CAS号：109384-19-2

CAS号109384-19-2, 是哌啶类化合物, 分子量为201.26, 分子式C10H19NO3, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供109384-19-2批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

N-Boc-4-羟基哌啶 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

货号：BD0326 tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
中文名称 :	N-Boc-4-羟基哌啶(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	109384-19-2
分子式 :	C₁₀H₁₉NO₃
分子量 :	201.26
MDL NO :	MFCD01075174
沸点 :	-
Pubchem ID :	643502
InChIKey :	PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD0326

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	14
Num. arom. heavy atoms	0
Fraction Csp3	0.9
Num. rotatable bonds	3
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	57.75
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	49.77 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.49
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	0.98
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.0
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.86
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	0.56
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.18

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-1.51
Solubility	6.26 mg/ml ; 0.0311 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-1.61
Solubility	4.9 mg/ml ; 0.0244 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-0.7
Solubility	39.8 mg/ml ; 0.198 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.83 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.11

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~26 ►

1. 合成：109384-19-2

5382-16-1

24424-99-5

109384-19-2

产率

合成条件

实验步骤

100%

With sodium hydroxide In water; tert-butyl alcohol at 20℃;

向氢氧化钠（12.6克，31.5毫摩尔））的水（25毫升）溶液中加入叔丁醇（25毫升），哌啶-4-醇（2.04克，20.17毫摩尔）和二叔丁基 - 二碳酸酯（5.07克，23.23毫摩尔）。将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用0.2M盐酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取（2次）。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物（4.57g，> 100％）。

99%

With triethylamine In dichloromethane

步骤A 1N-叔丁氧基羰基-4-羟基 - 哌啶到4-羟基 - 哌啶（2g，19.78mmol）和三乙胺（4.16mL，29.67mmol）在CH 2 Cl 2（20mL）中的溶液，二碳酸二叔丁酯加入（5.18克，23.72毫摩尔）并在室温下搅拌16小时。将溶液用CH 2 Cl 2稀释并用水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发，得到标题化合物（3.95g，99％）。 FABMS（M + 1）= 202。

99%

With triethylamine In dichloromethane

步骤A 1N-叔丁氧基羰基-4-羟基 - 哌啶。向4-羟基 - 哌啶（2g，19.78mmol）和三乙胺（4.16mL，29.67mmol）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（5.18g，23.72mmol）并在室温下搅拌温度保持16h。将溶液用CH 2 Cl 2稀释并用水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发，得到标题化合物（3.95g，99％）。 FABMS（M + 1）= 202。

99%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

[1829]向4-羟基 - 哌啶（2g，19.78mmol）和三乙胺（4.16mL，29.67mmol）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（5.18g，23.72mmol），在室温下搅拌16小时。将溶液用CH 2 Cl 2稀释并用水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发，得到标题化合物（3.95g，99％）。 FABMS（M + 1）= 202。

99%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

[2386]向4-羟基 - 哌啶（2克，19.78毫摩尔）和三乙胺（4.16毫升，29.67毫摩尔）的CH 2 Cl 2（20毫升）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（5.18克，23.72毫摩尔），在室温下搅拌16小时。将溶液用CH 2 Cl 2稀释并用水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发，得到标题化合物（3.95g，99％）。 FABMS（M + 1）= 202。

99%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃;

步骤1：4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯向哌啶-4-醇（1.0g，10mmol）和Et 3 N（1.67mL，12mmol）的二氯甲烷（20mL）悬浮液中加入Boc 2 O（2.8mL），12mmol），在室温下搅拌过夜。将混合物用柠檬酸水溶液洗涤至pH约为6，有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空蒸发，得到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.0g，收率99％），为无色液体。：1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δ3.86-3.81（m，3H），3.05-2.98（m，2H），1.86-1.82（m，2H），1.47-1.43（m，11H）。

98.3%

With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃;

步骤1）4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯向哌啶-4-醇（2g，19.773mmol）和TEA（4g，39.530mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液中滴加（Boc）20（5.2g，24mmol）。将混合物在室温搅拌过夜并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EA（v / v）= 10/1至5/1）纯化残余物，得到标题产物，为白色固体（3.91g，产率98.3％）。 LC-MS（ESI，阳离子）m / z：146.1 [M-55] +; NMR（400MHz，CDCl 3）δ（ppm）：3.82（d，J = 8.4Hz，3H），3.01（ddd，J = 13.3,9.8,3.2Hz，2H），1.92（s，1H），1.83（dd），J = 11.0,5.5Hz，3H），1.44（s，9H）。

98.3%

With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃;

向哌啶-4-醇（2g，19.773mmol）和N，N-二乙基乙胺（4g，39.530mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液中逐滴加入（Boc）20（5.2g，24mmol）。将混合物在室温搅拌过夜并真空浓缩。通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 10/1至5/1）纯化残余物，得到标题产物，为白色固体（3.91g，产率98.3％）。LC-MS（ESI，pos）离子）m / z：146.1 [M-55] +; 1H NMR（400MHz，CDCh）8（ppm）：3.82（d，J = 8.4Hz，3H），3.01（ddd，J = 13.3,9.8， 3.2Hz，2H），1.92（s，1H），1.83（dd，J = 11.0,5.5Hz，3H），1.44（s，9H）。

97.7%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃;

向颈部烧瓶中加入2.00g（0.02mol）4-羟基哌啶，（0.03mol）三乙胺和50ml二氯甲烷。冷却至0℃后，缓慢滴加3.79g（0.02mol）二碳酸二叔丁酯。反应完成后，反应在25℃下进行过夜。通过TLC（PE：EA = 2：1）使原料消失终止反应。减压蒸馏除去二氯甲烷，加入40ml乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，中和，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到3.89g（97.7％）白色固体。

90%

With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃;

向4-羟基哌啶（30.00g）的THF（300mL）溶液中加入Na 2 CO 3（60.60g）的水（300mL）溶液，然后在0℃下滴加（Boc）20（85mL）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用CH 2 Cl 2（200mL）萃取。将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱分离（洗脱剂：2：1（v / v）PE / EA），得到标题化合物，为白色固体（53.10g，90.00％），HPLC ：95.00％。通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，阳离子）m / z：202.2（M + 1）;？ NMR（400MHz，CDCl 3）：1.38（s，9H），1.52-1.77（m，J = 7.8Hz，4H），3.23（，J = 7.8Hz，1H），3.29（t，J = 7.8） Hz，4H），3.53（s，1H）ppm。

90%

With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃;

向4-羟基哌啶（30.00g）的THF（300mL）溶液中加入Na 2 CO 3（60.60g）的水（300mL）溶液，然后在0℃下滴加（Boc）2 O（85mL）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用CH 2 Cl 2（200mL×3）萃取。将合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱分离（洗脱剂：2：1（v / v）PE / EA），得到标题化合物，为白色固体（53.10g，90.00％），HPLC ：95.00％。通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，阳离子）m / z：202.2（M + 1）; 1H NMR（400MHz，CDCl3）：1.38（s，9H），1.52-1.77（m，J = 7.8Hz，4H），3.23（m，J = 7.8Hz，1H），3.29（t，J = 7.8Hz），4H），3.53（s，1H）ppm。

90%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃;

在0℃下，将二叔丁基二碳酸酐（12.83mmol）分批加入到三乙胺（1.30g，1.80ml，12.83mmol）和4-羟基哌啶15（9.88mmol）的DCM（15ml）溶液中。添加完成后，将反应混合物温热至室温（25℃）并搅拌1小时。反应完成（TLC）后，用水淬灭并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到16，为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 32 h;

