N-(3-氟-4-((-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺

CAS号:849217-64-7

CAS号849217-64-7, 是6并6芳杂并环类化合物, 分子量为632.65, 分子式C34H34F2N4O6, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供849217-64-7批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

N-(3-氟-4-((-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

N-(3-Fluoro-4-((6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide

货号:BD210543 N-(3-Fluoro-4-((6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide 标准纯度:, 98%
849217-64-7
849217-64-7
849217-64-7

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合成路线

1. 合成:849217-64-7

479690-10-3

849217-48-7

849217-64-7

产率 合成条件 实验参考步骤
89%
Stage #1: With oxalyl dichloride In tetrahydrofuran at 15 - 20℃; Industry scale
Stage #2: With potassium carbonate In tetrahydrofuran at 15 - 20℃; for 3 h; Industry scale
实施例3:N- [3-氟-4 - ({6-(甲氧基)-7 - [(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基结晶的进一步制备和表征-N' - (4-氟苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺。化合物(I),形式B. 3.1:化合物(I),结晶形式B的制备。[0079]至干燥的反应器(反应器1) )加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(21.5kg),THF(76kg)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF,0.09kg),在20℃下搅拌直至溶解。将反应器冷却至约15℃并在38分钟内加入草酰氯(12.7kg),同时保持反应器内部温度低于20℃。当加入完成时,用THF(3kg)冲洗转移管线,加入在约20℃下1小时后,向反应器中再加入0.6kg草酰氯和2kg THF,重复加入另外的草酰氯(0.6kg)和THF(2kg)的过程。第二然后第三次用较少量的草酰氯(0.13kg)和THF(2kg)。向单独的反应器(反应器2)中加入水(60L),K2CCb(11.1kg), 3-氟-4 - [(6-(甲基氧基)-7 - {[3-(4-吗啉基)丙基]氧基} -4-喹啉基)氧基]苯基}胺(32.5kg,参见CAS Reg。将第479690-10-3号和US2004 / 0242603)和THF(177kg)和反应器内容物调节至约15℃。将反应器1的内容物加入反应器2中,同时将反应器2中的温度保持在低于20℃。用THF(5kg)冲洗反应器1,将其转移到反应器2中,并将反应器2的内容物的温度调节到约20℃。约3小时后,加入171千克0.8M K 2 CO 3水溶液和乙酸异丙酯(119千克),将混合物搅拌10分钟,沉降,弃去下层水层。再加入171千克0.8M K 2 CO 3水溶液,混合,沉降,再次弃去水层。加入水(137kg),混合,沉降,再次弃去水层。加入蒸汽活化的粉末状碳(来自Norit Americas,Inc。的Darco G-60)(3.4kg)和乙酸异丙酯(3kg),搅拌约2.5小时,然后通过含有硅藻土的过滤器转移到单独的反应器中(反应器3) )。将反应器2用乙酸异丙酯(各33kg)冲洗两次,将其通过上述过滤器并与反应器3中所含的批料合并。在真空下将反应器3的内容物浓缩至最终体积约104L,同时保持温度低于50℃。加入异丙醇(161kg)并再次将反应器3的内容物在真空下浓缩至最终体积约104L,同时保持温度低于50℃。再次加入异丙醇(161kg),在真空下将反应器3的内容物浓缩至最终体积约100L,同时保持温度低于50℃。将反应器3的内容物温热至约75℃,保持约80分钟,并冷却至约55℃。将庚烷(1kg)与约1%异丙醇混合,在约55℃下加入反应器中,并将该批料保持约70分钟直至观察到结晶。将与约1%异丙醇(46kg)混合的庚烷加入到反应器中,同时将反应器内容物保持在约55℃,并将反应器内容物在此温度下再保持75分钟。在约5小时内将反应器内容物冷却至约20℃并在该温度下再保持约12小时。将反应器内容物冷却至约5℃并在该温度下保持约1小时。将反应器3的内容物转移到过滤干燥器中,并用异丙醇(18kg)和庚烷(8kg)的混合物冲洗。将过滤干燥器的内容物在约50℃下干燥约56小时,得到42.8kg(89%)化合物(I)结晶形式B,为灰白色粉末。
参考文献:
[1] Patent: WO2011/9095, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 18-20
2. 合成:849217-64-7

