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拉维达维韦中间体
氨基甲酸酯 氨基酸衍生物 氨基酸及其衍生物 达卡他韦中间体

CAS号：74761-42-5

CAS号74761-42-5, 是拉维达维韦中间体类化合物, 分子量为175.18, 分子式C7H13NO4, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供74761-42-5批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

MOC-L-缬氨酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

MOC-Val-OH

货号：BD219182 MOC-Val-OH 标准纯度：, 98%
74761-42-5
74761-42-5
74761-42-5

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : MOC-Val-OH
中文名称 : MOC-L-缬氨酸(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 74761-42-5
分子式 : C7H13NO4
分子量 : 175.18
MDL NO : MFCD12795357
沸点 : -
Pubchem ID : 10942966
InChIKey : CEFVHPDFGLDQKU-YFKPBYRVSA-N

常用 :

SDS-BD219182 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 12
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.71
Num. rotatable bonds 5
Num. H-bond acceptors 4.0
Num. H-bond donors 2.0
Molar Refractivity 42.01
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

75.63 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

1.57
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.9
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.45
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.18
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.41
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.54

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.16
Solubility 12.0 mg/ml ; 0.0687 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.07
Solubility 1.48 mg/ml ; 0.00845 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.25
Solubility 98.5 mg/ml ; 0.562 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.73 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.56

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.26

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~9  ►

1. 合成：74761-42-5

N/A

111398-44-8
产率 合成条件 实验步骤
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 1H NMR（500MHz，DMSO-J6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H），3.53 （s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J-8.9,7.0,6H）。 13 C NMR（126MHz，DMSO-d6,5 = 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[MH-H] + = 176.1 1.。计算。 C7HnNO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[D] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：>; 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35℃;在205nm处监测UV。 [注：第51章也可从Flamm购买。]。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 XH NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H），3.53 （s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.1 1.。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，CHIRALPAK。（R）。 AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 1H-NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H）， 3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.1 1.。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，CHIRALPAK。（R）。 AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。 [注意：Cap-51也可以从Flamm购买。]
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的溶液中。在CH 2 Cl 2（675mL）中，将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 3 / 4NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H） ，3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC-MS：[M + H] + = 176.11。。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，CHIRALPAK。（R）。 AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。 [注意：Cap-51也可以从Flamm购买。]
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和EtsSiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的溶液中（将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤，用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率），MP = 108.5-109.5℃。 XH NMR（500MHz，DMSO-i / 6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H） ，3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）.13C NMR（126MHz，DMSO-i，8 = 39.2ppm）173.30， LC / MS：[M + H] + = 176.1。对C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99实测值：C，48;实测值：C，48，C，H，7.48; N，7.99。 。 17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205纳米处监测紫外线[注：第51章也可从弗兰克购买。]
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和EtsSiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的溶液中（将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）.MP = 108.5-109.5℃ XH NMR（500MHz，DMSO-i3 / 4，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H ），3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）.13C MR（126MHz，DMSO-i3 / 4,8 = 39.2ppm）分析：173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98.LC / MS：[M + H] = 176.11。对C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99实测值：C， 48 0.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中（将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色环状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 1H NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H），3.53 （s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.11。。分析计算值C7H13NO4：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5mm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，收率88％）。 MP = 108.5-109.5℃.1H NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1） ，1H），3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.11。。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.48。实测值：C，48.17; H，7.55; N，799。 N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6.x.250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C。在205nm处监测UV。 [注：第51章也可从Flamm购买。]

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参考文献：
[1] Patent: WO2010/138488, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 112
[2] Patent: WO2011/60000, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 154
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[8] Patent: US2010/249190, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 42