向4-羟基哌啶（60.69g，0.6mol），4-（二甲基氨基）吡啶（74mg，0.6mmol），CH 2 Cl 2（150mL）和THF（150mL）的混合物中加入二碳酸二叔丁酯（ Boc）20]（130.95g，0.6mol）。搅拌6小时后，将反应加热至35℃保持16小时。加入更多（Boc）20（13.09g，0.06mol）的THF（20mL）溶液，并加热反应10小时。冷却后，加入水和（1L）并将混合物搅拌2小时。分配有机层，干燥（MgSO 4），并真空浓缩。将残余物从乙醚中结晶，得到所需产物，为白色固体（105g，87％）。1NMR（300MHz，DMSO-dg）：83.85（m，3H），3.04（m，2H），1.88（m，2H）），1.56（m，2H），1.25（s，9H）.IS-MS，m / e：202.0（m + 1）。

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 32 h;

向4-羟基哌啶（60.69g，0.6mol），4-（二甲基氨基）吡啶（74mg，0.6mmol），CH 2 Cl 2（150mL）和THF（150mL）的混合物中加入二叔丁基酯二碳酸酯[（Boc）2O]（130.95g，0.6mol）。搅拌6小时后，将反应混合物加热至35℃保持16小时。加入更多（Boc）20（13.09g，0.06mol）的THF（20mL）溶液，并将混合物加热10小时。冷却后，加入水和乙醚（1L），将混合物搅拌2小时。分离有机层，干燥（MgSO 4），真空浓缩。将残余物从乙醚中结晶，得到产物，为白色固体（105g，87％）。 NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ3.85（m，3H），3.04（m，2H），1.88（m，2H），1.56（m，2H），1.25（s，9H）。 IS-MS，m / e：202.0（m + 1）。

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 32 h;

向4-羟基哌啶（60.69g，0.6mol），4-（二甲基氨基）吡啶（74mg，0.6mmol），CH 2 Cl 2（150mL）和THF（150mL）的混合物中加入二碳酸二叔丁酯[ （Boc）2ψ]（130.95g，0.6mol）。搅拌6小时后，将反应混合物加热至35℃保持16小时。加入更多（BoφO（13.09g，0.06mol）的THF（20mL）溶液，将混合物加热10小时，冷却后，加入水和乙醚（1L），搅拌2小时。分离有机层，干燥（MgSψ4），真空浓缩，残余物用乙醚结晶，得到白色固体产物（105g，87％）。1NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ3.85（m）（3H），3.04（m，2H），1.88（m，2H），1.56（m，2H），1.25（s，9H）.IS-MS，m / e：202.0（m + 1）。

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 42 h; Heating / reflux

向4-羟基哌啶（60.69g，0.6mol），4-（二甲基氨基） - 吡啶（74mg，0.6mmol），CH 2 Cl 2（150mL）和THF（150mL）的混合物中加入二碳酸二叔丁酯（130.95克，0.6摩尔）。搅拌6小时后，将反应加热至35℃保持16小时。加入更多的二碳酸二叔丁酯（13.09g，0.06mol）的THF（20mL）溶液，将反应混合物加热10小时。冷却后，加入水和乙醚（1L），将混合物搅拌2小时。分离有机层，干燥（MgSO 4），真空浓缩。将残余物从乙醚中结晶，得到所需产物，为白色固体（105g，87％）。 1NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ3.85（m，3H），3.04（m，2H），1.88（m，2H），1.56（m，2H），1.25（s，9H）.IS-MS， m / e：202.0（m + 1）。

85%

With triethylamine In dichloromethane; water

N-（叔丁氧基羰基）-4-羟基哌啶14：向4-氯代哌啶（5g，50mmol）和三乙胺的CH2Cl2（100ml）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（13.1g， 60毫摩尔）并将混合物搅拌24小时。用50ml水淬灭反应混合物，用饱和NaHCO3，盐水洗涤CH2Cl2溶液，然后用无水MgSO4干燥。减压蒸发干燥的CH2Cl2，得到10g 14（85％）。

82%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

将哌啶-4-醇（3.00g，29.6mmol），TEA（9.00g，88.9mmol）和（Boc）2O（9.70g，44.4mmol）在DCM（50.0mL）中的混合物在室温下搅拌16小时。小时。在反应结束时，除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc /石油醚（1:10）洗脱，得到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.89g）。，80％收率），为浅黄色油状物。 LCMS（ESI）m / z：146.1 [M-56H +]。

75.3%

at 20℃;

将化合物4-羟基哌啶（即，化合物1-1,10g，99.07mmol）溶解在二氯甲烷（100mL）中，将二碳酸二叔丁酯（21.7g，99.1mmol）加入到溶液中。将反应溶液在室温下搅拌2至4小时。反应完成后，加入甲基叔丁基醚（200mL）和0.5N盐酸（200mL）。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1-2（15.（1），产率：75.3％。

68%

With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 4 h;

步骤A：在0℃下将Boc酐（4.4g，20.17mmol）加入到4-羟基哌啶（2g，19.77mmol）的DCM（70mL）和TEA（2.81mL，20.17mmol）溶液中。将反应搅拌3小时。加入另外的Boc酸酐（1.377mL，5.93mmol）并将溶液搅拌1小时。将反应混合物用H 2 O洗涤。将有机相用Na 2 SO 4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法（洗脱剂石油醚/ EtOAc从9/1至1/1）纯化残余物，得到期望的化合物（2.72g，13.51mmol，产率：68％），为浅黄色油状物。 LC-MS：方法A，rt = 1.74分钟; （ES +），M + H + = 202.11H-NMR（DMSO-d6，δ（ppm）：4.66（d，J = 4.4Hz，1H）; 3.51-3.72（m，3H）; 2.84-3.05（m ，2 H）; 1.61-1.78（m，2 H）; 1.39（s，9 H）; 1.16-1.33（m，2 H）

60%

With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water at 20℃; for 2 h;

a）4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯向哌啶-4-醇（1g，9.8mmol，1当量）的DCM（50mL）溶液和1M NaHCO 3水溶液（15mL）中加入二 - 在0℃下用二碳酸叔丁酯（2.10mL，9.80mmol，1.0当量）并在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc（50mL）稀释，用饱和柠檬酸水溶液（30mL）洗涤，将有机层干燥（Na 2 SO 4），在减压下浓缩并通过硅胶色谱法纯化（0-10％EtOAc宠物醚。）得到无色液体（1.2g，60％）; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm4.7（d，J = 4.4Hz，1H），3.67-3.58（m，2H），2.93（br.s，2H），1.68-1.64（m，2H）），1.47（s，9H），1.38-1.15（m，2H）。

69%

With sodium hydrogencarbonate In tetrahydrofuran; water

步骤A将4-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶4-羟基哌啶（5.0g，49mmol）和碳酸氢钠（10.3g，123mmol）溶于250mL 33％THF的THF溶液中。然后加入二碳酸二叔丁酯（10.6g，49mmol）并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl，1N NaOH和盐水洗涤。然后将有机层用MgSO 4干燥并浓缩，得到6.8g（69％）标题化合物。 ESI-MS：201.8（M + H）; HPLC A：1.94分钟。

4 g

With sodium hydroxide In water at 20℃; for 2 h;