849217-50-1

57616-74-7

849217-64-7

产率 合成条件 实验参考步骤
72% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 90℃; for 5 h; 机械搅拌的环丙烷-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基 - 喹啉-4-基氧基) - 苯基] - 酰胺(4-氟 - 苯基) - 酰胺的浆液向(DMF(250mL)中的(16.6g,32. 8mmol)和碳酸钾(13.6g,98.6mmol)中加入4-(3-氯丙基) - 吗啉盐酸盐(13,7.92g,39.6mmol)。将所得混合物在90℃下加热5小时(直至苯酚完全消耗)。将反应混合物冷却至室温,然后倒入水(900mL)中,然后用EtOAc(3X)萃取。合并的萃取液用5%LiCl(aq。)(3X)和盐水(1X)洗涤,然后用MGSO 4干燥并真空浓缩。通过快速色谱[硅胶,4级梯度系统:1)EtOAc进一步纯化作为棕色固体得到的粗产物(18.8g); 2)EtOAc:MeOH:7N NH 3 / MEOH(95:5:0.5); 3)DCM:MeOH:7N NH 3 / MeOH(95:5:0.5); 4)DCM:MeOH:7N NH 3 / MeOH(93:8:1)],得到N- [3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7- [(3-吗啉-4-基丙基)氧基]得到喹啉-4-基}氧基)苯基] -N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲基甲酰胺,为灰白色固体(15.0g,72%收率)。
参考文献:
[1] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 209
3. 合成:849217-64-7

7357-67-7

849217-50-1

849217-64-7

产率 合成条件 实验参考步骤
70.9% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 85℃; for 6 h; 向100ml反应烧瓶中加入N- [3-氟-4 - [[6-甲氧基-7-羟基喹啉-4-基]氧基]苯基] -N' - (4-氟苯基)环丙烷-1,1- 二羧酰胺5.4g,1.8g碳酸钾,DMF 30ml,并在搅拌下加热至85℃。 将2.1g N-(3-氯丙基)吗啉溶解在DMF中后,滴加到上述反应溶液中6小时。 将冷却至室温的反应溶液倒入150ml水中,用二氯甲烷(100ml×2)萃取,用无水硫酸钠干燥过夜。 过滤,真空蒸馏二氯甲烷,柱色谱(流动相V / V:二氯甲烷/甲醇= 8/1)4.8g(70.9%)浅黄色固体
参考文献:
[1] Patent: CN103965104, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0182-0184
4. 合成:849217-64-7

205448-32-4

849217-58-9

849217-64-7

产率 合成条件 实验参考步骤
83% With potassium phosphate In 1-methyl-pyrrolidin-2-one; toluene at 95℃; for 2 h; Inert atmosphere 3A。替代制备N1- {3-氟-4 - [(6-(甲氧基)-7 - {[3-(4-吗啉基)丙基]氧基} -4-喹啉基)氧基]苯基} -N1-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷;向烧瓶中加入Pd(OAc)2(147mg,0.02当量),外消旋-2-(二叔丁基膦硫基)-1,1'-联萘(47mg,0.04当量)和甲苯(25mL)。 N 2并将混合物在室温下搅拌30分钟。将NMP(4mL)和苯酚(10.87g,1.1当量)加入混合物中并搅拌5分钟。在氮气下依次加入K 3 PO 4(8.2g,1.3当量)和Cl-喹啉(60)(10g,1当量)。将反应混合物在约30分钟内加热至95℃并在95℃下搅拌1.5小时。完成后,将混合物冷却至60℃,随后将2-甲基THF(50mL)和20%NaHSO 3(加入60mL)。将混合物在60℃下搅拌1小时,分离各层。将有机溶液冷却至50℃并用Darco G 60(1.2g)在45-50℃下将溶液脱色60分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤,并用2-甲基THF(50mL)和MeOH(10mL)的溶液洗涤。向该溶液中加入Bu3P(3.86mL,0.52当量)并在室温下搅拌30分钟。将马来酸(7.6g,2.2当量)在水(60mL)中的溶液加入到有机溶液中并将温度保持在20-30℃的范围内。将混合物搅拌5分钟并分层。 。将水溶液加入到2-甲基THF(80mL)和Na 2 CO 3(1.64g,2.42当量)的浆液中并搅拌10分钟直至碳酸盐溶解。用10%盐水(50mL)洗涤有机溶液,除去有机溶剂,得到17.4g粗产物,纯度为97%(粗产率= 92%)。将乙腈(30mL)和NMP(5mL)加入到粗产物中。将混合物温热至65-70℃并搅拌1小时。缓慢加入水(10mL)。将混合物冷却至室温,搅拌过夜,过滤,并用冷乙腈(10mL)洗涤。将产物真空干燥,得到15.6g所需产物(产率= 83%),纯度> 99%。
81% With tetrabutylammomium bromide; caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 60 - 70℃; for 8 h; 3L反应烧瓶332。 3g(1mol)化合物6,900mL DMF,651.6g(2mol)碳酸铯,336.8g(1mol)化合物8,16.1g(0.05mol)TBAB,60-70℃,8小时后 HPLC检测,原料反应完成,停止反应,系统冷却至室温后,加入100mL水和100mL乙酸异丙酯。 分离各层,水层用4×800mL乙酸异丙酯萃取。 将合并的有机层干燥,过滤,将滤液减压干燥,得到棕色固体1,粗产物用乙醇/丙酮溶液重结晶,得到白色结晶固体(512.6g,收率:81.0%, HPLC:99%
参考文献:
[1] Patent: US2010/81805, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 13-14
[2] Patent: CN105218445, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0054-0055
5. 合成:849217-64-7

N/A

371-40-4

849217-64-7

产率 合成条件 实验参考步骤
50.2%
Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h;
向三颈烧瓶中加入60毫升四氢呋喃和1 - [[3-氟-4 - [[6-甲氧基-7 - [[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4 [基]氧基]苯基]氨基甲酰基]环丙烷羧酸,3滴N,N-二甲基甲酰胺,0〜5滴草酰氯1.4ml,滴加Bi,10〜20搅拌反应2小时,反应液静置。向250毫升三颈烧瓶中加入1.4克对氟苯胺,2.0毫升三乙胺和40毫升四氢呋喃,在0至5℃下滴加反应溶液,反应在室温下进行。持续2个小时。过滤,减压蒸发溶剂,加入100ml二氯甲烷。溶解后,用0.5mol / L盐酸(50ml×2),饱和盐水(50ml×2)洗涤混合物,并用无水硫酸钠干燥。硫酸钠。通过柱色谱(流动相V / V:二氯甲烷/甲醇= 8/1)纯化残余物,得到3.2g(50.2%)浅黄色固体。
参考文献:
[1] Patent: CN103965104, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0148; 0152-0155
6. 合成:849217-64-7

479690-10-3

N/A

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: WO2010/56960, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 35-36
7. 合成:849217-64-7

3697-66-3

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN105218445, 2016, A
[2] Patent: CN103965104, 2017, B
[3] Patent: CN103965104, 2017, B
8. 合成:849217-64-7

1559-02-0

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN105218445, 2016, A
[2] Patent: CN103965104, 2017, B
[3] Patent: CN103965104, 2017, B
9. 合成:849217-64-7

N/A

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN103965104, 2017, B
[2] Patent: CN103965104, 2017, B
10. 合成:849217-64-7

1245931-90-1

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN105218445, 2016, A
11. 合成:849217-64-7

N/A

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN103965104, 2017, B
12. 合成:849217-64-7

N/A

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN103965104, 2017, B
13. 合成:849217-64-7

N/A

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN103965104, 2017, B
14. 合成:849217-64-7

849217-51-2

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN103965104, 2017, B
15. 合成:849217-64-7

7357-67-7

205448-31-3

849217-64-7

参考文献:
[1] Patent: CN105218445, 2016, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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