌10分钟以得到澄清溶液。分离有机层并在25-35℃下用液氨萃取两次（462.5ml.x.2次）并再次分离有机层。收集所有水层并在25-35℃下用MTBE（462.5ml.x.2）洗涤两次。分离水层并冷却至10℃。将水层的pH调节至9- 9.3使用50％乙酸水溶液。将反应物料冷却至5℃并搅拌60分钟，保持温度在5℃至10℃之间。将所得产物过滤并用1ml氨水溶液在200ml冷水中的混合物洗涤。然后用100毫升冷水。将湿产物在40℃下真空干燥，通过HPLC得到59gm的R - （+） - 兰索拉唑的纯度> 97％e.e.Yield：32％w / w

参考文献：

[1] Patent: US2010/280077, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 2-3

6. 合成：138530-94-6

1240684-26-7

138530-94-6

参考文献：

[1] Patent: WO2010/95144, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 22

7. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

参考文献：

[1] Patent: WO2011/42910, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 18

8. 合成：138530-94-6

N/A

75-89-8

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

59.4%

Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 50 - 55℃; Large scale reaction
Stage #2: at 25 - 95℃; Large scale reaction

将（R） - （+） - 4（12kg，38mol）和丙酮（264L）的混合物加热至45-50℃直至获得澄清溶液。将所得澄清溶液冷却至-5至0℃并在-5至0℃下搅拌1.0-1.5小时。过滤沉淀的（RS） - （+/-） - 4，滤液在低于45℃的真空下蒸发，得到（R） - （+） - 4的浓稠残余物。将DMF（65L）加入另一个干净的反应器中，温度为25-35℃，冷却至15-20℃，然后在20℃以下在搅拌下加入2,2,2-三氟乙醇（23.9kg，239mol）。。在低于20℃下将碳酸钾（33kg，239mol）加入到所得反应物料中并加热至50-55℃保持30-45分钟以形成2,2,2-三氟乙醇的钾盐。将反应物料冷却至25-35℃，在25-35℃下加入（R） - （+） - 4在DMF（43L）中的溶液，然后加热至85-95℃保持4-6小时。将所得反应物料冷却至25-35℃，过滤除去反应物料中存在的所有无机副产物，并用乙腈（43L）洗涤湿饼。向合并的滤液中加入脱矿质水（216L）和碳（3.1kg）并在60-70℃下搅拌20-30分钟。再次，在Hyflow床上过滤反应物质，并用去离子水（24L）洗涤床。将所得滤液冷却至5-10℃，然后使用10％乙酸溶液将溶液的pH调节至8.0-8.7。将得到的非均相物质在5-10℃下搅拌2-3小时，以确保总固体沉淀。随后，过滤固体，用去离子水（55L）洗涤并将湿滤饼在DM水（160L）中再浆化以确保除去所有无机副产物。最后，将湿滤饼在45-50℃下真空干燥10-12小时，得到（R） - （+） - 2- [3-甲基-4-（2,2,2-三氟 - 乙氧基） -pyridin-2- ylmethanesulfinyl] -1H-苯并咪唑（（R） - （+） - 1）。产量8.32千克（59.4％）; HPLC纯度99.64％; HPLC的手性纯度为99.98％; 1HNMR（400 MHz，DMSO-d6）：13.54（br，1H），8.28（d，1H，J = 8.8 Hz），7.64（s，2H），7.3（m，2H），7.09（d，1H，J = 6Hz），4.9（q，2H，J = 8.8Hz），4.78（q，2H，J = 13.6Hz）; 2.17（s，3H）; 13CNMR（400MHz，DMSO-d6）161.3,154.1,150.9,148.1,139.0,123.7,123.2,122.3,115.8,107.0,64.6,60.0,34.4,10.5; IR（cm -1）3369,3070,2975,2896,1583,1474,1441,1265,1166,1043,743; MS（m / z）370（M + + H）。