方法7 1- [4-氨基-3-（丙-2-基氧基）苯基]哌啶-4-基乙酸酯将4.75g二碳酸二叔丁酯加入到2g 4-羟基哌啶的4ml混合物中加入水和13.8ml 2N氢氧化钠水溶液。将反应介质在环境温度下搅拌2小时，然后加入50ml氯仿。分离两相，有机相用25％NH 4 OH水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4g无色油状的2-甲基丙烷-2-基4-羟基哌啶-1-羧酸酯。

4 g

With sodium hydroxide In water at 20℃; for 2 h;

将4.75g二碳酸二叔丁酯加入到2g 4-羟基哌啶的4ml水和13.8ml 2N氢氧化钠水溶液的混合物中。将反应介质在环境温度下搅拌2小时，然后加入50ml氯仿。分离两相，有机相用25％NH 4 OH水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4g无色油形式的2-甲基丙烷-2-基4-羟基哌啶-1-羧酸酯。

4.0 g

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 26℃; for 16 h;

在0℃下，向哌啶醇（3.0g，0.029mmol）的DCM（50mL）溶液中加入Et 3 N（5mL）和BOC酸酐（6.47g，0.029mmol）。将反应物质在ft下搅拌6小时。将反应混合物在水中淬灭，用DCM萃取。将有机层用Na 2 O 4干燥并浓缩，得到4.0g标题化合物。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）：3.87-3.82（m，3H），3.06-2.98（m，2H），2.83-2.8i（q，J = 6.9Hz，iH），i.88-i.83 （m，2H），i.50（m，11H）。

34 g

With triethylamine In dichloromethane

将19g的4-羟基哌嗪加入到250ml的二氯甲烷中，加入12g的三乙胺，然后缓慢加入42g的二碳酸二叔丁酯，并将该混合物在室温下搅拌5小时。添加用于提取以分离层。收集有机相，干燥并浓缩。将残余物加到硅胶柱上，得到34g 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。

34 g

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 5 h;

将19g 4-羟基哌啶加入到250ml二氯甲烷中，加入12g三乙胺，并缓慢加入42g二碳酸二叔丁酯，并将该混合物在室温下搅拌5小时。加入水进行萃取，收集有机相并干燥。将残余物浓缩并浓缩在硅胶柱上，得到34g 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。

0.97%

With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane for 15 h;

将2.00g 4-羟基哌啶加入到100-mL圆底烧瓶中，然后向其中加入20.0mL二氯甲烷（CH 2 Cl 2）和20.0mL饱和碳酸氢钠（NaHCO 3）溶液。向其中加入4.32g二氨基甲酸二叔丁酯（Boc2O）后，将反应混合物剧烈搅拌约15小时，然后减压浓缩。用20.0mL乙酸乙酯（EtOAc）萃取水相以收集有机相。将收集的有机相用10.0mL去离子水和15.0mL饱和盐水洗涤。然后用硫酸钠（Na 2 SO 4）过滤有机相。减压蒸馏得到的滤液。结果，得到3.871g 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，产率约97.2％。（0319）将300mg 6-氯-7-脱氮嘌呤加入到50mL圆底烧瓶中，然后加入3.75mL N，N-二甲基甲酰胺。在约0℃下向其中加入86.0mg氢化钠（60wt％）后，将反应混合物在室温下回流约15分钟。向其中加入0.403mL 2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基氯）后，将反应混合物搅拌约30分钟并减压浓缩。用4.50mL乙酸乙酯（EtOAc）和4.50mL去离子水萃取反应混合物以收集有机相。将收集的有机相用硫酸镁（MgSO 4）过滤。减压蒸馏得到的滤液。结果，得到534mg 4-氯-7 - （（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，产率约96.6％。（0320）将408mg 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入5.60mL二甲基亚砜（DMSO）。在约0℃下向其中加入61.4mg氢化钠（60wt％）后，将反应混合物在室温下回流约1.5小时。然后，缓慢滴加溶解在4.60mL二甲基亚砜（DMSO）中的574mg 4-氯-7 - （（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的溶液将反应混合物加入到反应混合物中，并将反应混合物在约50℃下搅拌约2小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯（EtOAc）和10.0mL去离子水萃取以收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠（Na 2 SO 4）过滤。减压蒸馏得到的滤液，然后通过快速柱色谱法（EtOAc：己烷= 1：5）纯化得到的残余物。结果，457mg 4 - （（7 - （（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氧基）哌啶-1-叔丁酯获得羧酸盐，产率为约66.6％。（0321）452mg 4 - （（7 - （（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯将其加入到50mL圆底烧瓶中，并向其中加入5.00mL四氢呋喃。向其中加入20.4mL 1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液后，将反应混合物在室温下回流约5小时，然后冷却至室温。减压浓缩反应混合物，然后用100mL乙酸乙酯（EtOAc）和100mL去离子水萃取，收集有机相。将收集的有机相用硫酸钠（Na 2 SO 4）过滤。减压蒸馏得到的滤液，然后通过快速柱色谱法（EtOAc：己烷= 1：6）纯化得到的残余物。结果，得到310mg 4 - （（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯，产率约95.7％。（0322）将310mg 4 - （（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯加入到50mL圆底烧瓶中，并加入6.00向其中加入1mL的1,4-二恶烷。向其中加入10.0mL的4N HCl溶液后，将反应混合物在室温下搅拌约2小时。然后，将20.0mL乙酸乙酯（EtOAc）加入到反应混合物中，并加入10％氢氧化铵溶液以碱化反应混合物。用硫酸钠（Na 2 SO 4）过滤有机相。减压蒸馏得到的滤液。结果，以定量收率得到230mg 4-（哌啶-4-基氧基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。（0323）将177mg 4-（哌啶-4-基氧基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到25mL圆底烧瓶中，然后用3.00mL二氯甲烷（CH 2 Cl 2）溶解。加入0.0480毫升氯乙酰氯后