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2. 合成：74761-42-5

72-18-4

79-22-1

111398-44-8
产率 合成条件 实验步骤
98.2% at 5 - 20℃; Cooling with ice 将L-缬氨酸（100g，751mmol）加入NaOH溶液（2mol / L，535mL）中。 用冰浴将混合物冷却至5℃或更低，滴加氯甲酸甲酯（118.13g，1.25mmol），并在室温下搅拌过夜。 通过TLC检测反应完成后，将反应混合物用冰浴冷却至5℃或更低。 加入盐酸将pH调节至约5.收集固体沉淀物并用H 2 O（100mL）洗涤，干燥，得到目标化合物BB-2-6（白色固体，141g，收率98.2％）。 产物不经纯化直接用于下一步。 1 H NMR（CDCl 3 400MHz）：δ5.19（d，J = 8.8Hz，1H），4.32（dd，J = 8.8Hz，J = 4.4Hz，1H），3.71（s，3H），2.26-2.18（m ，1H），1.01（d，J = 7.2Hz，3H），0.94（d，J = 6.4Hz，3H）。
98% With sodium hydrogencarbonate In tetrahydrofuran; water at 20℃; 将L-缬氨酸（S）（0.213mol）溶于无水四氢呋喃（645mL）中，用NaHCO 3（0.640mol）水溶液（645mL）洗脱。 加入氯甲酸甲酯（0.235mol）并将反应混合物在室温下搅拌过夜。 用1N HCl将混合物酸化至pH3。 用EtOAc萃取水层。 将有机层用MgSO 4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到化合物1，为白色固体，收率98％。 1H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ（ppm）0.93（d，J = 7.00Hz，3H），1.00（d，J = 7.00Hz，3H），2.23（m，1H），3.70（s，3H） ），4.33（m，1H），5.26（brs，1H），8.50（brs，1H）; MS（ESI，EI +）m / z = 176（MH +）。实施例3脯氨酸衍生物3a和3b的合成[0234]
94%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water
Stage #2: at 60℃; for 23 h;
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 中级2; （5）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸; 向溶解在二恶烷（277mL）中的（5）-2-氨基-3-甲基丁酸（57g，487mmol）中加入2N氢氧化钠水溶液（803mL，1606mmol），然后滴加氯甲酸甲酯。 在1小时内（75mL，973mmol）引起溶液升温。 添加后，将混合物在60℃下加热22小时，然后冷却并用二氯甲烷（400mL）萃取。 将得到的水层在冰浴中冷却，然后滴加12 / V盐酸直至pH为2.将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后通过真空过滤收集所得固体 ，并在真空烘箱中干燥，得到80g（94％）标题化合物，为无色固体。 .H NMR（400MHz，DMSO-i3 / 4）δppm12.50（bs，1H），7.34（d，J = 8.6Hz，1H），3.84（dd，J = 8.6,6.0Hz，1H），3.54（ s，3H），2.03（m，1H），0.86（t，J = 7.0Hz，6H）。
93%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In water for 1.50 h; 		制备3（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸在15分钟内将氯甲酸甲酯（14.5mL，0.188mol）加入冷却的（0-6℃）（S）-2-氨基 - 的混合物中 3-甲基 - 丁酸（20.0g，0.171mol），NaOH（6.80g，0.171mol）和碳酸钠（18.1g，0.171mol）的水（200mL）溶液。 移去冷却浴，将混合物在环境温度下搅拌过夜。浓。 将HCl水溶液（30mL）加入到反应混合物中以将pH调节至约1。 形成固体并将混合物搅拌90分钟。 过滤混合物，将固体在减压下在40℃下干燥过夜，得到标题中间体（27.8g，93％收率）。 1H NMR（CD3OD，400MHz）δ（ppm）4.87（br.s，4H），4.05（d，J = 5.49,1H），3.65（s，3H），2.25-2.05（m，1H），0.98 （d，J = 6.87,3H），0.94（d，J = 6.87,3H）。
93% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; Inert atmosphere 制备2（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸在15分钟内将氯甲酸甲酯（14.5mL，0.188mol）加入冷却的（0-6℃）（S）-2-氨基 - 的混合物中 3-甲基 - 丁酸（20.0g，0.171mol），NaOH（6.80g，0.171mol）和碳酸钠（18.1g，0.171mol）的水（200mL）溶液。 移去冷却浴，将混合物在环境温度下搅拌过夜。浓。 将HCl水溶液（30mL）加入到反应混合物中以将pH调节至约1。 形成固体并将混合物搅拌90分钟。 过滤混合物，将固体在减压下在40℃下干燥过夜，得到标题中间体（27.8g，93％收率）。 1H NMR（CD3OD，400MHz）δ（ppm）4.87（br.s，2H），4.05（d，J = 5.49,1H），3.65（s，3H），2.25-2.05（m，1H），0.98（ d，J = 6.87,3H），0.94（d，J = 6.87,3H）。
93% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 20℃; Cooling with ice; Inert atmosphere 在15分钟内将氯甲酸甲酯（14.5mE，0.188mol）加入到冷却的（0-6℃）（S）-2-氨基-3-甲基 - 丁酸（20.0g，0.171mol）的混合物中。 ，NaOH（6.80g，0.171mol）和碳酸钠（18.1g，0.171mol）的水溶液（200mE）。 移去冷却浴，将混合物在环境温度下搅拌过夜。浓。 将HCl水溶液（30mL）加入到反应混合物中以将pH调节至~1。 形成固体并将混合物搅拌90分钟。 过滤混合物，将固体在减压下在40℃下干燥过夜，得到标题中间体（27.8g，93％收率）。 1 H NMR（CD 3 OD，400MHz）δ（ppm）4.87（bt s，2H），4.05（d，J = 5.49,1H），3.65（s，3H），2.25-2.05（m，1H），0.98（ d，J = 6.87,3H），0.94（d，J = 6.87,3H）。
91% at 20℃; for 4 h; Cooling with ice 将Na 2 CO 3（3.5g，14.1mmol）加入到L-缬氨酸（7g，60mmol）在1M NaOH（60ml，60mmol）中的溶液中，并将得到的溶液在冰水浴上冷却。 在15分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（6.8g，72mmol），移去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。 用乙醚洗涤反应混合物，水相在冰水浴上冷却，用浓HCl酸化。 将HCl调至pH为1-2，然后用DCM萃取三次。 将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物（9.5g，91％），为白色固体。 MS（ESI）：176 [M + H] +。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.33 h; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将溶液冷却至0℃（冰浴）并在20分钟内向冷却的溶液中滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后使反应混合物自身温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，并加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将所得溶液用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water at 0℃; 		在室温下，在1M NaOH水溶液（86mL）中加入-L-缬氨酸（10：0g，85.3mmol），加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将溶液冷却至0℃并在20分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后使反应温热至室温并搅拌4小时。 将反应混合物用乙醚（100mL）洗涤，将水溶液冷却至0℃。 加入浓盐酸（18mL，216mmol），用EtOAc（3×100mL）萃取所得溶液。 将合并的有机萃取物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Iht-4（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.33 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In diethyl ether; water at 0℃; 		例1; 中间体化合物Int-laInt-la的制备; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 将反应混合物温热至室温并在该温度下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将所得溶液用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 实施例1中间体化合物的制备在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 将反应混合物温热至室温并在该温度下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将所得溶液用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 实施例1在室温下向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.33 h; 实施例1 Int-1a在室温下向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium hydrogencarbonate In water at 20℃; 向L-缬氨酸（24.9g，0.213mol）的THF（645mL）溶液中加入NaHCO 3（53.7g，0.640mol）的水（645mL）溶液。 在添加结束时，向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯（22.2g，0.235mol）。 将所得混合物在室温搅拌过夜，用HCl水溶液（1N）调节至pH 3，并用EtOAc（100mL×3）萃取。 合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥，真空浓缩，得到标题化合物1-7-2，为白色固体（33g，90％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS-ESI：m / z 176 [M + H] +; 和1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ0.93（d，J = 7.00Hz，3H），1.00（d，J = 7.00Hz，3H），2.23（m，1H），3.70（s，3H）， 4.33（m，1H），5.26（brs，1H），8.50（brs，1H）。
90% With sodium hydrogencarbonate In tetrahydrofuran; water at 20℃; 向L-缬氨酸（24.9g，0.213mol）的THF（645mL）溶液中加入NaHCO 3（53.7g，0.640mol）的水（645mL）溶液。 在添加结束时，向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯（22.2g，0.235mol）。 将所得混合物在室温搅拌过夜，用HCl水溶液（1N）调节至pH 3，并用EtOAc（100mL×3）萃取。 合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥，真空浓缩，得到标题化合物1-7-2，为白色固体（33g，90％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS-ESI：m / z 176 [M + H] +; 和1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ0.93（d，J = 7.00Hz，3H），1.00（d，J = 7.00Hz，3H），2.23（m，1H），3.70（s，3H）， 4.33（m，1H），5.26（brs，1H），8.50（brs，1H）。
90%
Stage #1: for 0.25 h;
Stage #2: at 15 - 20℃; for 0.50 h; 		（S）-1 - （（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酰基）吡咯烷-2-羧酸也可以按照以下步骤预制。向烧瓶中加入L-缬氨酸（35g，299mmol），1N氢氧化钠溶液（526ml，526mmol）和碳酸钠（17.42g，164mmol）。将混合物搅拌15分钟以溶解固体，然后冷却至15℃。将氯甲酸甲酯（29.6g，314mmol）缓慢加入到反应混合物中。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至15℃并用浓HCl溶液将pH调节至~5.0。加入100mL 2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）并继续调节pH直至pH达到~2.0。加入150mL的2-MeTHF并将混合物搅拌15分钟。分离各层，水层用100毫升2-MeTHF萃取。将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并过滤，并用50mL的2-MeTHF洗涤Na 2 SO 4滤饼。将产物溶液浓缩至约100mL，用120mL IP Ac追踪两次。缓慢加入250mL庚烷，然后将混合物的体积浓缩至300mL。将混合物加热至45℃并加入160mL庚烷。将混合物在2小时内冷却至室温，搅拌30分钟，过滤并用2-MeTHF /庚烷混合物（1：7,80mL）洗涤。将湿饼在55℃下干燥24小时，得到47.1g Moc-1-Val-OH产物，为白色固体（90％）。
88% With sodium hydroxide In water; ethyl acetate; toluene 阶段5-制备（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸（12）（在本文中也称为A3）将NaOH（97.7g，2.44mol）在水（650ml）中的搅拌溶液冷却一次加入L-缬氨酸（130g，1.11mol），搅拌混合物直至所有固体溶解。然后将溶液冷却至0℃并缓慢加入氯甲酸甲酯（94ml，1.22mol）的甲苯（650ml）溶液，保持温度低于5℃（使用冰/丙酮浴，加入时间约为1）小时）。 2小时后，TLC分析（EtOAc洗脱液，产物Rf~0.5，茚三酮染色）显示原料已消耗。分离水层并冷却至低于10℃。在搅拌下分批加入5M H 2 SO 4（水溶液）（260ml，1.30mol）的溶液，保持温度低于25℃。加入酸溶液（观察到发泡/气体逸出），开始形成大量沉淀并起泡。通过加入EtOAc（330ml）以溶解沉淀物然后继续酸化来防止这种情况。加完酸后，分层。用EtOAc（2×330ml）萃取水层。合并EtOAc层并用水（300ml）洗涤。将有机物干燥（MgSO 4）并减压浓缩，得到产物（171.4g，88％收率），为白色固体，1H NMR纯度> 95％，GC纯度> 98％。对于第5阶段，气相色谱法如下：
86%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 2b.1（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸的合成; 在圆底烧瓶（1L）中的搅拌的NaOH（1M，167mL）水溶液中，向L-缬氨酸（20g，167.3mmol）中加入碳酸钠（8.866g，83.6mmol）。 将烧瓶在冰水浴中冷却至0℃。 逐滴加入氯甲酸甲酯（17.4g，184mmol）并将反应混合物搅拌15小时并达到室温。 用乙醚（3×200mL）分离反应混合物，将水层装入圆底烧瓶中并在冰水浴中冷却。 逐滴加入浓HCl（水溶液）直至pH2。将混合物升至室温并用二氯甲烷（3×200mL）萃取。 合并有机层，干燥（硫酸钠），过滤除去固体。 减压除去滤液的溶剂，得到白色固体。 将白色固体进一步真空干燥（25.3g，86％）。
86% at 20℃; for 3.25 h; Cooling with ice 制备例1（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸的制备将碳酸钠（1.83g，17.2mmol）加入到含有L-缬氨酸的1M氢氧化钠溶液（33ml，33mmol）中（3.9g）溶于其中，33.29mmol），用冰水冷却。将氯甲酸甲酯（2.8ml，36.1mmol）缓慢加入冷却的反应混合物中。装载完成后，除去冰水，将混合物的温度升至室温，然后搅拌3.25小时。然后，将反应产物用乙醚（17ml）洗涤三次。随后用冰水冷却水，然后用HCl（浓HCl）酸化至pH 1pH 2.酸化水层用二氯甲烷（17ml）萃取三次，萃取的有机物用MgSO 4干燥并过滤。将过滤的有机层在减压下浓缩，结果得到目标化合物，为白色固体（5g，收率：86％），无需任何额外的纯化步骤。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）：12.51（br s，1H），7.32（d，1H），3.84（t，1H），3.54（s，3H），2.03（m，1H） ），0.88（d，J = 12,6H）。
86% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 20℃; for 3.25 h; Cooling with ice 一般步骤：将Na 2 CO 3（276mg，2.6mmol）加入到NaOH水溶液（5mL 1M / H 2 O，5mmol）的d-缬氨酸（586mg，5.00mmol）溶液中，并将所得溶液用冰水浴冷却。 逐滴加入氯甲酸甲酯（0.420mL，5.40mmol），移去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌3.25h。 将反应混合物用乙醚（3×9mL）洗涤，水相用冰水浴冷却，用浓HCl酸化至pH1-2，用CH 2 Cl 2（3×9mL）萃取。 将有机相干燥（MgSO 4），过滤，并真空浓缩，得到Cap-1，为白色固体（760mg，87％）。
86% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 20℃; for 3.25 h; Cooling with ice 将碳酸钠（1.83g，12.7mmol）加入到L-缬氨酸（3.900g，33.29mmol）的氢氧化钠水溶液（33mL的1M / H 2 O，33mmol）中。将反应混合物在冰水浴中冷却。 分小份加入氯甲酸亚甲基酯（2.8mL，36.1mmol），除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌3.25小时。 将反应混合物用乙醚（3×17mL）洗涤，将水层在冰浴中冷却，加入浓HCl酸化至pH1-2，用二氯甲烷（3×17mL）萃取。 有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到所需化合物（5.00g，86％收率），为白色固体。
81.6% With sodium hydroxide In toluene at 20℃; for 12 h; Cooling with ice （S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸对（S）-2-氨基-3-甲基丁酸（50g，427mmol），氢氧化钠（37.6g，939mmol），水（250）的混合物 将在冰水浴中冷却的甲苯（250mL）滴加氯甲酸甲酯（36.1mL，469mmol）。然后将混合物温热至室温并搅拌12小时。分离有机相。 在0℃下用6N HCl酸化相，并用EtOAc萃取。将EtOAc层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色固体产物。产物用乙酸乙酯重结晶。 得到纯白色结晶固体，（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（61g，81.6％）：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm0.95,1.02（2d，6H）2.23（m ，1H）3.69,3.74（2s，3H）4.13,4.33（2m，1H）5.35,6.39（d，1H）11.71（s，1H）。
80% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 60℃; for 16 h; 例18; （1S）-1 - （{2 - [（2S，32-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基）-2-苄基肼基}羰基）-2-甲基丙基氨基甲酸甲酯;实施例18A;（2S）-2- [（甲氧基羰基）氨基] -3-甲基丁酸;将（L） - 乙酸（7.43g，57mmol）的二恶烷（28mL）溶液用2N氢氧化钠（93.5mL，3.3当量）和氯甲酸甲酯（ 8.75mL，2当量），在60℃下搅拌16小时并冷却至室温。混合物用二氯甲烷（2x）萃取。混合物用4N HCl酸化，用乙酸乙酯（3x）萃取，干燥。 过滤硫酸钠，蒸发溶剂，得到8.6g（80％）标题化合物。
80%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 60℃; for 16 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 实施例18A（2S）-2 - [（甲氧基羰基）氨基] -3-甲基丁酸将（L） - 乙酸（7.43g，57mmol）的二恶烷（28mL）溶液用2N氢氧化钠（93.5mL， 3.3当量）和氯甲酸甲酯（8.75mL，2当量），在60℃下搅拌16小时并冷却至室温。 用二氯甲烷（2x）萃取混合物。 将混合物用4N HCl酸化，用乙酸乙酯（3x）萃取，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到8.6g（80％）标题化合物。
75%
Stage #1: With sodium hydrogencarbonate In water at 0 - 5℃; for 2 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 步骤2-1在0℃向L-缬氨酸（220mg，1.9mmol）和NaHCO 3（482mg，5.6mmol）的H 2 O（6mL）混合物中滴加氯甲酸甲酯（0.25mL，3.25mmol）。 将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。 将混合物用水稀释并用Et 2 O洗涤。 将水层用1N HCl酸化至pH 3，并用EtOAc萃取产物。 将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。 将残余物用己烷-Et 2 O研磨，得到（R）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（248mg，75％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ[ppm] 5.12（m，1H），4.30（m，1H），3.70（s，3H），2.22（m，1H），1.00（d，3H） ，0.93（d，3H）。
74.6%
Stage #1: With sodium hydroxide In water at 25℃;
Stage #2: at 15 - 60℃; for 18.50 h; 		在约25℃下向固体NaOH（1.31kg，32.75mol，3.2当量）在水（16.3L）中的溶液中加入Z-缬氨酸（1.2kg，10.243mol，1当量）并搅拌20至30。分钟给出明确的解决方案。进一步加入1,4-二恶烷（3.6L）并将夹套温度在15℃下冷却所得混合物。在约30分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（1.575L，20.47mol，2当量）。在放热添加期间内部温度升高至约45℃并且产生大量气体。加完甲基氯甲酸酯后，将混合物在约60℃加热过夜（18小时），此时反应完成。冷却后，用DCM（6L×2）萃取并弃去。然后将水溶液在低于20℃下用浓HCl（约1.1L）酸化至pH 1至2，得到白色悬浮液。用EtOAc（8L×2）萃取悬浮液混合物。用Na 2 SO 4干燥后，将其旋转蒸发至干，得到白色固体。然后加入EtOAc（3L）并加热至60℃，得到澄清溶液。将己烷（约4.5L）缓慢加入上述EtOAc溶液中，同时保持温度为约50℃至60℃。添加己烷后，很快发生结晶。将白色浆液在15至20℃搅拌至少2小时，然后过滤，洗涤（EtOAc /己烷，1：4），并在30℃下真空干燥过夜，得到0.975kg（通过NMR测定98 +％，没有通过HPLC通过其衍生物检测D-异构体。通过浓缩母液并从EtOAc /己烷（1：1）中结晶得到第二批产物，得到额外的0.36kg（与第一批作物相同的质量：通过NMR检测98 +％，通过HPLC检测没有D-异构体）衍生物）。合并收率为1.335kg（收率74.6％）。 ESI MS m / z（M + H）+ 176.14。
72%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 60℃; for 22 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 步骤l-515g。 向L-缬氨酸（50g，0.427mol）在1,4-二恶烷（140mL）中的混合物中加入水（630mL），NaOH（54.7g，1.4mol）和氯甲酸甲酯（65.7mL，0.85mol）。 将所得溶液在60℃下搅拌22小时，然后加入二氯甲烷（400mL）。 分离水相，用二氯甲烷（400mL）萃取，然后用盐酸酸化（37％水溶液，90mL）。 将混浊的悬浮液用EtOAc（500mL）萃取两次，将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）并浓缩，得到白色固体，将其用己烷和EtOAc重结晶，得到所需产物，为无色针状晶体（54g，72percent）。 1H NMR（d6-DMSO）12.52（s，1H），7.33（d，1H），3.85（dd，1H），3.56（s，3H），2.06（m，1H），0.98（m，6H）。
70%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 10 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 中间体16：（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸; 将O 2 OH 2 N水性NaOH（1125mL）和氯甲酸甲酯（91.8mL，1.185mol）加入到L-缬氨酸（87.9g，750mmol）的二恶烷（440mL）溶液中，并使反应在室温下进行。 10个小时 将混合物用EtOAc（300mL）洗涤，然后将水相用3N HCl酸化至pH = 3，并用EtOAc（300mL×5）萃取。 将合并的有机相用Na 2 SO 4干燥，并浓缩至干。 从石油醚/乙酸乙酯中重结晶= 1/1，得到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸（中间体16）（139g，收率：70％），为白色SoUd 1H NMR（300MHz，CDCl 3）δ。 5.19（d，J = 8.1Hz，IH），4.34-4.37（m，1H），3.76（s，3H），2.26-2.28（m，1H），1.03（A，J = 6.9Hz，3H），0.96 （A，J = 6.9Hz，3H）。 ES LC-MS m / z = 198，（M + Na）+
67%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.17 h;
Stage #2: at 0℃; Acidic conditions		 将L-缬氨酸（140g，1.195mol）加入搅拌的1M氢氧化钠溶液（1.183L，1.183mol）中。 在完全溶解后，在0℃下在40分钟内加入碳酸钠（65.8g，621.4mmol），然后加入氯甲酸甲酯（122g，99.75mL，1.291mol）。 将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后用乙醚（3×200ml）洗涤。 将水层冷却至0℃，并酸化至pH 1-2。 形成的白色固体在Buchner上过滤，用冷水洗涤并干燥，得到标题化合物（2S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基 - 丁酸（140g，67％）。
67% With hydrogenchloride; NaOH In water 制备2（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（S）-2-氨基-3-甲基 - 丁酸（10g，85mmol），NaOH（10.3g，255mmol）在水中的混合物 在0℃下用氯甲酸甲酯（8g，85mmol）处理（100mL）。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后向反应混合物中加入5N HCl水溶液以将pH调节至4。 将混合物通过硅藻土垫过滤，得到产物（10g，67％收率），为白色固体。 1H NMR（CH3OD，400MHz）δ（ppm）4.05（d，1H），3.65（s，3H），2.14（m，1H），0.95（m，6H）。
67% With sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 24 h; Inert atmosphere 制备2（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（S）-2-氨基-3-甲基 - 丁酸（10g，85mmol），NaOH（10.3g，255mmol）的混合物 在0℃下用氯代碳酸甲酯（8g，85mmol）处理水（100mL）。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后向反应混合物中加入5N HCl水溶液以将pH调节至4。 将混合物通过硅藻土垫过滤，得到产物（10g，67％收率），为白色固体。 1H NMR（CH3OD，400MHz）δ（ppm）4.05（d，1H），3.65（s，3H），2.14（m，1H），0.95（m，6H）。
65%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 在装有磁力搅拌棒的3L圆底烧瓶中，将1N NaOH的水溶液（1250mL）加入到L-缬氨酸（150g，1280mmol）中。向该溶液中加入Na 2 CO 3（67.8g，640mmol）并将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸甲酯（107mL，1390mmol）并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌15小时。用乙酸乙酯（3×400mL）洗涤反应混合物。将水层在冰水浴上冷却，并通过浓HCl（水溶液）酸化至pH = 2。用CH 2 Cl 2（3×1000mL）萃取反应混合物。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩溶剂，得到粗产物。将粗产物与150mL乙醇和150mL水一起加热回流2小时。然后将混合物冷却至室温，过滤结晶固体，得到（，S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基 - 丁酸（146g，65％收率）。
60%
Stage #1: at 20℃; for 16.16 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 中间体9的合成（方案II）; 中级9A;N - [（甲氧基）羰基] -L-缬氨酸; 将L-缬氨酸（101.09g，863mmol），氢氧化钠（34.5g，863mmol）和碳酸钠（45.7g，431mmol）合并在烧瓶中。 在10分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（100ml，1294mmol）。 将反应物在室温下搅拌16小时。 加入乙醚（200mL）并将反应搅拌20分钟。 有机物被移除并丢弃。 用1M HCl将水层pH调节至约1，然后用DCM（2×400mL）萃取。 将合并的有机物用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到90.23g（515mmol，60％）产物，为白色固体。 1 H NMR（400MHz，氯仿 - ^）δppm0.84-1.13（m，6H）2.14-2.37（m，1H）3.72（s，3H）4.35（dd，J = 8.8,4.5Hz ，1 H）5.19（d，J = 8.5 Hz，1 H）。
54 g With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 60℃; for 22 h; 步骤A8b。 向L-缬氨酸（50g，0.427mol）的1,4-二恶烷（140mL）混合物中加入水（630mL），NaOH（54.7g，1.4mol）和氯甲酸甲酯（65.7mL，0.85mol）。 将所得溶液在60℃下搅拌22小时，然后加入（（400mL）。分离水相，用（（400mL）萃取，然后用盐酸酸化（37％水溶液，90mL）。 将混浊的悬浮液用EtOAc（500mL）萃取两次，将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）并浓缩，得到白色固体，将其用己烷和EtOAc重结晶，得到所需产物，为无色针状晶体（54g， NMR（d6-DMSO）12.52（s，1H），7.33（d，1H），3.85（dd，1H），3.56（s，3H），2.06（m，1H），0.98（m，6H）。
312 kg With triethylamine In ethanol at 63℃; for 13 h; Large scale 向反应容器中加入1,800kg乙醇，加入240kg L-缬氨酸，加入60kg三乙胺，温度升至63℃，滴加490kg氯甲酸甲酯。 保持温度并反应12小时。 在43℃的温度下，将-0.085mpa的压力浓缩至证书加水1400kg，用磷酸将pH调节至1.5，在室温下结晶2小时，通过离心312kg获得产物，检测后 ，纯度：超过99％; 手性纯度：大于99.9％。
6 g at 20℃; for 3.25 h; 将Na 2 CO 3（1.83g，17.2mmol）加入到NaOH（33mL的1M / H 2 O，33mmol）的L-缬氨酸（3.9g，33.29mmol）溶液中，并将所得溶液用冰水浴冷却。 在15分钟内滴加氯甲酸甲酯（2.8mL，36.1mmol），移去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌3.25小时。 将反应混合物用乙醚（50mL，3x）洗涤，并将水相用冰水浴冷却，并用浓HCl酸化至pH区域1-2，并用CH 2 Cl 2（50mL，3x）萃取。 将有机相干燥（MgSO 4）并真空蒸发，得到Cap-51，为白色固体（6g）。 多聚对苯二甲腈的1H NMR（DMSO-d6，δ= 2.5ppm，500MHz）：12.54（s，1H），7.33（d，J = 8.6,1H），3.84（dd，J = 8.4,6.0,1H）， 3.54（s，3H），2.03（m，1H），0.87（m，6H）。 HRMS：。计算。 对于[M + H] + C 7 H 14 NO 4：176.0923; 发现于176.0922。