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 42, p. 5464 - 5466
[2] Patent: WO2009/117489, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 62-63

9. 合成：138530-94-6

N/A

103577-40-8

134469-07-1

138530-94-6

参考文献：

[1] Patent: WO2010/95144, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 27

10. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

71.27%

Stage #1: With sodium hydrogen sulfate In water; acetone at 20 - 25℃;
Stage #2: With ammonia In water; acetone at 20 - 25℃;

实施例1：结晶右兰索拉唑的制备将丙酮（30mL）和右拉唑拉唑钠（10g;砜杂质含量：6％）的混合物在20℃至25℃下搅拌并通过0.45μ过滤器过滤。在20℃至25℃下将去离子水（10mL）加入到过滤的溶液中，然后逐滴加入硫酸氢钠水溶液（2.5g硫酸氢钠在7mL水中）直至pH 7.3。达成了。将混合物搅拌10至15分钟，然后加入去离子水（50mL）并在20℃至25℃下再搅拌1小时。将混合物在真空下过滤，用去离子水（10mL）洗涤，然后加入丙酮（30mL）和6％氨水溶液（0.5mL; 6％）以达到9.5的pH。将去离子水（60mL）加入混合物中，在20℃至25℃下搅拌1小时，在真空下过滤并用去离子水（10mL）洗涤，然后加入去离子水。水（30mL）和二氯甲烷（60mL）。搅拌混合物，然后使其沉降，分离有机层。在35℃至40℃下真空回收二氯甲烷，得到10至15mL反应混合物。将二异丙醚（150mL）逐滴添加至反应混合物中，在20℃至25℃下搅拌1小时，在真空下过滤，用二异丙醚（10mL）洗涤并在20℃下真空干燥至在25℃下8小时至10小时，得到标题化合物。产率：71.27％通用纯度：99.9％色谱纯度：99.78％砜杂质含量：不可检测水分含量：0.12％

参考文献：

[1] Patent: WO2011/121548, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 4

11. 合成：138530-94-6

103577-45-3

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

> 97 % ee

Stage #1: With (R)-1,1'-Bi-2-naphthol In dichloromethane at 20 - 40℃;
Stage #2: With ammonia In methanol; methyl tert-butyl ether (MTBE) at 25 - 35℃;

例子;例1; （R）-2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-丙啶基-1]甲基]磺酰基] -1H-苯并咪唑（R - （+） - 兰索唑）的拆分来自外消旋兰索拉唑.2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-脯氨酰基-1]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（外消旋兰索拉唑）（200克，0.542摩尔）在室温下，在10L烧瓶中将R - （+） - BINOL（232.52gm，0.813摩尔）溶解在亚甲基二氯化物（7L）中并在搅拌下加热至35-40℃，得到澄清溶液。将反应混合物在低于35℃的真空下浓缩，直至反应混合物的体积相对于兰索拉唑约为5-6倍。将甲苯（5760ml）加入到反应混合物中，将其冷却至约20-25℃。然后加入正己烷（1440ml）并将温度保持在20℃至25℃之间。反应混合物然后将其冷却至0-5℃并在该温度下搅拌12小时。将结晶产物过滤并用正己烷洗涤并干燥，得到230克粗R - （+） - 兰索拉唑-R - （+） - BINOL包合物。粗配合物的纯化粗R - （+） - 将兰索拉唑-R - （+） - BINOL包合复合物溶于3000ml二氯甲烷中并在真空下浓缩，保持温度低于35℃，直至反应混合物的体积相对于兰索拉唑约为5-6倍。将甲苯（5760ml）加入到反应混合物中并将反应混合物冷却至约20-25℃。加入正己烷（1440ml），保持温度在20℃至25℃之间。然后将反应混合物加入反应混合物中。冷却至0-5℃并在该温度下搅拌12小时。过滤结晶产物并用正己烷洗涤。将湿产物在40℃下真空干燥，得到185克纯R - （+） - 兰索拉唑 - R - （+） - BINOL包合物，HPLC纯度> 97％eeYield：92.55％w / w样品2（R）的制备）-2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-脯氨酰基-1]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（R - （+） - 兰索拉唑）185克将实施例1中得到的纯R - （+） - 兰索拉唑-R - （+） - BINOL包合物溶解在25-35℃的甲醇（92.5ml）和液氨（925ml）中。甲基叔丁基醚（MTBE）在25-35℃下将（925ml）加入到反应混合物中并搅拌10分钟以得到澄清溶液。分离有机层并在25-35℃下用液氨萃取两次（462.5ml×2次）并再次分离有机层。收集所有水层并在25-35℃下用MTBE（462.5ml X 2）洗涤两次。分离水层并冷却至10℃。使用水层的pH将pH调节至9-9.3。 50％乙酸水溶液。将反应物料冷却至5℃并搅拌60分钟，保持温度在5℃至10℃之间。将得到的产物过滤并用1ml氨水溶液在200ml冷水中的混合物洗涤，然后用100毫升冷水。将湿产物在40℃下真空干燥，得到59克R - （+） - 兰索拉唑，HPLO的纯度为97％e.e.Yield：32％w / w