参考文献：

[1] Patent: WO2004/9550, 2004, A1. Location in patent: Page 47
[2] Organic Letters, 2014, vol. 16, # 23, p. 6160 - 6163
[3] Chemistry - A European Journal, 2015, vol. 21, # 36, p. 12797 - 12803
[4] Patent: US6362188, 2002, B1
[5] Patent: US2004/6087, 2004, A1
[6] Patent: US2003/229099, 2003, A1. Location in patent: Page 272
[7] Patent: US2004/122018, 2004, A1. Location in patent: Page 320
[8] Patent: WO2013/149362, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 64
[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 19, p. 8967 - 9004
[10] European Journal of Organic Chemistry, 2005, # 24, p. 5339 - 5348
[11] Patent: WO2017/44434, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0407
[12] Patent: WO2017/48675, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0454
[13] Journal of the American Chemical Society, 2018, vol. 140, # 1, p. 155 - 158
[14] Zeitschrift fur Naturforschung - Section B Journal of Chemical Sciences, 2012, vol. 67, # 4, p. 373 - 388
[15] Patent: CN103755686, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0055; 0056
[16] Synlett, 1998, # 4, p. 379 - 380
[17] Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, # 25, p. 4983 - 4994
[18] Patent: WO2013/71697, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00303
[19] Patent: US2014/228361, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0466-0467
[20] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 4, p. 833 - 844
[21] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, # 24, p. 2815 - 2817
[22] Patent: WO2004/108677, 2004, A1. Location in patent: Page 40
[23] Patent: WO2005/49604, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 38-39
[24] Patent: WO2006/57868, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 29
[25] Patent: WO2006/57845, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 38
[26] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 12, p. 2432 - 2453
[27] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 18, p. 5227 - 5232
[28] Patent: US5919797, 1999, A
[29] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, # 20, p. 6596 - 6607
[30] Patent: US2012/245144, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 151
[31] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 24, p. 7520 - 7534
[32] Patent: CN106146468, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0088; 0090; 0091
[33] Patent: WO2013/64919, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 30
[34] Patent: WO2012/127212, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 82-83
[35] Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, # 36, p. 6439 - 6442
[36] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1997, vol. 5, # 4, p. 693 - 705
[37] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, # 10, p. 1063 - 1066
[38] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829
[39] Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, # 13, p. 1785 - 1789
[40] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, vol. 12, # 9, p. 2115 - 2137
[41] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2004, vol. 47, # 13, p. 953 - 969
[42] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 7, p. 2017 - 2021
[43] Patent: WO2004/41777, 2004, A2. Location in patent: Page 60
[44] Patent: WO2004/82682, 2004, A1. Location in patent: Page 52
[45] Patent: WO2004/94371, 2004, A2. Location in patent: Page 73
[46] Patent: WO2006/86449, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 126
[47] Patent: US6399616, 2002, B1
[48] Patent: US6399619, 2002, B1
[49] Patent: US6455520, 2002, B1
[50] Patent: US6579872, 2003, B1
[51] Patent: US5917034, 1999, A
[52] Patent: US5968967, 1999, A
[53] Patent: US5464788, 1995, A
[54] Patent: US5747505, 1998, A
[55] Patent: US5817677, 1998, A
[56] Patent: US5756504, 1998, A
[57] Patent: EP1020434, 2000, A1
[58] Patent: EP1130016, 2001, A1
[59] Patent: US2008/81803, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 31
[60] Advanced Synthesis and Catalysis, 2007, vol. 349, # 8-9, p. 1475 - 1480
[61] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 7, p. 1991 - 1994
[62] Patent: US2003/191316, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 32
[63] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 1, p. 170 - 174
[64] Journal of Organic Chemistry, 2009, vol. 74, # 2, p. 685 - 695
[65] Patent: WO2009/71509, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 141
[66] Patent: US6734184, 2004, B1. Location in patent: Page/Page column 42
[67] Patent: EP1226126, 2005, B1. Location in patent: Page 32
[68] Patent: WO2010/6086, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 85-86
[69] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 13, p. 3903 - 3905
[70] Patent: WO2013/53983, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 31
[71] Patent: WO2013/127266, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 152; 165
[72] Patent: US2013/261106, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0535
[73] Patent: WO2013/150036, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 102; 103
[74] ChemBioChem, 2014, vol. 15, # 1, p. 68 - 79
[75] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 18, p. 4455 - 4459
[76] Patent: EP2803664, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0118; 0119
[77] Patent: US2015/11548, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0134
[78] Patent: US2015/5282, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0161; 0162
[79] Patent: WO2016/55947, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 116
[80] Journal of the American Chemical Society, 2016, vol. 138, # 47, p. 15482 - 15487
[81] Molecules, 2017, vol. 22, # 10,
[82] Patent: CN107778218, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0020; 0021-0022
[83] Patent: US6313127, 2001, B1
[84] Patent: US5891889, 1999, A
[85] Patent: WO2018/29604, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 41
[86] Patent: CN107445888, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0020-0022
[87] Patent: EP3327021, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0317-0326

2. 合成：109384-19-2

5382-16-1

34619-03-9

109384-19-2

产率

合成条件

实验步骤

100%

With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane for 15 h;

将4-羟基哌啶（10.0g，98.9mmol），碳酸氢钠水溶液（150ML，1M），DI-FERT-丁基二碳酸酯（21.6g，98.9MMOL）和二氯甲烷的混合物搅拌15小时。分离各相，分离产物，定量收率（19.9g）。

98.3%

at 20℃;

向哌啶-4-醇（2g，19.773mmol）和三乙胺（4g，39.530mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液中逐滴加入碳酸二叔丁酯（5.2g，24mmol）。在室温下搅拌过夜。反应后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 10 / 1-5 / 1）纯化得到的残余物。得到标题化合物，为黄色固体（3.91g，产率98.3％）。

98.3%

With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃;

向哌啶-4-醇（2g，19.773mmol）和三乙胺（4g，39.530mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液中加入碳酸二叔丁酯（5.2g，24mmol）。所得反应体系为在室温下搅拌过夜并减压浓缩。所得残余物。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/10至1/5）纯化产物，得到标题化合物，为白色固体（3.91g，98.3％收率）。

90%

With triethylamine In methanol at 0 - 20℃; for 24 h;

向哌啶-4-醇（153g，1.51mol）和Et 3 N（210g，2.08mol）的MeOH（800mL）溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯溶液（350g，1.60）。在冰冷却下，在MeOH（200mL）中的摩尔数）。加完后，将所得混合物在室温下搅拌24小时。完成后，浓缩反应混合物，并将残余物在1N HCl水溶液（1000mL）和EtOAc之间分配。将有机层用MgSO 4干燥，浓缩，得到标题中间体（275g，90％）。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/113297, 2004, A2. Location in patent: Page 15
[2] Patent: CN106478651, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0997; 0998; 0999; 1000
[3] Patent: CN106478607, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0666; 0667; 0668; 0669
[4] Patent: WO2007/56023, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 51
[5] Patent: US2002/103377, 2002, A1
[6] Patent: US5563158, 1996, A
[7] Patent: WO2007/37518, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 58

3. 合成：109384-19-2

5382-16-1

109384-19-2

产率

合成条件

实验步骤

100%

With tert-butyldicarbonate; triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 21 h;

将二碳酸二叔丁酯（20.5g）加入冰冷的4-羟基哌啶（10.0g）的二氯甲烷（150ml）溶液中，然后滴加三乙胺（27.5ml）。将反应在冰浴中搅拌1小时，然后在室温下再搅拌20小时。然后用水（80ml，然后40ml），1.0M盐酸（220ml），水（40ml），饱和碳酸氢钠溶液（30ml）洗涤二氯甲烷溶液，干燥（MgSO4）并减压蒸发。得到标题化合物，为无色油状物，静置后结晶（18.9g，100％）。 TLC Rf 0.40（5％甲醇/二氯甲烷）

参考文献：

[1] Patent: US2003/236416, 2003, A1. Location in patent: Page 7
[2] Patent: US6335445, 2002, B1. Location in patent: Page column 114

骨架产品推荐

历史浏览记录

摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

相同母核产品

哌啶

货号: BD39950

CAS号: 1179338-62-5

相似度: 97.87%

货号: BD33607

CAS号: 406235-30-1

相似度: 97.87%

货号: BD22507

CAS号: 75844-69-8

相似度: 95.65%

货号: BD22780

CAS号: 832715-51-2

相似度: 95.65%

货号: BD159696

CAS号: 1209319-87-8

相似度: 93.88%

哌啶

货号: BD39950

CAS号: 1179338-62-5

相似度: 97.87%

货号: BD33607

CAS号: 406235-30-1

相似度: 97.87%

货号: BD22507

CAS号: 75844-69-8

相似度: 95.65%

货号: BD22780

CAS号: 832715-51-2

相似度: 95.65%

货号: BD159696

CAS号: 1209319-87-8

相似度: 93.88%

相同官能团产品

酰胺

货号: BD39950

CAS号: 1179338-62-5

相似度: 97.87%

货号: BD33607

CAS号: 406235-30-1

相似度: 97.87%

货号: BD20955

CAS号: 478832-21-2

相似度: 95.75%

货号: BD22507

CAS号: 75844-69-8

相似度: 95.65%

货号: BD22780

CAS号: 832715-51-2

相似度: 95.65%

醇

货号: BD39950

CAS号: 1179338-62-5

相似度: 97.87%

货号: BD33607

CAS号: 406235-30-1

相似度: 97.87%

货号: BD20955

CAS号: 478832-21-2

相似度: 95.75%

货号: BD22780

CAS号: 832715-51-2

相似度: 95.65%

货号: BD212234

CAS号: 181269-70-5

相似度: 93.88%

合成路线

1. 合成：109384-19-2

5382-16-1

24424-99-5

109384-19-2

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With sodium hydroxide In water; tert-butyl alcohol at 20℃;