更多
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[48] Patent: WO2010/120621, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 120
[49] Patent: WO2010/138488, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 111
[50] Patent: WO2010/138791, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 74
[51] Patent: WO2010/138790, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 39
[52] Patent: WO2010/138368, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 71
[53] Patent: WO2011/4276, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 102
[54] Patent: WO2011/60000, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 153
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[57] Patent: US2011/218175, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 35
[58] Patent: WO2011/154871, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 103
[59] Patent: WO2012/18325, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 65-66
[60] Patent: WO2012/41227, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 63-64
[61] Patent: WO2012/41014, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 79-80
[62] Patent: WO2012/40924, 2012, A1. Location in patent: Example 1
[63] Patent: US2012/219594, 2012, A1
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[66] Patent: WO2015/17382, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 61
[67] Patent: EP2545060, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0227; 0228
[68] Patent: CN105949085, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0013; 0025; 0026
[69] Patent: EP2328865, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0415-0416
[70] Patent: US2008/44379, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 47
[71] Patent: WO2008/144380, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 77
[72] Patent: WO2009/102318, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 73
[73] Patent: US2010/249190, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 42

更多

3. 合成：74761-42-5

17498-50-9

79-22-1

111398-44-8
产率 合成条件 实验步骤
68%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In 2-methyltetrahydrofuran; water
Stage #2: at 0 - 5℃; for 6 h; 		N-Moc-L-Valine可以购买，但也可以制作。 通过将1.0当量的L-缬氨酸盐酸盐溶解在含有氢氧化钠和碳酸钠的2-甲基四氢呋喃（2MeTHF）/水中，然后在0-5℃下用1.0当量的氯甲酸甲酯处理来制备Moc-L-缬氨酸。 6小时 将反应混合物用2MeTHF稀释，用HCl酸化，并用水洗涤有机层。 浓缩2-MeTHF溶液，用正庚烷沉淀化合物。 将固体用2-MeTHF /正庚烷冲洗并真空干燥，得到N-Moc-L-缬氨酸，收率68％。
参考文献：
[1] Patent: WO2013/123092, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0111