94 % ee

With ammonium hydroxide In ethanol

实施例6：形式XIII的制备在室温下通过在无水EtOH（8mL，4Vol）中搅拌溶解R - （+） - 兰索拉唑（2.0g，73％ee），并且将25％（0.5mL）的氢氧化铵溶解。添加到解决方案中。这导致形成沉淀物，将其过滤并将滤液蒸发至干，得到（1.67g，76％ee）。用4体积EtOH和25％氢氧化铵（0.5mL）重复上述步骤，从母液中除去所得沉淀物，将其真空浓缩，得到（1.65g，80％ee）。向该物质中加入EtOH（6mL），但未观察到溶解。随后，加入25％的氢氧化铵（1mL）并将混合物加热至35-40℃以使其溶解。将所得溶液冷却至室温，滴加二异丙醚（50mL）。冷却至0-（+ 5）℃导致沉淀。通过过滤将固体与其母液分离。固体和滤液的HPLC分析表明固体中的光学纯度水平为17％ee，滤液中的光学纯度水平为93.6％ee。减压蒸发滤液，并在真空烘箱中在25℃下干燥16小时，得到固体（1.3g，94％ee）的晶形XIII。实施例7-右兰索拉唑的形式XIII的制备

9.31 g

With triethylamine In hexane; isopropyl alcohol at 30℃;

参考实施例2（R）-2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（R（+） - 的分离将兰索拉唑（外消旋体）（34.2g）溶于含有三乙胺（0.2％）的2-丙醇（1.710ml）和己烷（1.140ml）中，并通过HPLC分级（柱：CHIRALCEL OD 50mm dia.x500） mm，温度：室温，流动相：己烷/ 2-丙醇= 85/15，流速：60ml / min，检测波长：285nm，1次注射：约300mg）以分离各个光学异构体。将保留时间较短的光学异构体的级分合并并浓缩; 将各批次合并，溶于乙醇（250ml）中; 加入三乙胺（3ml）后，将溶液用0.45μm滤液过滤。浓缩滤液后，加入己烷，再次蒸发滤液，得到R（+） - 兰索拉唑（9.31g，光学纯度98.3）。百分比cc）作为无定形的子

参考文献：

[1] Patent: WO2009/87672, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 6-8
[2] Patent: WO2010/39885, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 27
[3] Patent: WO2011/42910, 2011, A2
[4] Patent: US9145389, 2015, B2. Location in patent: Page/Page column 8

12. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

参考文献：

[1] Patent: WO2012/104805, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5
[2] Patent: WO2012/176140, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 5

13. 合成：138530-94-6

103577-45-3

138530-94-6

138530-95-7

参考文献：

[1] Chirality, 2010, vol. 22, # 1, p. 35 - 41
[2] Chemical Communications, 2017, vol. 53, # 3, p. 509 - 512

14. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

at 70℃; for 6 h;

将兰索拉唑R-异构体（10g）的水合物在约70℃下在减压下干燥约6小时，得到无定形兰索拉唑R-异构体（量：9.8g，产率：100％）。元素分析：C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O：8.66实测值：C：51.98，H：3.95，N：11.30，S：8.78，F：15.351H- NMR（CDCl3）：2.25（3H，S），4.39（2H，q，J = 7.8Hz），4.72（1H，d，J = 13.8Hz），4.85（1H，d，J = 13.8Hz），6.69（ 1H，d），7.31-7.80（4H，m），8.35（1H，d），11.5（1H，br S）粉末X射线：未检测到特定峰化学纯度：98.0％（面积百分比值）光学纯度：99.6％ee水分（KF法）：0.7％

参考文献：

[1] Patent: EP1552833, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 14

15. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

at 65℃; for 7 - 8 h;

1.5兰索拉唑R-异构体（10g）的水合物在约60℃下在减压下干燥约8小时，得到无定形兰索拉唑R-异构体（量：9.3g，产率：100％）。元素分析：C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O：8.66实测值：C：52.17，H：3.92，N：11.23，S：8.58，F：15.401H- NMR（CDCl3）：2.25（3H，S），4.39（2H，q，J = 7.8Hz），4.72（1H，d，J = 13.8Hz），4.85（1H，d，J = 13.8Hz），6.69（ 1H，d），7.31-7.80（4H，m），8.35（1H，d），11.5（1H，br S）粉末X射线：未检测到特定峰化学纯度：97.9％（面积百分比值）光学纯度：99.8％ee水分（KF法）：0.7％1.5兰索拉唑R-异构体（10g）的水合物在约65℃下在通风下干燥约7小时，得到无定形兰索拉唑R-异构体（量：9.3g，产量：100％）。元素分析：C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O：8.66实测值：C：52.08，H：3.90，N：11.25，S：8.56，F：15.371H- NMR（CDCl3）：2.25（3H，S），4.39（2H，q，J = 7.8Hz），4.72（1H，d，J = 13.8Hz），4.85（1H，d，J = 13.8Hz），6.69（ 1H，d），7.31-7.80（4H，m），8.35（1H，d），11.5（1H，br S）粉末X射线：未检测到特定峰化学纯度：98.4％（面积百分比值）光学纯度：100％ee水分（KF法）：0.4％1.5兰索拉唑R-异构体（10g）的水合物在约65℃加热约8小时，得到无定形兰索拉唑R-异构体（量：9.3g，产率：100％）。元素分析：C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O：8.66实测值：C：52.12，H：3.74，N：11.30，S：8.74，F：15.401H- NMR（CDCl3）：2.25（3H，S），4.39（2H，q，J = 7.8Hz），4.72（1H，d，J = 13.8Hz），4.85（1H，d，J = 13.8Hz），6.69（ 1H，d），7.31-7.80（4H，m），8.35（1H，d），11.5（1H，br S）粉末X射线：未检测到特定峰化学纯度：97.6％（面积百分比值）光学纯度：99.7％ee水分（KF法）：0.5％

参考文献：

[1] Patent: EP1552833, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 13-14

16. 合成：138530-94-6

152402-98-7

138530-94-6

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 42, p. 5464 - 5466

17. 合成：138530-94-6

N/A

138530-94-6

参考文献：

[1] Chemistry Letters, 2016, vol. 45, # 2, p. 110 - 112

18. 合成：138530-94-6

134469-07-1

138530-94-6

参考文献：

[1] Chemistry Letters, 2016, vol. 45, # 2, p. 110 - 112

19. 合成：138530-94-6

103577-66-8

138530-94-6

参考文献：

[1] Patent: CN106543146, 2017, A

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：138530-94-6

(R)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基亚磺酰基)-1H苯并[d]咪唑 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

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Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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