99%

With triethylamine In dichloromethane

99%

With triethylamine In dichloromethane

99%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

99%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

99%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃;

98.3%

With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃;

98.3%

With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃;

97.7%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃;

90%

With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃;

90%

With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃;

90%

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃;

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 32 h;

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 32 h;

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 32 h;

87%

With dmap In tetrahydrofuran; dichloromethane at 35℃; for 42 h; Heating / reflux

85%

With triethylamine In dichloromethane; water

82%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h;

75.3%

at 20℃;

68%

With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 4 h;

60%

With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water at 20℃; for 2 h;

69%

With sodium hydrogencarbonate In tetrahydrofuran; water

4 g

With sodium hydroxide In water at 20℃; for 2 h;

4 g

With sodium hydroxide In water at 20℃; for 2 h;

4.0 g

With triethylamine In dichloromethane at 0 - 26℃; for 16 h;

34 g

With triethylamine In dichloromethane

34 g

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 5 h;

0.97%

With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane for 15 h;

参考文献：

2. 合成：109384-19-2

5382-16-1

34619-03-9

109384-19-2

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane for 15 h;

98.3%

at 20℃;

98.3%

With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃;

90%

With triethylamine In methanol at 0 - 20℃; for 24 h;

参考文献：

3. 合成：109384-19-2

5382-16-1

109384-19-2

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With tert-butyldicarbonate; triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 21 h;

参考文献：

[1] Patent: US2003/236416, 2003, A1. Location in patent: Page 7
[2] Patent: US6335445, 2002, B1. Location in patent: Page column 114

4. 合成：109384-19-2

24424-99-5

109384-19-2

产率

合成条件

实验参考步骤

95%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

部分C：向4-羟基哌啶（Aldrich，273g，2.7mol）的四氢呋喃（1.8L）浆液中加入三乙胺（Aldrich，402mL，2.9mol），然后缓慢加入二叔丁基溶液。在四氢呋喃（1.2L）中的二碳酸二丁酯（Aldrich，600g，2.7mol）。监测温度并保持在32℃以下。将混合物搅拌4小时，然后进行后处理。后处理包括通过旋转蒸发除去四氢呋喃并将残余物加入乙酸乙酯（300mL）中。用5％KHSO 4水溶液（2×-1L）和盐水（1×-1L）洗涤有机物，然后经无水Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗棕色油状物。将该油状物从己烷中结晶，得到N-BOC-4-羟基哌啶，为褐色固体（515g，收率95％）。 1H NMR显示所需化合物。

参考文献：

[1] Patent: US6372758, 2002, B1
[2] Patent: WO2013/160810, 2013, A2
[3] Patent: WO2017/17630, 2017, A1

5. 合成：109384-19-2

79099-07-3

109384-19-2

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

Stage #1: With sodium tetrahydroborate In ethanol at 0 - 20℃; for 4 h;
Stage #2: With water; ammonium chloride In ethanol

实施例38第1步）4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯的合成将11g（5mmol）4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（由Aldrich销售）溶于5ml乙醇中。使用冰浴将该溶液冷却至0℃，分批加入200mg（7.56mmol）四硼氢化钠，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液。在减压（2kPa）下蒸发掉乙醇，然后将反应混合物溶于乙酸乙酯中。将有机相与水相分离。将该萃取再重复一次，然后合并有机相，用硫酸镁干燥，然后在减压下（2kPa）浓缩，以这种方式回收1.05g（产率= 100％）无色油。 TLC：Rf = 0.5（硅胶，洗脱液：CH2Cl2 / MeOH 90:10 1H-NMR（CDCl3）：δ1.47（s，9H，tBu）和（m，2H; -CH-CH2-N-CH2-CH-） 1.87（m，2H，-CH-CH2-N-CH2-CH-）; 3.04（m，2H，-CH-N-CH-）; 3.85（m，2H，-CH-N-CH-）和（m，H，-C-OH）

100%

With sodium hydroxide; sodium borohydrid In methanol

4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯将硼氢化钠（3.8g，100.4mmol）分批加入到4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（20g，100.4mmol）的甲醇溶液（600mL）中在0℃下15分钟后，除去冰水浴，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠（1.0N，100mL），蒸发有机溶剂。将水溶液用乙醚萃取四次。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并蒸发，得到4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（20.48g，100％）。 1H NMR（CDCl3-d）δ1.48（s，9H），1.63（m，2H），1.87（m，2H），3.03（m，2H），3.83（m，3H）。

100%

With sodium hydroxide; sodium borohydrid In methanol

4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯将硼氢化钠（3.8g，100.4mmol）分批加入到4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（20g，100.4mmol）的甲醇溶液（600mL）中在0℃下15分钟后，除去冰水浴，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠（1.0N，100mL），蒸发有机溶剂。将水溶液用乙醚萃取四次。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并蒸发，得到4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（20.48g，100％）。 1H NMR（CDCl3）δ1.48（s，9H），1.63（m，2H），1.87（m，2H），3.03（m，2H），3.83（m，3H）。

100%

With sodium hydroxide; sodium borohydrid In methanol

a）4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯将硼氢化钠（3.8g，100.4mmol）分批加入到4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（20g，100.4mmol）的甲醇溶液（600μl）中在0℃下，在15分钟后，移除冰水浴并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠（1.0N，100mL），蒸发有机溶剂。将水溶液用乙醚萃取四次。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并蒸发，得到4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（20.48g，100％）。 1H NMR（CDCl3-d）δ1.48（s，9H），1.63（m，2H），1.87（m，2H），3.03（m，2H），3.83（m，3H）。

100%

With sodium hydroxide; sodium borohydrid In methanol

a）4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯将硼氢化钠（3.8g，100.4mmol）分批加入到4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（20g，100.4mmol）的甲醇溶液（600μl）中在0℃下，在15分钟后，移除冰水浴并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠（1.0N，100mL），蒸发有机溶剂。将水溶液用乙醚萃取四次。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并蒸发，得到4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（20.48g，100％）。 1H NMR（CDCl3）δ1.48（s，9H），1.63（m，2H），1.87（m，2H），3.03（m，2H），3.83（m，3H）。

100%

at 0℃; for 1 h;

在0℃下，向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，5.02mmol）的MeOH（16mL）溶液中加入NaBH 4（285mg，7.53mmol）。将反应混合物在0°搅拌 C.持续1小时。真空浓缩后，将残余物在EtOAc和水之间分配。分离的水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.01g，100％），为粘稠的浅黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步反应。 1H-NMR（CDCl3，Varian，400MHz）：δ1.46（9H，s），1.48-1.50（2H，m），1.84-1.87（2H，m），2.99-3.06（2H，m），3.81-3.87 （3H，m）。 *没有观察到OH。

100%

Stage #1: With sodium tetrahydroborate In methanol at 0 - 20℃; for 4 h;
Stage #2: With water In methanol