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N/A

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产率 合成条件 实验参考步骤
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 1H NMR（500MHz，DMSO-J6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H），3.53 （s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J-8.9,7.0,6H）。 13 C NMR（126MHz，DMSO-d6,5 = 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[MH-H] + = 176.1 1.。计算。 C7HnNO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[D] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：>; 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35℃;在205nm处监测UV。 [注：第51章也可从Flamm购买。]。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 XH NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H），3.53 （s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.1 1.。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，CHIRALPAK。（R）。 AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 1H-NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H）， 3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.1 1.。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，CHIRALPAK。（R）。 AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。 [注意：Cap-51也可以从Flamm购买。]
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的溶液中。在CH 2 Cl 2（675mL）中，将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 3 / 4NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H） ，3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC-MS：[M + H] + = 176.11。。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，CHIRALPAK。（R）。 AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。 [注意：Cap-51也可以从Flamm购买。]
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和EtsSiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的溶液中（将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤，用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率），MP = 108.5-109.5℃。 XH NMR（500MHz，DMSO-i / 6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H） ，3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）.13C NMR（126MHz，DMSO-i，8 = 39.2ppm）173.30， LC / MS：[M + H] + = 176.1。对C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99实测值：C，48;实测值：C，48，C，H，7.48; N，7.99。 。 17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205纳米处监测紫外线[注：第51章也可从弗兰克购买。]
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和EtsSiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的溶液中（将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，88％收率）.MP = 108.5-109.5℃ XH NMR（500MHz，DMSO-i3 / 4，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H ），3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）.13C MR（126MHz，DMSO-i3 / 4,8 = 39.2ppm）分析：173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98.LC / MS：[M + H] = 176.11。对C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.99实测值：C， 48 0.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中（将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色环状晶体（54.8g，88％收率）。 MP = 108.5-109.5℃。 1H NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1,1H），3.53 （s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.11。。分析计算值C7H13NO4：C，47.99; H，7.48; N，7.99。实测值：C，48.17; H，7.55; N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6×250mm，5mm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C;在205nm处监测UV。
88% With triethylsilane; trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 将三氟乙酸（343mL，4.62mol）和Et 3 SiH（142mL，0.887mol）依次加入到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸叔丁酯（82.0g，0.355mol）的CH 2 Cl 2溶液中。 （675mL），将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性组分，并将所得油状物用石油醚（600mL）研磨，得到白色固体，将其过滤并用己烷（500mL）和石油醚（500mL）洗涤。用EtOAc /石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状晶体（54.8g，收率88％）。 MP = 108.5-109.5℃.1H NMR（500MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）12.52（s，1H），7.31（d，J = 8.6,1H），3.83（dd，J = 8.6,6.1） ，1H），3.53（s，3H），1.94-2.07（m，1H），0.86（dd，J = 8.9,7.0,6H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6，δ= 39.2ppm）173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98。 LC / MS：[M + H] + = 176.11。。计算。 C7H13NO4的分析计算值：C，47.99; H，7.48; N，7.48。实测值：C，48.17; H，7.55; N，799。 N，7.99。旋光度：[α] D = -4.16（12.02mg / mL; MeOH）。光学纯度：> 99.5％ee。注意：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上进行的，其在标准TMSCHN2（苯/ MeOH）酯化方案下制备。 HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H（4.6.x.250mm，5μm）;溶剂，95％庚烷/ 5％IPA（等度）;流速，1 mL / min;温度，35°C。在205nm处监测UV。 [注：第51章也可从Flamm购买。]

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2. 合成：74761-42-5

72-18-4

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111398-44-8
产率 合成条件 实验参考步骤
98.2% at 5 - 20℃; Cooling with ice 将L-缬氨酸（100g，751mmol）加入NaOH溶液（2mol / L，535mL）中。 用冰浴将混合物冷却至5℃或更低，滴加氯甲酸甲酯（118.13g，1.25mmol），并在室温下搅拌过夜。 通过TLC检测反应完成后，将反应混合物用冰浴冷却至5℃或更低。 加入盐酸将pH调节至约5.收集固体沉淀物并用H 2 O（100mL）洗涤，干燥，得到目标化合物BB-2-6（白色固体，141g，收率98.2％）。 产物不经纯化直接用于下一步。 1 H NMR（CDCl 3 400MHz）：δ5.19（d，J = 8.8Hz，1H），4.32（dd，J = 8.8Hz，J = 4.4Hz，1H），3.71（s，3H），2.26-2.18（m ，1H），1.01（d，J = 7.2Hz，3H），0.94（d，J = 6.4Hz，3H）。
98% With sodium hydrogencarbonate In tetrahydrofuran; water at 20℃; 将L-缬氨酸（S）（0.213mol）溶于无水四氢呋喃（645mL）中，用NaHCO 3（0.640mol）水溶液（645mL）洗脱。 加入氯甲酸甲酯（0.235mol）并将反应混合物在室温下搅拌过夜。 用1N HCl将混合物酸化至pH3。 用EtOAc萃取水层。 将有机层用MgSO 4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到化合物1，为白色固体，收率98％。 1H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ（ppm）0.93（d，J = 7.00Hz，3H），1.00（d，J = 7.00Hz，3H），2.23（m，1H），3.70（s，3H） ），4.33（m，1H），5.26（brs，1H），8.50（brs，1H）; MS（ESI，EI +）m / z = 176（MH +）。实施例3脯氨酸衍生物3a和3b的合成[0234]
94%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water
Stage #2: at 60℃; for 23 h;
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 中级2; （5）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸; 向溶解在二恶烷（277mL）中的（5）-2-氨基-3-甲基丁酸（57g，487mmol）中加入2N氢氧化钠水溶液（803mL，1606mmol），然后滴加氯甲酸甲酯。 在1小时内（75mL，973mmol）引起溶液升温。 添加后，将混合物在60℃下加热22小时，然后冷却并用二氯甲烷（400mL）萃取。 将得到的水层在冰浴中冷却，然后滴加12 / V盐酸直至pH为2.将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后通过真空过滤收集所得固体 ，并在真空烘箱中干燥，得到80g（94％）标题化合物，为无色固体。 .H NMR（400MHz，DMSO-i3 / 4）δppm12.50（bs，1H），7.34（d，J = 8.6Hz，1H），3.84（dd，J = 8.6,6.0Hz，1H），3.54（ s，3H），2.03（m，1H），0.86（t，J = 7.0Hz，6H）。
93%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In water for 1.50 h; 		制备3（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸在15分钟内将氯甲酸甲酯（14.5mL，0.188mol）加入冷却的（0-6℃）（S）-2-氨基 - 的混合物中 3-甲基 - 丁酸（20.0g，0.171mol），NaOH（6.80g，0.171mol）和碳酸钠（18.1g，0.171mol）的水（200mL）溶液。 移去冷却浴，将混合物在环境温度下搅拌过夜。浓。 将HCl水溶液（30mL）加入到反应混合物中以将pH调节至约1。 形成固体并将混合物搅拌90分钟。 过滤混合物，将固体在减压下在40℃下干燥过夜，得到标题中间体（27.8g，93％收率）。 1H NMR（CD3OD，400MHz）δ（ppm）4.87（br.s，4H），4.05（d，J = 5.49,1H），3.65（s，3H），2.25-2.05（m，1H），0.98 （d，J = 6.87,3H），0.94（d，J = 6.87,3H）。
93% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; Inert atmosphere 制备2（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸在15分钟内将氯甲酸甲酯（14.5mL，0.188mol）加入冷却的（0-6℃）（S）-2-氨基 - 的混合物中 3-甲基 - 丁酸（20.0g，0.171mol），NaOH（6.80g，0.171mol）和碳酸钠（18.1g，0.171mol）的水（200mL）溶液。 移去冷却浴，将混合物在环境温度下搅拌过夜。浓。 将HCl水溶液（30mL）加入到反应混合物中以将pH调节至约1。 形成固体并将混合物搅拌90分钟。 过滤混合物，将固体在减压下在40℃下干燥过夜，得到标题中间体（27.8g，93％收率）。 1H NMR（CD3OD，400MHz）δ（ppm）4.87（br.s，2H），4.05（d，J = 5.49,1H），3.65（s，3H），2.25-2.05（m，1H），0.98（ d，J = 6.87,3H），0.94（d，J = 6.87,3H）。
93% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 20℃; Cooling with ice; Inert atmosphere 在15分钟内将氯甲酸甲酯（14.5mE，0.188mol）加入到冷却的（0-6℃）（S）-2-氨基-3-甲基 - 丁酸（20.0g，0.171mol）的混合物中。 ，NaOH（6.80g，0.171mol）和碳酸钠（18.1g，0.171mol）的水溶液（200mE）。 移去冷却浴，将混合物在环境温度下搅拌过夜。浓。 将HCl水溶液（30mL）加入到反应混合物中以将pH调节至~1。 形成固体并将混合物搅拌90分钟。 过滤混合物，将固体在减压下在40℃下干燥过夜，得到标题中间体（27.8g，93％收率）。 1 H NMR（CD 3 OD，400MHz）δ（ppm）4.87（bt s，2H），4.05（d，J = 5.49,1H），3.65（s，3H），2.25-2.05（m，1H），0.98（ d，J = 6.87,3H），0.94（d，J = 6.87,3H）。
91% at 20℃; for 4 h; Cooling with ice 将Na 2 CO 3（3.5g，14.1mmol）加入到L-缬氨酸（7g，60mmol）在1M NaOH（60ml，60mmol）中的溶液中，并将得到的溶液在冰水浴上冷却。 在15分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（6.8g，72mmol），移去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。 用乙醚洗涤反应混合物，水相在冰水浴上冷却，用浓HCl酸化。 将HCl调至pH为1-2，然后用DCM萃取三次。 将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物（9.5g，91％），为白色固体。 MS（ESI）：176 [M + H] +。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.33 h; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将溶液冷却至0℃（冰浴）并在20分钟内向冷却的溶液中滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后使反应混合物自身温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，并加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将所得溶液用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water at 0℃; 		在室温下，在1M NaOH水溶液（86mL）中加入-L-缬氨酸（10：0g，85.3mmol），加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将溶液冷却至0℃并在20分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后使反应温热至室温并搅拌4小时。 将反应混合物用乙醚（100mL）洗涤，将水溶液冷却至0℃。 加入浓盐酸（18mL，216mmol），用EtOAc（3×100mL）萃取所得溶液。 将合并的有机萃取物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Iht-4（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.33 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In diethyl ether; water at 0℃; 		例1; 中间体化合物Int-laInt-la的制备; 在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 将反应混合物温热至室温并在该温度下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将所得溶液用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 实施例1中间体化合物的制备在室温下，向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 将反应混合物温热至室温并在该温度下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将所得溶液用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4 h; 实施例1在室温下向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.33 h; 实施例1 Int-1a在室温下向L-缬氨酸（10.0g，85.3mmol）的1M NaOH水溶液（86mL）溶液中加入固体碳酸钠（4.60g，43.4mmol）。 将反应混合物冷却至0℃（冰浴），然后在20分钟内滴加氯甲酸甲酯（7.20mL，93.6mmol）。 然后将反应混合物温热至室温，并在室温下再搅拌4小时。 然后将反应混合物用乙醚（100mL）稀释，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢加入浓盐酸（18mL，216mmol）。 将反应用EtOAc（3×100mL）萃取，并将合并的有机物经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物Int-1a（13.5g，90％），其无需进一步纯化即可使用。
90% With sodium hydrogencarbonate In water at 20℃; 向L-缬氨酸（24.9g，0.213mol）的THF（645mL）溶液中加入NaHCO 3（53.7g，0.640mol）的水（645mL）溶液。 在添加结束时，向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯（22.2g，0.235mol）。 将所得混合物在室温搅拌过夜，用HCl水溶液（1N）调节至pH 3，并用EtOAc（100mL×3）萃取。 合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥，真空浓缩，得到标题化合物1-7-2，为白色固体（33g，90％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS-ESI：m / z 176 [M + H] +; 和1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ0.93（d，J = 7.00Hz，3H），1.00（d，J = 7.00Hz，3H），2.23（m，1H），3.70（s，3H）， 4.33（m，1H），5.26（brs，1H），8.50（brs，1H）。
90% With sodium hydrogencarbonate In tetrahydrofuran; water at 20℃; 向L-缬氨酸（24.9g，0.213mol）的THF（645mL）溶液中加入NaHCO 3（53.7g，0.640mol）的水（645mL）溶液。 在添加结束时，向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯（22.2g，0.235mol）。 将所得混合物在室温搅拌过夜，用HCl水溶液（1N）调节至pH 3，并用EtOAc（100mL×3）萃取。 合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥，真空浓缩，得到标题化合物1-7-2，为白色固体（33g，90％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS-ESI：m / z 176 [M + H] +; 和1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ0.93（d，J = 7.00Hz，3H），1.00（d，J = 7.00Hz，3H），2.23（m，1H），3.70（s，3H）， 4.33（m，1H），5.26（brs，1H），8.50（brs，1H）。
90%
Stage #1: for 0.25 h;
Stage #2: at 15 - 20℃; for 0.50 h; 		（S）-1 - （（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酰基）吡咯烷-2-羧酸也可以按照以下步骤预制。向烧瓶中加入L-缬氨酸（35g，299mmol），1N氢氧化钠溶液（526ml，526mmol）和碳酸钠（17.42g，164mmol）。将混合物搅拌15分钟以溶解固体，然后冷却至15℃。将氯甲酸甲酯（29.6g，314mmol）缓慢加入到反应混合物中。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至15℃并用浓HCl溶液将pH调节至~5.0。加入100mL 2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）并继续调节pH直至pH达到~2.0。加入150mL的2-MeTHF并将混合物搅拌15分钟。分离各层，水层用100毫升2-MeTHF萃取。将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并过滤，并用50mL的2-MeTHF洗涤Na 2 SO 4滤饼。将产物溶液浓缩至约100mL，用120mL IP Ac追踪两次。缓慢加入250mL庚烷，然后将混合物的体积浓缩至300mL。将混合物加热至45℃并加入160mL庚烷。将混合物在2小时内冷却至室温，搅拌30分钟，过滤并用2-MeTHF /庚烷混合物（1：7,80mL）洗涤。将湿饼在55℃下干燥24小时，得到47.1g Moc-1-Val-OH产物，为白色固体（90％）。
88% With sodium hydroxide In water; ethyl acetate; toluene 阶段5-制备（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸（12）（在本文中也称为A3）将NaOH（97.7g，2.44mol）在水（650ml）中的搅拌溶液冷却一次加入L-缬氨酸（130g，1.11mol），搅拌混合物直至所有固体溶解。然后将溶液冷却至0℃并缓慢加入氯甲酸甲酯（94ml，1.22mol）的甲苯（650ml）溶液，保持温度低于5℃（使用冰/丙酮浴，加入时间约为1）小时）。 2小时后，TLC分析（EtOAc洗脱液，产物Rf~0.5，茚三酮染色）显示原料已消耗。分离水层并冷却至低于10℃。在搅拌下分批加入5M H 2 SO 4（水溶液）（260ml，1.30mol）的溶液，保持温度低于25℃。加入酸溶液（观察到发泡/气体逸出），开始形成大量沉淀并起泡。通过加入EtOAc（330ml）以溶解沉淀物然后继续酸化来防止这种情况。加完酸后，分层。用EtOAc（2×330ml）萃取水层。合并EtOAc层并用水（300ml）洗涤。将有机物干燥（MgSO 4）并减压浓缩，得到产物（171.4g，88％收率），为白色固体，1H NMR纯度> 95％，GC纯度> 98％。对于第5阶段，气相色谱法如下：
86%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 2b.1（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸的合成; 在圆底烧瓶（1L）中的搅拌的NaOH（1M，167mL）水溶液中，向L-缬氨酸（20g，167.3mmol）中加入碳酸钠（8.866g，83.6mmol）。 将烧瓶在冰水浴中冷却至0℃。 逐滴加入氯甲酸甲酯（17.4g，184mmol）并将反应混合物搅拌15小时并达到室温。 用乙醚（3×200mL）分离反应混合物，将水层装入圆底烧瓶中并在冰水浴中冷却。 逐滴加入浓HCl（水溶液）直至pH2。将混合物升至室温并用二氯甲烷（3×200mL）萃取。 合并有机层，干燥（硫酸钠），过滤除去固体。 减压除去滤液的溶剂，得到白色固体。 将白色固体进一步真空干燥（25.3g，86％）。
86% at 20℃; for 3.25 h; Cooling with ice 制备例1（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸的制备将碳酸钠（1.83g，17.2mmol）加入到含有L-缬氨酸的1M氢氧化钠溶液（33ml，33mmol）中（3.9g）溶于其中，33.29mmol），用冰水冷却。将氯甲酸甲酯（2.8ml，36.1mmol）缓慢加入冷却的反应混合物中。装载完成后，除去冰水，将混合物的温度升至室温，然后搅拌3.25小时。然后，将反应产物用乙醚（17ml）洗涤三次。随后用冰水冷却水，然后用HCl（浓HCl）酸化至pH 1pH 2.酸化水层用二氯甲烷（17ml）萃取三次，萃取的有机物用MgSO 4干燥并过滤。将过滤的有机层在减压下浓缩，结果得到目标化合物，为白色固体（5g，收率：86％），无需任何额外的纯化步骤。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6，δ= 2.5ppm）：12.51（br s，1H），7.32（d，1H），3.84（t，1H），3.54（s，3H），2.03（m，1H） ），0.88（d，J = 12,6H）。
86% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 20℃; for 3.25 h; Cooling with ice 一般步骤：将Na 2 CO 3（276mg，2.6mmol）加入到NaOH水溶液（5mL 1M / H 2 O，5mmol）的d-缬氨酸（586mg，5.00mmol）溶液中，并将所得溶液用冰水浴冷却。 逐滴加入氯甲酸甲酯（0.420mL，5.40mmol），移去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌3.25h。 将反应混合物用乙醚（3×9mL）洗涤，水相用冰水浴冷却，用浓HCl酸化至pH1-2，用CH 2 Cl 2（3×9mL）萃取。 将有机相干燥（MgSO 4），过滤，并真空浓缩，得到Cap-1，为白色固体（760mg，87％）。
86% With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 20℃; for 3.25 h; Cooling with ice 将碳酸钠（1.83g，12.7mmol）加入到L-缬氨酸（3.900g，33.29mmol）的氢氧化钠水溶液（33mL的1M / H 2 O，33mmol）中。将反应混合物在冰水浴中冷却。 分小份加入氯甲酸亚甲基酯（2.8mL，36.1mmol），除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌3.25小时。 将反应混合物用乙醚（3×17mL）洗涤，将水层在冰浴中冷却，加入浓HCl酸化至pH1-2，用二氯甲烷（3×17mL）萃取。 有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到所需化合物（5.00g，86％收率），为白色固体。
81.6% With sodium hydroxide In toluene at 20℃; for 12 h; Cooling with ice （S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸对（S）-2-氨基-3-甲基丁酸（50g，427mmol），氢氧化钠（37.6g，939mmol），水（250）的混合物 将在冰水浴中冷却的甲苯（250mL）滴加氯甲酸甲酯（36.1mL，469mmol）。然后将混合物温热至室温并搅拌12小时。分离有机相。 在0℃下用6N HCl酸化相，并用EtOAc萃取。将EtOAc层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色固体产物。产物用乙酸乙酯重结晶。 得到纯白色结晶固体，（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（61g，81.6％）：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm0.95,1.02（2d，6H）2.23（m ，1H）3.69,3.74（2s，3H）4.13,4.33（2m，1H）5.35,6.39（d，1H）11.71（s，1H）。
80% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 60℃; for 16 h; 例18; （1S）-1 - （{2 - [（2S，32-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基）-2-苄基肼基}羰基）-2-甲基丙基氨基甲酸甲酯;实施例18A;（2S）-2- [（甲氧基羰基）氨基] -3-甲基丁酸;将（L） - 乙酸（7.43g，57mmol）的二恶烷（28mL）溶液用2N氢氧化钠（93.5mL，3.3当量）和氯甲酸甲酯（ 8.75mL，2当量），在60℃下搅拌16小时并冷却至室温。混合物用二氯甲烷（2x）萃取。混合物用4N HCl酸化，用乙酸乙酯（3x）萃取，干燥。 过滤硫酸钠，蒸发溶剂，得到8.6g（80％）标题化合物。
80%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 60℃; for 16 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 实施例18A（2S）-2 - [（甲氧基羰基）氨基] -3-甲基丁酸将（L） - 乙酸（7.43g，57mmol）的二恶烷（28mL）溶液用2N氢氧化钠（93.5mL， 3.3当量）和氯甲酸甲酯（8.75mL，2当量），在60℃下搅拌16小时并冷却至室温。 用二氯甲烷（2x）萃取混合物。 将混合物用4N HCl酸化，用乙酸乙酯（3x）萃取，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到8.6g（80％）标题化合物。
75%
Stage #1: With sodium hydrogencarbonate In water at 0 - 5℃; for 2 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 步骤2-1在0℃向L-缬氨酸（220mg，1.9mmol）和NaHCO 3（482mg，5.6mmol）的H 2 O（6mL）混合物中滴加氯甲酸甲酯（0.25mL，3.25mmol）。 将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。 将混合物用水稀释并用Et 2 O洗涤。 将水层用1N HCl酸化至pH 3，并用EtOAc萃取产物。 将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。 将残余物用己烷-Et 2 O研磨，得到（R）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（248mg，75％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ[ppm] 5.12（m，1H），4.30（m，1H），3.70（s，3H），2.22（m，1H），1.00（d，3H） ，0.93（d，3H）。
74.6%
Stage #1: With sodium hydroxide In water at 25℃;
Stage #2: at 15 - 60℃; for 18.50 h; 		在约25℃下向固体NaOH（1.31kg，32.75mol，3.2当量）在水（16.3L）中的溶液中加入Z-缬氨酸（1.2kg，10.243mol，1当量）并搅拌20至30。分钟给出明确的解决方案。进一步加入1,4-二恶烷（3.6L）并将夹套温度在15℃下冷却所得混合物。在约30分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（1.575L，20.47mol，2当量）。在放热添加期间内部温度升高至约45℃并且产生大量气体。加完甲基氯甲酸酯后，将混合物在约60℃加热过夜（18小时），此时反应完成。冷却后，用DCM（6L×2）萃取并弃去。然后将水溶液在低于20℃下用浓HCl（约1.1L）酸化至pH 1至2，得到白色悬浮液。用EtOAc（8L×2）萃取悬浮液混合物。用Na 2 SO 4干燥后，将其旋转蒸发至干，得到白色固体。然后加入EtOAc（3L）并加热至60℃，得到澄清溶液。将己烷（约4.5L）缓慢加入上述EtOAc溶液中，同时保持温度为约50℃至60℃。添加己烷后，很快发生结晶。将白色浆液在15至20℃搅拌至少2小时，然后过滤，洗涤（EtOAc /己烷，1：4），并在30℃下真空干燥过夜，得到0.975kg（通过NMR测定98 +％，没有通过HPLC通过其衍生物检测D-异构体。通过浓缩母液并从EtOAc /己烷（1：1）中结晶得到第二批产物，得到额外的0.36kg（与第一批作物相同的质量：通过NMR检测98 +％，通过HPLC检测没有D-异构体）衍生物）。合并收率为1.335kg（收率74.6％）。 ESI MS m / z（M + H）+ 176.14。
72%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 60℃; for 22 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 步骤l-515g。 向L-缬氨酸（50g，0.427mol）在1,4-二恶烷（140mL）中的混合物中加入水（630mL），NaOH（54.7g，1.4mol）和氯甲酸甲酯（65.7mL，0.85mol）。 将所得溶液在60℃下搅拌22小时，然后加入二氯甲烷（400mL）。 分离水相，用二氯甲烷（400mL）萃取，然后用盐酸酸化（37％水溶液，90mL）。 将混浊的悬浮液用EtOAc（500mL）萃取两次，将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）并浓缩，得到白色固体，将其用己烷和EtOAc重结晶，得到所需产物，为无色针状晶体（54g，72percent）。 1H NMR（d6-DMSO）12.52（s，1H），7.33（d，1H），3.85（dd，1H），3.56（s，3H），2.06（m，1H），0.98（m，6H）。
70%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 10 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 中间体16：（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸; 将O 2 OH 2 N水性NaOH（1125mL）和氯甲酸甲酯（91.8mL，1.185mol）加入到L-缬氨酸（87.9g，750mmol）的二恶烷（440mL）溶液中，并使反应在室温下进行。 10个小时 将混合物用EtOAc（300mL）洗涤，然后将水相用3N HCl酸化至pH = 3，并用EtOAc（300mL×5）萃取。 将合并的有机相用Na 2 SO 4干燥，并浓缩至干。 从石油醚/乙酸乙酯中重结晶= 1/1，得到（S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸（中间体16）（139g，收率：70％），为白色SoUd 1H NMR（300MHz，CDCl 3）δ。 5.19（d，J = 8.1Hz，IH），4.34-4.37（m，1H），3.76（s，3H），2.26-2.28（m，1H），1.03（A，J = 6.9Hz，3H），0.96 （A，J = 6.9Hz，3H）。 ES LC-MS m / z = 198，（M + Na）+
67%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 4.17 h;
Stage #2: at 0℃; Acidic conditions		 将L-缬氨酸（140g，1.195mol）加入搅拌的1M氢氧化钠溶液（1.183L，1.183mol）中。 在完全溶解后，在0℃下在40分钟内加入碳酸钠（65.8g，621.4mmol），然后加入氯甲酸甲酯（122g，99.75mL，1.291mol）。 将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后用乙醚（3×200ml）洗涤。 将水层冷却至0℃，并酸化至pH 1-2。 形成的白色固体在Buchner上过滤，用冷水洗涤并干燥，得到标题化合物（2S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基 - 丁酸（140g，67％）。
67% With hydrogenchloride; NaOH In water 制备2（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（S）-2-氨基-3-甲基 - 丁酸（10g，85mmol），NaOH（10.3g，255mmol）在水中的混合物 在0℃下用氯甲酸甲酯（8g，85mmol）处理（100mL）。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后向反应混合物中加入5N HCl水溶液以将pH调节至4。 将混合物通过硅藻土垫过滤，得到产物（10g，67％收率），为白色固体。 1H NMR（CH3OD，400MHz）δ（ppm）4.05（d，1H），3.65（s，3H），2.14（m，1H），0.95（m，6H）。
67% With sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 24 h; Inert atmosphere 制备2（S）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酸（S）-2-氨基-3-甲基 - 丁酸（10g，85mmol），NaOH（10.3g，255mmol）的混合物 在0℃下用氯代碳酸甲酯（8g，85mmol）处理水（100mL）。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后向反应混合物中加入5N HCl水溶液以将pH调节至4。 将混合物通过硅藻土垫过滤，得到产物（10g，67％收率），为白色固体。 1H NMR（CH3OD，400MHz）δ（ppm）4.05（d，1H），3.65（s，3H），2.14（m，1H），0.95（m，6H）。
65%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In water at 0 - 20℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 在装有磁力搅拌棒的3L圆底烧瓶中，将1N NaOH的水溶液（1250mL）加入到L-缬氨酸（150g，1280mmol）中。向该溶液中加入Na 2 CO 3（67.8g，640mmol）并将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸甲酯（107mL，1390mmol）并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌15小时。用乙酸乙酯（3×400mL）洗涤反应混合物。将水层在冰水浴上冷却，并通过浓HCl（水溶液）酸化至pH = 2。用CH 2 Cl 2（3×1000mL）萃取反应混合物。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩溶剂，得到粗产物。将粗产物与150mL乙醇和150mL水一起加热回流2小时。然后将混合物冷却至室温，过滤结晶固体，得到（，S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基 - 丁酸（146g，65％收率）。
60%
Stage #1: at 20℃; for 16.16 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 中间体9的合成（方案II）; 中级9A;N - [（甲氧基）羰基] -L-缬氨酸; 将L-缬氨酸（101.09g，863mmol），氢氧化钠（34.5g，863mmol）和碳酸钠（45.7g，431mmol）合并在烧瓶中。 在10分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯（100ml，1294mmol）。 将反应物在室温下搅拌16小时。 加入乙醚（200mL）并将反应搅拌20分钟。 有机物被移除并丢弃。 用1M HCl将水层pH调节至约1，然后用DCM（2×400mL）萃取。 将合并的有机物用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到90.23g（515mmol，60％）产物，为白色固体。 1 H NMR（400MHz，氯仿 - ^）δppm0.84-1.13（m，6H）2.14-2.37（m，1H）3.72（s，3H）4.35（dd，J = 8.8,4.5Hz ，1 H）5.19（d，J = 8.5 Hz，1 H）。
54 g With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 60℃; for 22 h; 步骤A8b。 向L-缬氨酸（50g，0.427mol）的1,4-二恶烷（140mL）混合物中加入水（630mL），NaOH（54.7g，1.4mol）和氯甲酸甲酯（65.7mL，0.85mol）。 将所得溶液在60℃下搅拌22小时，然后加入（（400mL）。分离水相，用（（400mL）萃取，然后用盐酸酸化（37％水溶液，90mL）。 将混浊的悬浮液用EtOAc（500mL）萃取两次，将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）并浓缩，得到白色固体，将其用己烷和EtOAc重结晶，得到所需产物，为无色针状晶体（54g， NMR（d6-DMSO）12.52（s，1H），7.33（d，1H），3.85（dd，1H），3.56（s，3H），2.06（m，1H），0.98（m，6H）。
312 kg With triethylamine In ethanol at 63℃; for 13 h; Large scale 向反应容器中加入1,800kg乙醇，加入240kg L-缬氨酸，加入60kg三乙胺，温度升至63℃，滴加490kg氯甲酸甲酯。 保持温度并反应12小时。 在43℃的温度下，将-0.085mpa的压力浓缩至证书加水1400kg，用磷酸将pH调节至1.5，在室温下结晶2小时，通过离心312kg获得产物，检测后 ，纯度：超过99％; 手性纯度：大于99.9％。
6 g at 20℃; for 3.25 h; 将Na 2 CO 3（1.83g，17.2mmol）加入到NaOH（33mL的1M / H 2 O，33mmol）的L-缬氨酸（3.9g，33.29mmol）溶液中，并将所得溶液用冰水浴冷却。 在15分钟内滴加氯甲酸甲酯（2.8mL，36.1mmol），移去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌3.25小时。 将反应混合物用乙醚（50mL，3x）洗涤，并将水相用冰水浴冷却，并用浓HCl酸化至pH区域1-2，并用CH 2 Cl 2（50mL，3x）萃取。 将有机相干燥（MgSO 4）并真空蒸发，得到Cap-51，为白色固体（6g）。 多聚对苯二甲腈的1H NMR（DMSO-d6，δ= 2.5ppm，500MHz）：12.54（s，1H），7.33（d，J = 8.6,1H），3.84（dd，J = 8.4,6.0,1H）， 3.54（s，3H），2.03（m，1H），0.87（m，6H）。 HRMS：。计算。 对于[M + H] + C 7 H 14 NO 4：176.0923; 发现于176.0922。