4-羟基哌啶的制备[显示图像]向搅拌的2.5g（12.5mmol，I当量）N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮在25ml甲醇中的溶液中加入946mg（25mmol，2当量）在0℃下硼氢化钠。在0℃下进行反应2小时，在室温下进行2小时。将混合物用水和盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发溶剂。残余物无需进一步纯化即可使用。白色固体（100％）1H NMR（400MHz，CDCl3）δ3.80（m，3H，NCH2CH2CH），3.03（t，J = 10.4Hz，2H，NCH2CH2CH），3.75（s，4H，NCH2Ph），2.67（t， J = 6.0Hz，2H，NCH 2 CH 2 CH 2 COOH），2.25（t，J = 6.5Hz，2H，NCH 2 CH 2 CH 2 COOH），1.80（m，2H，NCH 2 CH 2 CH 2 COOH）.LC / MS（ES +）m / z 284.1（M + H）+

100%

Stage #1: With sodium tetrahydroborate In methanol at 0 - 20℃; for 4 h;
Stage #2: With water In methanol

34）N-Boe-4-羟基哌啶（中间体）的制备; [显示图像]向搅拌的2.5g（12.5mmol，1当量）N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮在25ml甲醇中的溶液中加入946mg（25mmol，2当量）硼氢化钠。0℃。在0℃下进行反应2小时，在室温下进行2小时。将混合物用水和盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发溶剂。残余物无需进一步纯化即可使用。白色固体（100％）1H NMR（400MHz，CDCl3）δ3.80（m，3H，NCH2CH2CH），3.03（t，J = 10.4Hz，2H，NCH2CH2CH），3.75（s，4H，NCH2Ph），2.67（t， J = 6.0Hz，2H，NCH2CH2CH2COOH），2.25（t，J = 6.5Hz，2H，NCH2CH2CH2COOH），1.80（m，2H，NCH2CH2CH2COOH）LC / MS（ES +）m / z 284.1（M + H）+

99%

With sodium tetrahydroborate; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4 h;

制备70 4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯将硼氢化钠（0.82mol，31.3g）分批加入1-（叔丁氧基羰基）-4-哌啶酮（0.74mol，150g）的溶液中在0℃加入三乙胺（1.5mol，151.6g）的二氯甲烷（1L）溶液。加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并在减压下除去乙醇。将残余物溶于水中，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物（150g，99％），为粘性固体。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δ1.45（s，9H），1.53（d，2H），1.83-1.87（m，2H），3.02（dt，2H），3.8-3.85（m，3H）。

99%

at 0 - 20℃;

在0℃下向搅拌的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（步骤1）（13g，65.3mmol，1.0当量）的甲醇（130ml）溶液中加入硼氢化钠（0.741g，19.59mmol，0.3当量）。 C。将反应混合物在室温下搅拌过夜。 TLC表明原料已消耗，并观察到所需产物。减压蒸发反应混合物，用水（200ml）稀释，用CH 2 Cl 2（2×200ml）萃取。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并减压蒸发，得到所需产物（13.0g，99％），为白色固体。 1H NMR（300MHz，CDCl3 + D2O）：δppm（m，3H），3.06-2.98（m，2H），1.88-1.83（m，2H），1.53-1.46（m，2H），1.45（s，9H）; ES质量：[M + Na] + 224.07。

99%

at 20℃; for 1.50 h; Inert atmosphere; Cooling with ice

在冰浴中，向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（500mg，2.51mmol）的无水乙醇（15mL）溶液中加入硼氢化钠（190mg，5.02mmol）。将混合物在室温下搅拌1.5小时并浓缩。将残余物用EtOAc（15mL）稀释，将得到的混合物用饱和氯化铵水溶液（10mL×2）洗涤。有机层经无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物（500mg，99）.1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δppm3.85-3.79（m，3H）），3.05-2.98（m，2H），1.86-1.82（m，2H），1.49-1.47（m，1H），1.45（s，9H），1.42-1.40（m，1H）和MS-ESI：m / z 102.3 [M-100 + H] +。

99%

at 0℃; for 1.50 h;

在冰冷却下，向N-Boc-4-哌啶酮（500mg，2.51mmol）的无水乙醇（15mL）中加入硼氢化钠（190mg，5.02mmol），反应温度1.5h，除去乙醇，乙酸乙酯（15mL）饱和氯化铵溶液（10mL×2）洗涤有机相用无水Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到500mg无色油状物：N-Boc-4-羟基哌啶，收率：99％。

99.8%

at 10℃;

投入T-160g，加入250毫升甲醇溶解澄清，然后缓慢加入NaBH4，保持温度在10℃以下，TLC监测原料反应完成，得到约60.5g，收率为99.8％。

99.8%

With sodium tetrahydroborate In methanol at 10℃;

T-160g原料，加入250毫升甲醇溶解澄清，然后缓慢加入0.35摩尔当量的NaBH4，保持温度在10℃以下，得到约60.5g，收率为99.8％。

97%

at 0 - 20℃; for 2 h;

MC825 SC15步骤1-IS08149-057 4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯步骤：在1-boc-4-哌啶酮（5g，25.1mmol）的无水乙醇（100mL）溶液中，在加入0℃的硼氢化钠（1.4g，37.6mmol）并在室温下搅拌2小时。在反应完成后（通过TLC监测），将反应混合物用冷水淬灭并浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯（75mL）中，用水（2×75mL），盐水洗涤，经MgSO 4干燥并浓缩以获得产品。产率：97％（4.9g，白色固体）。 1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ[ppm] 4.68（d，J = 4.2Hz，1H），3.67-3.57（m，3H），2.93-2.91（m，2H），1.69-1.64（m ，2H），1.37（s，9H），1.28-1.19（m，2H）。

97%

at 20℃; for 3 h;

向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（10g，50mmol）的CH 3 OH（100mL）溶液中小心地分批加入NaBH 4（5.7g，150mmol）并将混合物在室温下搅拌3小时。通过小心地倒入冰水（100mL）中淬灭反应，并在减压下除去有机溶剂。用1N HCl将水相中和至pH = 7，并用DCM / MeOH（5×60mL，v / v = 10/1）萃取。将合并的有机层用盐水（30mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物（9.8g，97％），为白色。

97%

at 20℃; for 3 h;

向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（10g，50mmol）的CH 3 OH（100mL）溶液中小心地分批加入NaBH 4（5.7g，150mmol）并将混合物在室温下搅拌3小时。小心地倒入冰水（100mL）中淬灭反应，减压除去有机溶剂。用1N HCl将水相中和至pH = 7，并用DCM / MeOH（5×60mL，v / v = 10/1）萃取。将合并的有机层用盐水（30mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物（9.8g，97％），为白色固体。 [LCMS：Rt = 1.36min，m / z 146.1（M-Bu + H）] +。

95%

With sodium tetrahydroborate In methanol at 0 - 20℃; for 20 h; Inert atmosphere

在惰性气氛下，将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（5g，1当量，25.1mmol）溶解在甲醇（50mL）中。将该溶液冷却至000℃，随后逐份加入硼氢化钠（950mg，1当量，25.1mmol）。使溶液达到室温并搅拌20小时。小心地在0℃下用2N氢氧化钠（20mL）淬灭溶液，然后蒸发所有挥发物。然后将混合物溶于乙酸乙酯（40mL）和水（20mL）中，水相用乙酸乙酯（3×40mL）萃取三次，有机相用H 2 O（20mL），盐水洗涤（加入20mL），用MgSO4干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc 8：2）纯化得到的混合物，得到化合物（33），为白色固体（4.8g，95％）