更多
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更多

3. 合成：74761-42-5

17498-50-9

79-22-1

111398-44-8
产率 合成条件 实验参考步骤
68%
Stage #1: With sodium carbonate; sodium hydroxide In 2-methyltetrahydrofuran; water
Stage #2: at 0 - 5℃; for 6 h; 		N-Moc-L-Valine可以购买，但也可以制作。 通过将1.0当量的L-缬氨酸盐酸盐溶解在含有氢氧化钠和碳酸钠的2-甲基四氢呋喃（2MeTHF）/水中，然后在0-5℃下用1.0当量的氯甲酸甲酯处理来制备Moc-L-缬氨酸。 6小时 将反应混合物用2MeTHF稀释，用HCl酸化，并用水洗涤有机层。 浓缩2-MeTHF溶液，用正庚烷沉淀化合物。 将固体用2-MeTHF /正庚烷冲洗并真空干燥，得到N-Moc-L-缬氨酸，收率68％。
参考文献：
[1] Patent: WO2013/123092, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0111
4. 合成：74761-42-5

1208007-67-3

111398-44-8
产率 合成条件 实验参考步骤
85% With trifluoroacetic acid In dichloromethane 在10mL圆底烧瓶中，（S）-2-（5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（3.0g，8.19mmol，当量：1.00） 将TFA（9.34g，6.31ml，81.9mmol，Eq：10）在CH 2 Cl 2（15ml）中混合，得到黑色溶液。将其在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到（ S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酸，为油状物，无需进一步纯化即可使用。 （1.97克，85％）
参考文献：
[1] Patent: US2012/230951, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 56
5. 合成：74761-42-5

79-22-1

111398-44-8
参考文献：
[1] Patent: US2008/44380, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 48
6. 合成：74761-42-5

13518-40-6

111398-44-8
参考文献：
[1] Patent: WO2011/59850, 2011, A1
[2] Patent: WO2011/60000, 2011, A1
[3] Patent: WO2011/75439, 2011, A1
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[5] Patent: WO2012/39717, 2012, A1
[6] Patent: US2010/249190, 2010, A1

更多

7. 合成：74761-42-5

112175-14-1

111398-44-8

112175-15-2
参考文献：
[1] Canadian Journal of Chemistry, 1987, vol. 65, p. 1228 - 1229
8. 合成：74761-42-5

63-91-2

98807-38-6

41844-91-1

111398-44-8
参考文献：
[1] Canadian Journal of Chemistry, 1987, vol. 65, p. 1228 - 1229

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P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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