90%

With sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran at 25℃; for 16 h;

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（5.0g，25.1mmol）溶于四氢呋喃（150mL）中，加入硼氢化钠（1.9g，50.3mmol），25℃，16小时，完成TLC检测反应（石油醚：乙酸乙酯= 2：1）。加水（50mL）以淬灭反应，用乙酸乙酯（150mL×2）萃取。合并有机相，通过旋转蒸发除去溶剂。残余物为通过硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 2：1）纯化。获得产物（4.5g，产率90％）。

90%

With sodium tetrahydroborate In methanol at 0 - 20℃;

向0-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（20g，0.15mol）的MeOH（100mL）混合物中缓慢加入NaBH 4（14.25g，0.75mol）。将反应混合物温热至室温过夜。将混合物用NH 4 Cl（100mL）淬灭并用DCM（200mL）萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（19g，收率95％），为黄色固体。 MS：m / z 202.0（M + W）。

86%

With aluminum isopropoxide In isopropyl alcohol; toluene at 50℃; for 24 h; Inert atmosphere; Large scale

第二步：在氮气保护下，将N-Boc-4-哌啶酮1.81kg（9.08mol），甲苯5.42kg，异丙醇铝0.556kg（2.72mol）和异丙醇6.54kg加入20升反应器中。（109.0摩尔），加热至50℃，搅拌24小时，完成GC控制的起始原料反应，冷却，用1N HCl淬灭，用甲苯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤一次，和在减压下浓缩。用正庚烷重结晶并真空干燥，得到1.57kg白色固体产物N-Boc-4-羟基哌啶，GC含量为99.0％，产率为86.0％，

85%

at 0℃; for 1 h;

实施例232合成3-氯-4 - （（1-（3-（二氟甲基）苄基）哌啶-4-基）氧基） - / - （噻唑-4-基）苯磺酰胺甲酸酯步骤1.制备te 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.00g，10.0mmol）的甲醇（2mL）溶液中加入硼氢化钠溶液（0.45g，12.1）。在0℃下，在甲醇（2mL）中的mmol）。将混合物在0℃下搅拌1小时，通过加入水（10mL）淬灭，并用二氯甲烷（3×20mL）萃取。将合并的有机萃取液用盐水（2×10mL）洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物（1.70g，85％收率）：H NMR（400MHz，CD3OD）3.87-3.79（m，2H），3.78-3.72（m，1H），3.03（没有观察到br s，2H），1.86-1.76（m，2H），1.45（s，9H），1.44-1.33（m，2H），OH。

85.6%

at 5 - 10℃; for 3 h; Large scale

将1摩尔1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮溶于120毫升乙醇中，用二氧化碳冲压至40千克，然后在冰浴中冷却至8℃，NaBH 40.73摩尔，保持温度为5℃。 10小时3小时，反应完成后，将温度逐渐升至室温，减压蒸馏除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取。减压蒸发萃取液，除去乙酸乙酯。给产品。

84%

at 0 - 20℃; for 0.01 h;

在约15分钟内向搅拌的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（步骤1,22.95g，65mmol）的MeOH（130ml）溶液中缓慢加入NaBH 4（12.3g，325mmol）（护理 - 在0°C下剧烈起泡。将反应混合物在室温下搅拌约5小时。在反应完成后（通过TLC监测），通过在0℃下加入饱和NH 4 Cl溶液淬灭反应混合物。将溶液用EtOAc（2x150mL）萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，用EtOAc-己烷（4：6）作为洗脱剂，得到所需产物（11g，产率：84％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ4.69（d，J = 4.2Hz，1H），3.68-3.58（m，3H），2.97-2.90（m，2H），1.69-1.63（m，2H），1.38（s，9H），1.28-1.16（m，2H）。

80%

at 0 - 30℃; for 2 h;

称取叔丁氧基羰基-4-哌啶酮1a（10g，50mmol）加入250mL圆底烧瓶中，将甲醇加入到反应烧瓶（100mL）中，搅拌，0℃，然后向反应烧瓶中分批加入硼氢化钠（加入3.8g，100mmol）后，将反应物升温至室温2小时。向反应烧瓶中滴加水（50mL），淬灭反应，减压浓缩反应溶液，残余物用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并的有机相用盐水（50mL×2）洗涤，用无水钠干燥，干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯（v / V）= 4：1），得到黄色油状4-羟基哌啶-1 - 羧酸叔丁酯1b（8g，80％收率）。

67%

at 0 - 23℃; for 0.50 h;

步骤-1：制备中间体-39a; 在0℃下向搅拌的中间体32b（1.5g，7.53mmol）的乙醇（20mL）溶液中加入硼氢化钠（427mg，11.3mmol）。将反应物料在23℃下搅拌30分钟。减压蒸发掉乙醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速柱色谱法纯化粗残余物，得到中间体39a（1g，67％）。

97%

With sodium hydroxide; sodium borohydrid In methanol; diethyl ether

4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯在0℃，氮气氛下，将4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（179.24g，899.62mmol）的无水甲醇（1.5L）溶液用钠处理硼氢化物（34.03g，899.62mmol）。分批加入硼氢化钠（每10分钟加入5g）。最后加入硼氢化钠后20分钟除去冰浴，将反应混合物搅拌72小时。向反应溶液中加入1N氢氧化钠水溶液（1L），并搅拌2小时。减压除去有机层，加入无水乙醚（200mL）。用无水乙醚（1.5L）萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状物。将产物在高真空下进一步干燥以除去残余溶剂，得到177.04g（97％）4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯，为白色固体。 1H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ4.688（s，1H），3.678-3.589（m，3H），2.940（m，2H），1.689-1.646（m，2H），1.385（s，9H），1.252-1.212（m，2H）。

76.8%

With sodium borohydrid In methanol; water; acetone

N-（叔丁氧基羰基） - 哌啶-4-醇将N-（叔丁氧基羰基） - 哌啶-4-酮（4.90g，24.59mmol），硼氢化钠（1.52g，40.18mmol）和甲醇的混合物搅拌 10小时通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物用部分丙酮（4×20mL）处理，并在旋转蒸发器上每次蒸发。加入水（10mL），用CHCl 3（4×20mL）萃取产物。将合并的CHCl 3萃取液干燥（K 2 CO 3），过滤并浓缩，得到3.80g（76.8％）浓稠糖浆，静置后固化。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, # 7, p. 891 - 894
[2] Patent: US2006/52398, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 62
[3] Patent: US2002/156081, 2002, A1
[4] Patent: US2002/156081, 2002, A1
[5] Patent: US6921763, 2005, B2
[6] Patent: US6921763, 2005, B2
[7] Organic Letters, 2013, vol. 15, # 9, p. 2278 - 2281
[8] Patent: US2016/168156, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0474; 0475
[9] Patent: EP1997381, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 41-42
[10] Patent: EP1997805, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 91
[11] Patent: US2009/163472, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[12] Patent: WO2013/160810, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 0241; 0286
[13] Patent: WO2016/34134, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00573
[14] Patent: CN105399698, 2016, A. Location in patent: Paragraph 1255-1257
[15] Patent: CN105503863, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0103; 0104; 0105
[16] Patent: CN105503865, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0088; 0089
[17] Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, # 21, p. 8071 - 8077
[18] Patent: WO2014/26242, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 153; 154
[19] Patent: WO2013/124026, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 109
[20] Patent: WO2014/13469, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 35
[21] Patent: US2014/163036, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0193-0194
[22] Chemistry - A European Journal, 2014, vol. 20, # 46, p. 14959 - 14964
[23] Patent: WO2018/50771, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 72
[24] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, # 16, p. 7777 - 7787
[25] Chemistry - A European Journal, 2018, vol. 24, # 62, p. 16526 - 16531
[26] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 13, p. 3564 - 3567
[27] Letters in Drug Design and Discovery, 2012, vol. 9, # 5, p. 471 - 478
[28] Patent: CN107226807, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0260-0262
[29] Dalton Transactions, 2018, vol. 47, # 26, p. 8738 - 8745
[30] Patent: WO2018/132372, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 01009
[31] Patent: CN107663184, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0019; 0021; 0022; 0024; 0025; 0027; 0028; 0030
[32] Patent: WO2017/201468, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 282
[33] Patent: CN106631990, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0013; 0014; 0015; 0016; 0017
[34] Patent: WO2017/17630, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 38
[35] Patent: CN105384695, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0162; 0163; 0164; 0165; 0166
[36] Patent: US2011/92475, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18
[37] Patent: US2003/153752, 2003, A1
[38] Patent: US2002/156081, 2002, A1
[39] Patent: US2001/14691, 2001, A1
[40] Patent: US2001/31771, 2001, A1
[41] Patent: US6441006, 2002, B2
[42] Patent: US6921763, 2005, B2
[43] Patent: US2008/76758, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 86
[44] Patent: WO2010/54279, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 126
[45] Letters in Drug Design and Discovery, 2010, vol. 7, # 3, p. 171 - 175
[46] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 1, p. 444 - 448
[47] European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 46, # 4, p. 1040 - 1044
[48] Organic and Biomolecular Chemistry, 2012, vol. 10, # 36, p. 7321 - 7326
[49] Angewandte Chemie - International Edition, 2013, vol. 52, # 22, p. 5789 - 5794
[50] Angew. Chem., 2013, vol. 125, # 22, p. 5901 - 5906,7
[51] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 65, p. 527 - 532
[52] Patent: WO2017/147328, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0230
[53] Process Biochemistry, 2017, vol. 58, p. 137 - 144
[54] Patent: US2008/58348, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 15

6. 合成：109384-19-2

24424-99-5

75844-69-8

109384-19-2

产率

合成条件

实验参考步骤

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

A部分：4-羟基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯的制备。在N 2下的干燥设备中，将4-羟基哌啶（20.2g，0.2mol）溶解在四氢呋喃（200mL）和三乙胺（29mL，0.21mol）中。以使得温度保持低于30℃的速率加入二碳酸二叔丁酯（43.65g，0.2mol）的溶液。在环境温度下搅拌4小时后，将反应物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水，5％KHSO 4，饱和NaHCO 3，饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体（37.7g，94％）。

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

94%

With triethylamine In tetrahydrofuran; ethyl acetate

A部分：4-羟基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯的制备。在N 2下的干燥设备中，将4-羟基哌啶（20.2g，0.2mol）溶解在四氢呋喃（200mL）和三乙胺（29mL，0.21mol）中。以使得温度保持低于30℃的速率加入二碳酸二叔丁酯（43.65g，0.2mol）的溶液。在环境温度下搅拌4小时后，将反应物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水，5％KHSO 4，饱和NaHCO 3，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体（37.7g，94％）。

参考文献：

[1] Patent: US6372758, 2002, B1
[2] Patent: US6372758, 2002, B1
[3] Patent: US6372758, 2002, B1
[4] Patent: US6372758, 2002, B1
[5] Patent: US6372758, 2002, B1
[6] Patent: US6372758, 2002, B1
[7] Patent: US6372758, 2002, B1
[8] Patent: US6372758, 2002, B1
[9] Patent: US6372758, 2002, B1
[10] Patent: US6372758, 2002, B1
[11] Patent: US6372758, 2002, B1
[12] Patent: US6372758, 2002, B1
[13] Patent: US6372758, 2002, B1
[14] Patent: US6372758, 2002, B1
[15] Patent: US6372758, 2002, B1
[16] Patent: US6372758, 2002, B1

7. 合成：109384-19-2

24424-99-5

5382-17-2

144-55-8

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: US2003/171370, 2003, A1
[2] Patent: US2003/176693, 2003, A1

8. 合成：109384-19-2

75844-69-8

109384-19-2

参考文献：

[1] Organic Letters, 2002, vol. 4, # 11, p. 1859 - 1862

9. 合成：109384-19-2

24424-99-5

69395-49-9

109384-19-2

产率

合成条件

实验参考步骤

34 g

With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 5 h;

将19g 4-羟基哌嗪加入到250ml二氯甲烷中，然后加入12g三乙胺。然后，缓慢加入42g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌5小时，并加入水。用于萃取，收集有机相，干燥并浓缩。将残余物加到硅胶柱上，得到34g 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。

参考文献：

[1] Patent: CN108610280, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0020-0022

10. 合成：109384-19-2

950848-59-6

79099-07-3

950848-60-9

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: WO2008/8453, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 66

11. 合成：109384-19-2

926291-23-8

79099-07-3

1032818-37-3

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: WO2008/70758, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 31

12. 合成：109384-19-2

845305-79-5

845305-80-8

109384-19-2

参考文献：

[1] Synlett, 2009, # 7, p. 1051 - 1054

13. 合成：109384-19-2

1311186-22-7

109384-19-2

参考文献：

[1] Organic Letters, 2017, vol. 19, # 8, p. 2050 - 2053

14. 合成：109384-19-2

N/A

79099-07-3

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: US2002/13348, 2002, A1

15. 合成：109384-19-2

24424-99-5

40064-34-4

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: US5081246, 1992, A

16. 合成：109384-19-2

546-68-9

79099-07-3

5368-28-5

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: US6051572, 2000, A

17. 合成：109384-19-2

5382-16-1

250681-69-7

24424-99-5

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: EP1102743, 2002, B1

18. 合成：109384-19-2

5382-16-1

24424-99-5

558448-73-0

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: US2004/19058, 2004, A1

19. 合成：109384-19-2

13169-00-1

79099-07-3

109384-19-2

N/A

参考文献：

[1] Chemistry - A European Journal, 2004, vol. 10, # 21, p. 5493 - 5506

20. 合成：109384-19-2

250681-69-7

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: US6455520, 2002, B1
[2] Patent: US6579872, 2003, B1

21. 合成：109384-19-2

24424-99-5

5382-17-2

109384-19-2

参考文献：

[1] Bioorganic and medicinal chemistry, 2003, vol. 11, # 12, p. 2519 - 2527

22. 合成：109384-19-2

163210-39-7

N/A

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: US5648368, 1997, A

23. 合成：109384-19-2

5382-16-1

24608-52-4

109384-19-2

参考文献：

[1] Patent: CN107417603, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0021

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：109384-19-2

N-Boc-4-羟基哌啶 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

相关分类

骨架产品推荐

历史浏览记录

摩尔计算器

哌啶

哌啶

酰胺

醇

合成路线

警告声明

危险声明

询单

化学试剂 多快好省

CAS号：109384-19-2

N-Boc-4-羟基哌啶 (请以英文为准,中文仅做参考) tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

相关分类

骨架产品推荐

相关产品推荐

历史浏览记录

摩尔计算器

哌啶

哌啶

酰胺

醇

合成路线

警告声明

危险声明

询单

化学试剂多快好省

N-Boc-4-羟基哌啶 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate