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Antibacterial
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺
生命科学
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Anti-infection
酚 天然产物 Anti-infection Membrane Transporter/Ion Channel 抗菌中间体
Antibacterial

CAS号：220620-09-7

CAS号220620-09-7, 是Anti-infection类化合物, 分子量为585.64, 分子式C29H39N5O8, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供220620-09-7批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(tert-Butylamino)acetamido)-4,7-bis(dimethylamino)-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamide

货号：BD77466 (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(tert-Butylamino)acetamido)-4,7-bis(dimethylamino)-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamide 标准纯度：, 98%
220620-09-7
220620-09-7
220620-09-7

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  • 应用领域
产品名称 : (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(tert-Butylamino)acetamido)-4,7-bis(dimethylamino)-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamide
中文名称 : (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 220620-09-7
分子式 : C29H39N5O8
分子量 : 585.65
MDL NO : MFCD00935753
沸点 : -
Pubchem ID : 54686904
InChIKey : SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N

常用 :

SDS-BD77466 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 42
Num. arom. heavy atoms 6
Fraction Csp3 0.52
Num. rotatable bonds 8
Num. H-bond acceptors 10.0
Num. H-bond donors 7.0
Molar Refractivity 154.95
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

205.76 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.26
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

-0.19
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.32
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

-2.05
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.19
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.03

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-2.93
Solubility 0.69 mg/ml ; 0.00118 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-3.67
Solubility 0.124 mg/ml ; 0.000211 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-3.64
Solubility 0.135 mg/ml ; 0.000231 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 Low
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 Yes
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-10.01 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 3.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 1.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 1.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 2.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.11

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

2.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 2.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 5.93

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~12  ►

1. 合成：220620-09-7

156263-28-4

75-64-9

220620-09-7
产率 合成条件 实验步骤
92% With sodium iodide In N,N-dimethyl acetamide at 50℃; for 2 h; 在室温下将25ml N，N-二甲基乙酰胺和10.0g 9-氯乙酰氨基环素x 1.5 TBA（叔丁胺）放入三颈烧瓶中。向悬浮液中加入9.05g叔丁胺和3.0g碘化钠，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。然后将反应混合物转移到Schmizo反应器中并用250ml二氯甲烷和250ml水稀释。通过逐滴加入浓盐酸将pH调节至8.29（+/- 0.1）。将混合物搅拌5至10分钟后，分离各层。在用250ml二氯甲烷洗涤水层两次之前，用0.1N氢氧化钠将pH调节至8.0 +/- 0.1。将合并的有机层用250ml水洗涤三次，再次通过滴加0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠将pH调节至8.0，然后洗涤。然后将有机层通过槽纹过滤器过滤，并在旋转蒸发仪上于40℃蒸发。将液体残余物用100ml二氯甲烷稀释，并再次转移到Schmizo反应器中。通过加入120ml正庚烷在几分钟内使替加环素结晶。将悬浮液在室温下搅拌3小时并在5℃下搅拌过夜。滤出固体，用冷的二氯甲烷/正庚烷（3：7）混合物洗涤，真空干燥过夜，得到8.2g（产率92％）结晶形式X1的替加环素。 （HPLC面积百分比98.8，C4-差向异构体含量为0.6％; GC：13.21％正庚烷）
50%
Stage #1: at 20℃; 		实施例6- Tigeycline的制备; 将实施例2或3的产物与过量的叔丁胺（也用作溶剂）和10％w / w的碘化钠混合，并将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。 反应完成后，将过量的胺蒸发至干，残留物用100ml水覆盖。 将所得混合物调节至pH5并用二氯甲烷萃取数次以除去大部分杂质。 然后将水相调节至pH~7.2并用二氯甲烷萃取数次。 将第二系列的合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。 将残留的橙色粉末在40℃下真空干燥过夜，得到纯的替加环素，产率约为50％。
参考文献：
[1] Patent: WO2009/92680, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 7
[2] Patent: WO2008/66908, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[3] Patent: WO2006/128150, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 14-15
[4] Patent: WO2009/70799, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[5] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68; 69-70
[6] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68; 69-70
[7] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 67; 69-70
[8] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 68-69

更多

2. 合成：220620-09-7

N/A

149934-19-0

220620-09-7
产率 合成条件 实验步骤
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In water at 0 - 5℃; 		在0-5℃下将10.00克9-氨基米诺环素分批加入60毫升水中。分批加入10.98g叔丁基甘氨酰氯盐酸盐，保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，将30％氢氧化铵滴加到反应混合物中，保持EPO温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83ml甲醇，然后加入60ml二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，用4×40ml二氯甲烷萃取水相，将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入10ml甲醇，将溶液用硫酸钠干燥，然后过滤。溶液浓缩。将所得悬浮液在5-10℃搅拌1小时，然后过滤。用2×10毫升冷二氯甲烷洗涤固体，然后干燥，得到8.80克产物。 （收益率76.8％）; HPLC面积百分比98.4和C-4差向异构体纯度0.1％; MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 5℃; for 0.25 h; 		实施例5替加环素在0-5℃下将9-氨基米诺环素（10.00g）分批加入到60mL水中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（10.98g），保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，向反应混合物中滴加30％氢氧化铵，同时保持温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83mL甲醇，然后加入60mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，将水相用4×40mL二氯甲烷萃取，调节pH至7.2。向合并的有机物中加入10mL甲醇，并将溶液用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，得到悬浮液（净重51g）。将悬浮液在5-10℃下搅拌1小时，然后过滤。将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到8.80g产物（产率76.8％）。 HPLC面积百分比纯度：98.4％，C-4差向异构体0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 5℃; for 0.25 h; 		实施例5：环氧化物在0-5℃下将9-氨基米诺环素（10.00g）分批加入60mL水中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（10.98g），保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，向反应混合物中滴加30％氢氧化铵，同时保持温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83mL甲醇，然后加入60mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，将水相用4×40mL二氯甲烷萃取，调节pH至7.2。向合并的有机物中加入10mL甲醇，并将溶液用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，得到悬浮液（净重51g）。将悬浮液在5-10℃搅拌1小时，然后过滤。将固体用2×10mL冷的二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到8.80g产物（产率76.8％）。 HPLC面积百分比纯度：98.4％，C-4差向异构体0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 5℃; for 0.25 h; 		实施例5替加环素在0-5℃下将9-氨基米诺环素（10.00g）分批加入到60mL水中。分批加入叔丁基环庚烷酰氯盐酸盐（10.98g），保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，向反应混合物中滴加30％氢氧化铵，同时保持温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83mL甲醇，然后加入60mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，将水相用4×40mL二氯甲烷萃取，调节pH至7.2。向合并的有机物中加入10mL甲醇，并将溶液用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，得到悬浮液（净重51g）。将悬浮液在5-10℃下搅拌1小时，然后过滤。将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到8.80g产物（产率76.8％）。 HPLC面积百分比纯度：98.4％，C-4差向异构体0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
58%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water; N,N-dimethyl-formamide at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
58%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water; N,N-dimethyl-formamide at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。EPO
58%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water; N,N-dimethyl-formamide at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water; acetonitrile at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例10替加环素在10-15℃下将9-氨基米诺环素（4.0g）分批加入10mL乙腈和5mL DMPU中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（4.4g），保持温度为10-15℃。搅拌2小时后，将10mL MeOH和17mL水缓慢加入到反应混合物中，保持温度在10-17℃之间。将氢氧化铵（30％）逐滴加入到反应混合物中，保持温度在5-8℃，以将pH调节至7.2。向该溶液中加入15mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。用2×20mL二氯甲烷萃取水相，在每次萃取前将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入700mg Norit CA-1（木炭）和10g硫酸钠，然后过滤混合物。将滤饼用2×20mL二氯甲烷洗涤。浓缩溶液，将所得悬浮液在5-8℃下搅拌16小时。过滤后，将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到2.3g产物（50％收率）。 HPLC面积百分比纯度：95.2％，C-4差向异构体：0.5％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water; acetonitrile at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例10Ticecvcline在10-15℃下将9-氨基米诺环素（4.0g）分批加入10mL乙腈和5mL DMPU中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（4.4g），保持温度为10-15℃。搅拌2小时后，将10mL MeOH和17mL水缓慢加入到反应混合物中，保持温度在10-17℃之间。将氢氧化铵（30％）滴加到反应混合物中，保持温度在5-8℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入15mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。用2×20mL二氯甲烷萃取水相，在每次萃取前将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入700mg Norit CA-1（木炭）和10g硫酸钠，然后过滤混合物。将滤饼用2×20mL二氯甲烷洗涤。浓缩溶液，将得到的悬浮液在5-8℃下搅拌16小时。过滤后，将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到2.3g产物（50％收率）。 HPLC面积百分比纯度：95.2％，C-4差向异构体：0.5％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。 EPO
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。EPO
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water; acetonitrile at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例10替加环素在10-15℃下将9-氨基米诺环素（4.0g）分批加入10mL乙腈和5mL DMPU中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（4.4g），保持温度为10-15℃。 EPO搅拌2小时后，将10mL MeOH和17mL水缓慢加入到反应混合物中，保持温度在10-17℃之间。将氢氧化铵（30％）逐滴加入到反应混合物中，保持温度在5-8℃，以将pH调节至7.2。向该溶液中加入15mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。用2×20mL二氯甲烷萃取水相，在每次萃取前将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入700mg Norit CA-1（木炭）和10g硫酸钠，然后过滤混合物。将滤饼用2×20mL二氯甲烷洗涤。浓缩溶液，将得到的悬浮液在5-8℃下搅拌16小时。过滤后，将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到2.3g产物（50％收率）。 HPLC面积百分比纯度：95.2％，C-4差向异构体：0.5％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）;实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂修饰如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20
48%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
48%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。EPO
48%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20

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参考文献：
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[2] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 59
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[26] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61-63
[27] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61-62
[28] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61-62

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3. 合成：220620-09-7

N/A

N/A

220620-09-7
产率 合成条件 实验步骤
77%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 1 h; Industry scale
Stage #2: With hydrogenchloride; ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例22替加环素将9-氨基米诺环素HCl（43.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（47.3kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至60℃。将反应混合物搅拌1小时，并确定具有0.2％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酸氯化HCl）。然后使用32kg（0.7份）氢氧化铵，28％和2kg试剂盐酸将GAR-936反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2（以重新调节过冲）。初始pH等于0.42，最终pH等于7.34。在0至7℃下将二氯甲烷（342kg，8份）和148kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH为7.09，因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（83kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×342kg（8份）和3×172kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（49kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，用2×43kg（1份）注射用水洗涤，然后用43kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入568kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.21％。将批料过滤，用2×60kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿滤饼分离（72.5kg，干燥失重计算得到38.2kg干重），从9-氨基米诺环素EPO HCl得到77％收率。湿饼分析结果：米诺环素= 1.26％，单一最大杂质= 0.37％，C-4差向异构体= 0.50％。
77%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 1 h; Industry scale
Stage #2: With hydrogenchloride; ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例22Tiqecvcline将9-氨基米诺环素HCl（43.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（47.3kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时保持批料温度在0至6℃。将反应混合物搅拌1小时，并确定具有0.2％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酸氯化HCl）。然后使用32kg（0.7份）氢氧化铵，28％和2kg试剂盐酸将GAR-936反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2（以重新调节过冲）。初始pH等于0.42，最终pH等于7.34。在0至7℃下将二氯甲烷（342kg，8份）和148kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH为7.09，因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（83kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×342kg（8份）和3×172kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（49kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，用2×43kg（1份）注射用水洗涤，然后用43kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入568kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.21％。将批料过滤，用2×60kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（72.5kg，干燥失重计算得到38.2kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到77％的收率。湿饼分析结果：米诺环素= 1.26％，单一最大杂质= 0.37％，C-4差向异构体= 0.50％。
77%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 1 h; Industry scale
Stage #2: With hydrogenchloride; ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例22替加环素将9-氨基米诺环素HCl（43.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至6℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（47.3kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时保持批料温度在0至6℃。将反应混合物搅拌1小时，并确定具有0.2％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酸氯化HCl）。然后使用32kg（0.7份）氢氧化铵，28％和2kg试剂盐酸将GAR-936反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2（以重新调节过冲）。初始pH等于0.42，最终pH等于7.34。在0至7℃下将二氯甲烷（342kg，8份）和148kg（3.4EPO份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH为7.09，因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（83kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×342kg（8份）和3×172kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（49kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，用2×43kg（1份）注射用水洗涤，然后用43kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入568kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.21％。将批料过滤，用2×60kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（72.5kg，干燥失重计算得到38.2kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到77％的收率。湿饼分析结果：米诺环素= 1.26％，单一最大杂质= 0.37％，C-4差向异构体= 0.50％。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h; Industry scale
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例23替加环素将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至6℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至6℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至60℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至60℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿滤饼分离（103kg，干燥失重计算的干重53.4kg），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h; Industry scale
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例23替加环素将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至6℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至60℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至6℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（103kg，干燥失重计算得到53.4kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h; Industry scale
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例23替加环素将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至6℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至6℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将保留在EPO中的水相中的产物萃取到有机相中，同时用氢氧化铵将pH维持在7.2 +/- 0.2,28％ 。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至60℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（103kg，干燥失重计算得到53.4kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h;
Stage #2: With ammonia In water		 将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至6℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至6℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至60℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（103kg，干燥失重计算得到53.4kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
71.7%
Stage #1: at 0 - 4℃; for 1.25 - 3.25 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; for 0.75 - 1 h; 		实施例3：环氧化物在搅拌下，在15分钟内向9-氨基庚烯基HCl（140.0g）和冷（0-4℃）水（840mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154.0g）。将混合物在0-4℃下搅拌1-3小时。加入氢氧化铵（126g，30％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-10℃。加入甲醇（930mL）和CH 2 Cl 2（840mL），将混合物在20-25℃搅拌1小时，同时通过加入氢氧化铵（13.5g，30％）将pH维持在7.2。分离各相，并将固体与有机层合并。将水层用CH 2 Cl 2（1×840mL，3×420mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（200mL），得到溶液。将溶液用水（2×140mL）洗涤，然后经硫酸钠（140g）干燥，同时搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，15-25mm Hg）浓缩滤液至体积为425mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.4L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×150mL）洗涤，干燥（65-70℃，10mm Hg）24小时，得到所需产物（120.0g，75％）。 HPLC面积百分比纯度：98.9％，C-4差向异构体0.12％。实施例3替加环素在搅拌下，在50分钟内向9-氨基环素“HCl（100.0g）和冷（0-4℃）水（600mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（110.0g）。将混合物在0-4℃下充分搅拌1.5小时。加入氢氧化铵（112g，28％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-5℃。二氯甲烷（600mL），然后甲醇（加入440mL）并将混合物在0-5℃下搅拌30分钟，EPO，同时通过加入氢氧化铵（10.0g，28％）将pH保持在7.2。将混合物在15分钟内温热至20-25℃。加入甲醇（244mL），分离各相，水层用CH 2 Cl 2（1×600mL，3×300mL）萃取，每次萃取时将混合物的pH调至7.2。加入甲醇（144mL），得到溶液，用水（2×100mL）洗涤，然后用硫酸钠（100g）用搅拌器干燥。 g持续30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，80-120mm Hg）浓缩滤液至体积为400mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.0L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×110mL）洗涤，干燥（65-70℃，20mm Hg，18小时，然后3-5mm Hg，16小时），得到所需产物（82.4g，71.7％）。 HPLC面积百分比纯度：98.5％，C-4差向异构体0.28％。实施例7替加环素在0-4℃下将9-氨基庚烯基“HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时充分搅拌，同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。甲醇（930mL）向该溶液中加入840mL二氯甲烷，在20-25℃下搅拌1小时，分离各相，水相用3×600mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥。将得到的悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时，过滤固体，干燥，得到120g产物（75％收率）.HPLC纯度：98％，C -4-差向异构体0.1percent.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）.;实施例2替加环素9-氨基单胞菌素在0-4℃下将e * HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。向溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水性EPO相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
71.7%
Stage #1: at 0 - 4℃; for 1.25 - 3.25 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; for 0.75 - 1 h; 		实施例3Ticecvcline在搅拌下，在15分钟内向9-氨基环素“HCl（140.0g）和冷（0-4℃）水（840mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154.0g）。将混合物在0-4℃下搅拌1-3小时。加入氢氧化铵（126g，30％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-10℃。甲醇（930mL）和CH 2 Cl 2加入（840mL）并将混合物在20-25℃搅拌1小时，同时通过加入氢氧化铵（13.5g，30％）将pH保持在7.2。分离各相，并将固体与用CH 2 Cl 2（1×840mL，3×420mL）萃取水层，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（200mL），得到有机层。溶液用水（2×140mL）洗涤，然后用硫酸钠（140g）干燥，搅拌30分钟。过滤混合物，滤液为浓缩液。通过蒸馏（20℃，15-25mm Hg）至体积为425mL进行蒸馏。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.4L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×150mL）洗涤，干燥（65-70℃，10mm Hg）24小时，得到所需产物（120.0g，75％）。 HPLC面积百分比纯度：98.9％，C-4差向异构体0.12％。实施例3替加环素向9-氨基麦角甾烯-HCl（100.0g）和冷（0-4℃）水（600mL）的混合物中加入在搅拌下经50分钟加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（110.0g）。将混合物在0-4℃下充分搅拌1.5小时。加入氢氧化铵（112g，28％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-5℃。加入二氯甲烷（600mL），然后加入甲醇（440mL），将混合物在0-5℃下搅拌30分钟，EPO，同时通过加入氢氧化铵（10.0g，28％）将pH维持在7.2。将混合物在15分钟内温热至20-25℃。加入甲醇（244mL）并分离各相。将水层用CH 2 Cl 2（1×600mL，3×300mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（144mL），得到溶液。将溶液用水（2×100mL）洗涤，然后经硫酸钠（100g）干燥，同时搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，80-120mm Hg）浓缩滤液至体积为400mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.0L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×110mL）洗涤，干燥（65-70℃，20mm Hg，18小时，然后3-5mm Hg，16小时），得到所需产物（82.4g，71.7％）。 HPLC面积百分比纯度：98.5％，C-4差向异构体0.28％。实施例7替加环素在0-4℃下将9-氨基麦角甾醇* HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2 +/- 0.2，同时保持温度在0-10℃。向该溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。 ;实施例2：环氧化物在0-4℃下将9-氨基庚烯基“HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时充分搅拌，同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2 +/- 0.2，同时保持温度在0-10℃。甲醇（向该溶液中加入940mL）和840mL二氯甲烷，在20-25℃下搅拌1小时，分离各相，水相用3×600mL二氯甲烷萃取，合并有机相。干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体，干燥，得到120g产物（75％收率）.HPLC纯度，百分比：98％ C-4差向异构体，0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
71.7%
Stage #1: at 0 - 4℃; for 1.25 - 3.25 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; for 0.75 - 1 h; 		实施例3Tiqecvcline在搅拌下，在15分钟内向9-氨基庚烯-HCl（140.0g）和冷（0-4℃）水（840mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154.0g）EPO。 。将混合物在0-4℃下搅拌1-3小时。加入氢氧化铵（126g，30％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-10℃。加入甲醇（930mL）和CH 2 Cl 2（840mL），将混合物在20-25℃搅拌1小时，同时通过加入氢氧化铵（13.5g，30％）将pH维持在7.2。分离各相，并将固体与有机层合并。将水层用CH 2 Cl 2（1×840mL，3×420mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（200mL），得到溶液。将溶液用水（2x140mL）洗涤，然后经硫酸钠（140g）干燥并搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，15-25mm Hg）浓缩滤液至体积为425mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.4L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×150mL）洗涤，干燥（65-70℃，10mm Hg）24小时，得到所需产物（120.0g，75％）。 。 HPLC面积百分比纯度：98.9％，C-4差向异构体0.12％。实施例3替加环素向9-氨基麦角甾烯-HCl（100.0g）和冷（0-4℃）水（600mL）的混合物中加入在搅拌下经50分钟加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（110.0g）。将混合物在0-4℃下充分搅拌1.5小时。加入氢氧化铵（112g，28％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-5℃。加入二氯甲烷（600mL），然后加入甲醇（440mL），将混合物在0-5℃下搅拌30分钟，同时通过加入氢氧化铵（10.0g，28％）将pH维持在7.2。将混合物在15分钟内温热至20-25℃。加入甲醇（244mL）并分离各相。将水层用CH 2 Cl 2（1×600mL，3×300mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（144mL），得到溶液。将溶液用水（2×100mL）洗涤，然后经硫酸钠（100g）干燥，同时搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，80-120mm Hg）将滤液浓缩至400mL的体积。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.0L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×110mL）洗涤，干燥（65-70℃，20mm Hg，18小时，然后3-5mm Hg，16小时），得到所需产物（82.4g，71.7％）。 HPLC面积百分比纯度：98.5％，C-4差向异构体0.28％。实施例7替加环素在0-4℃下，将9-氨基米宁HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。向溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。;实施例2Tiqecvcline在0-4℃下将9-氨基甘氨酸* HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。向溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。

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参考文献：
[1] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 65-66
[2] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 65
[3] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 64-65
[4] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 66
[5] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 66
[6] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 65-66
[7] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 67
[8] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58; 60; 71-72: Figure 2; Figure 3
[9] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58; 60; 71-72; Figure 2; Figute 3
[10] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 56-58; 60; 71; Figure 2; Figure 3

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合成路线

1. 合成：220620-09-7

156263-28-4

75-64-9

220620-09-7
产率 合成条件 实验参考步骤
92% With sodium iodide In N,N-dimethyl acetamide at 50℃; for 2 h; 在室温下将25ml N，N-二甲基乙酰胺和10.0g 9-氯乙酰氨基环素x 1.5 TBA（叔丁胺）放入三颈烧瓶中。向悬浮液中加入9.05g叔丁胺和3.0g碘化钠，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。然后将反应混合物转移到Schmizo反应器中并用250ml二氯甲烷和250ml水稀释。通过逐滴加入浓盐酸将pH调节至8.29（+/- 0.1）。将混合物搅拌5至10分钟后，分离各层。在用250ml二氯甲烷洗涤水层两次之前，用0.1N氢氧化钠将pH调节至8.0 +/- 0.1。将合并的有机层用250ml水洗涤三次，再次通过滴加0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠将pH调节至8.0，然后洗涤。然后将有机层通过槽纹过滤器过滤，并在旋转蒸发仪上于40℃蒸发。将液体残余物用100ml二氯甲烷稀释，并再次转移到Schmizo反应器中。通过加入120ml正庚烷在几分钟内使替加环素结晶。将悬浮液在室温下搅拌3小时并在5℃下搅拌过夜。滤出固体，用冷的二氯甲烷/正庚烷（3：7）混合物洗涤，真空干燥过夜，得到8.2g（产率92％）结晶形式X1的替加环素。 （HPLC面积百分比98.8，C4-差向异构体含量为0.6％; GC：13.21％正庚烷）
50%
Stage #1: at 20℃; 		实施例6- Tigeycline的制备; 将实施例2或3的产物与过量的叔丁胺（也用作溶剂）和10％w / w的碘化钠混合，并将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。 反应完成后，将过量的胺蒸发至干，残留物用100ml水覆盖。 将所得混合物调节至pH5并用二氯甲烷萃取数次以除去大部分杂质。 然后将水相调节至pH~7.2并用二氯甲烷萃取数次。 将第二系列的合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。 将残留的橙色粉末在40℃下真空干燥过夜，得到纯的替加环素，产率约为50％。
参考文献：
[1] Patent: WO2009/92680, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 7
[2] Patent: WO2008/66908, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[3] Patent: WO2006/128150, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 14-15
[4] Patent: WO2009/70799, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[5] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68; 69-70
[6] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68; 69-70
[7] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 67; 69-70
[8] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 68-69

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2. 合成：220620-09-7

N/A

149934-19-0

220620-09-7
产率 合成条件 实验参考步骤
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In water at 0 - 5℃; 		在0-5℃下将10.00克9-氨基米诺环素分批加入60毫升水中。分批加入10.98g叔丁基甘氨酰氯盐酸盐，保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，将30％氢氧化铵滴加到反应混合物中，保持EPO温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83ml甲醇，然后加入60ml二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，用4×40ml二氯甲烷萃取水相，将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入10ml甲醇，将溶液用硫酸钠干燥，然后过滤。溶液浓缩。将所得悬浮液在5-10℃搅拌1小时，然后过滤。用2×10毫升冷二氯甲烷洗涤固体，然后干燥，得到8.80克产物。 （收益率76.8％）; HPLC面积百分比98.4和C-4差向异构体纯度0.1％; MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 5℃; for 0.25 h; 		实施例5替加环素在0-5℃下将9-氨基米诺环素（10.00g）分批加入到60mL水中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（10.98g），保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，向反应混合物中滴加30％氢氧化铵，同时保持温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83mL甲醇，然后加入60mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，将水相用4×40mL二氯甲烷萃取，调节pH至7.2。向合并的有机物中加入10mL甲醇，并将溶液用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，得到悬浮液（净重51g）。将悬浮液在5-10℃下搅拌1小时，然后过滤。将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到8.80g产物（产率76.8％）。 HPLC面积百分比纯度：98.4％，C-4差向异构体0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 5℃; for 0.25 h; 		实施例5：环氧化物在0-5℃下将9-氨基米诺环素（10.00g）分批加入60mL水中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（10.98g），保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，向反应混合物中滴加30％氢氧化铵，同时保持温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83mL甲醇，然后加入60mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，将水相用4×40mL二氯甲烷萃取，调节pH至7.2。向合并的有机物中加入10mL甲醇，并将溶液用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，得到悬浮液（净重51g）。将悬浮液在5-10℃搅拌1小时，然后过滤。将固体用2×10mL冷的二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到8.80g产物（产率76.8％）。 HPLC面积百分比纯度：98.4％，C-4差向异构体0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
76.8%
Stage #1: at 0 - 5℃; for 0.666667 - 1 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 5℃; for 0.25 h; 		实施例5替加环素在0-5℃下将9-氨基米诺环素（10.00g）分批加入到60mL水中。分批加入叔丁基环庚烷酰氯盐酸盐（10.98g），保持温度在0-5℃。搅拌40-60分钟后，向反应混合物中滴加30％氢氧化铵，同时保持温度在0-5℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入83mL甲醇，然后加入60mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。在每次萃取之前，将水相用4×40mL二氯甲烷萃取，调节pH至7.2。向合并的有机物中加入10mL甲醇，并将溶液用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，得到悬浮液（净重51g）。将悬浮液在5-10℃下搅拌1小时，然后过滤。将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到8.80g产物（产率76.8％）。 HPLC面积百分比纯度：98.4％，C-4差向异构体0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
58%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water; N,N-dimethyl-formamide at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
58%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water; N,N-dimethyl-formamide at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。EPO
58%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water; N,N-dimethyl-formamide at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water; acetonitrile at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例10替加环素在10-15℃下将9-氨基米诺环素（4.0g）分批加入10mL乙腈和5mL DMPU中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（4.4g），保持温度为10-15℃。搅拌2小时后，将10mL MeOH和17mL水缓慢加入到反应混合物中，保持温度在10-17℃之间。将氢氧化铵（30％）逐滴加入到反应混合物中，保持温度在5-8℃，以将pH调节至7.2。向该溶液中加入15mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。用2×20mL二氯甲烷萃取水相，在每次萃取前将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入700mg Norit CA-1（木炭）和10g硫酸钠，然后过滤混合物。将滤饼用2×20mL二氯甲烷洗涤。浓缩溶液，将所得悬浮液在5-8℃下搅拌16小时。过滤后，将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到2.3g产物（50％收率）。 HPLC面积百分比纯度：95.2％，C-4差向异构体：0.5％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water; acetonitrile at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例10Ticecvcline在10-15℃下将9-氨基米诺环素（4.0g）分批加入10mL乙腈和5mL DMPU中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（4.4g），保持温度为10-15℃。搅拌2小时后，将10mL MeOH和17mL水缓慢加入到反应混合物中，保持温度在10-17℃之间。将氢氧化铵（30％）滴加到反应混合物中，保持温度在5-8℃，将pH调节至7.2。向该溶液中加入15mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。用2×20mL二氯甲烷萃取水相，在每次萃取前将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入700mg Norit CA-1（木炭）和10g硫酸钠，然后过滤混合物。将滤饼用2×20mL二氯甲烷洗涤。浓缩溶液，将得到的悬浮液在5-8℃下搅拌16小时。过滤后，将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到2.3g产物（50％收率）。 HPLC面积百分比纯度：95.2％，C-4差向异构体：0.5％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。 EPO
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。EPO
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water; acetonitrile at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例10替加环素在10-15℃下将9-氨基米诺环素（4.0g）分批加入10mL乙腈和5mL DMPU中。分批加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（4.4g），保持温度为10-15℃。 EPO搅拌2小时后，将10mL MeOH和17mL水缓慢加入到反应混合物中，保持温度在10-17℃之间。将氢氧化铵（30％）逐滴加入到反应混合物中，保持温度在5-8℃，以将pH调节至7.2。向该溶液中加入15mL二氯甲烷。搅拌15分钟后，分离各相。用2×20mL二氯甲烷萃取水相，在每次萃取前将pH调节至7.2。向合并的有机物中加入700mg Norit CA-1（木炭）和10g硫酸钠，然后过滤混合物。将滤饼用2×20mL二氯甲烷洗涤。浓缩溶液，将得到的悬浮液在5-8℃下搅拌16小时。过滤后，将固体用2×10mL冷二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到2.3g产物（50％收率）。 HPLC面积百分比纯度：95.2％，C-4差向异构体：0.5％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）;实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂修饰如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20
50%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20
48%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。
48%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示。EPO
48%
Stage #1: at 10 - 15℃; for 2 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone; dichloromethane; water at 5 - 17℃; for 0.25 h; 		实施例11-19Tigecvcline实施例11-19按照实施例10的方法进行，溶剂改性如下所示.1通过HPLC面积评估纯度，sm =起始原料9-Aminominocyline。 EPO实施例20

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参考文献：
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[2] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 59
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[27] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61-62
[28] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61-62

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3. 合成：220620-09-7

N/A

N/A

220620-09-7
产率 合成条件 实验参考步骤
77%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 1 h; Industry scale
Stage #2: With hydrogenchloride; ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例22替加环素将9-氨基米诺环素HCl（43.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（47.3kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至60℃。将反应混合物搅拌1小时，并确定具有0.2％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酸氯化HCl）。然后使用32kg（0.7份）氢氧化铵，28％和2kg试剂盐酸将GAR-936反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2（以重新调节过冲）。初始pH等于0.42，最终pH等于7.34。在0至7℃下将二氯甲烷（342kg，8份）和148kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH为7.09，因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（83kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×342kg（8份）和3×172kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（49kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，用2×43kg（1份）注射用水洗涤，然后用43kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入568kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.21％。将批料过滤，用2×60kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿滤饼分离（72.5kg，干燥失重计算得到38.2kg干重），从9-氨基米诺环素EPO HCl得到77％收率。湿饼分析结果：米诺环素= 1.26％，单一最大杂质= 0.37％，C-4差向异构体= 0.50％。
77%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 1 h; Industry scale
Stage #2: With hydrogenchloride; ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例22Tiqecvcline将9-氨基米诺环素HCl（43.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（47.3kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时保持批料温度在0至6℃。将反应混合物搅拌1小时，并确定具有0.2％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酸氯化HCl）。然后使用32kg（0.7份）氢氧化铵，28％和2kg试剂盐酸将GAR-936反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2（以重新调节过冲）。初始pH等于0.42，最终pH等于7.34。在0至7℃下将二氯甲烷（342kg，8份）和148kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH为7.09，因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（83kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×342kg（8份）和3×172kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（49kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，用2×43kg（1份）注射用水洗涤，然后用43kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入568kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.21％。将批料过滤，用2×60kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（72.5kg，干燥失重计算得到38.2kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到77％的收率。湿饼分析结果：米诺环素= 1.26％，单一最大杂质= 0.37％，C-4差向异构体= 0.50％。
77%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 1 h; Industry scale
Stage #2: With hydrogenchloride; ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例22替加环素将9-氨基米诺环素HCl（43.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至6℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（47.3kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时保持批料温度在0至6℃。将反应混合物搅拌1小时，并确定具有0.2％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酸氯化HCl）。然后使用32kg（0.7份）氢氧化铵，28％和2kg试剂盐酸将GAR-936反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2（以重新调节过冲）。初始pH等于0.42，最终pH等于7.34。在0至7℃下将二氯甲烷（342kg，8份）和148kg（3.4EPO份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH为7.09，因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（83kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×342kg（8份）和3×172kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（49kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，用2×43kg（1份）注射用水洗涤，然后用43kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入568kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.21％。将批料过滤，用2×60kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（72.5kg，干燥失重计算得到38.2kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到77％的收率。湿饼分析结果：米诺环素= 1.26％，单一最大杂质= 0.37％，C-4差向异构体= 0.50％。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h; Industry scale
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例23替加环素将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至6℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至6℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至60℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至60℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿滤饼分离（103kg，干燥失重计算的干重53.4kg），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h; Industry scale
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例23替加环素将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至6℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至60℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至6℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至6℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（103kg，干燥失重计算得到53.4kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h; Industry scale
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; 		实施例23替加环素将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至6℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至6℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将保留在EPO中的水相中的产物萃取到有机相中，同时用氢氧化铵将pH维持在7.2 +/- 0.2,28％ 。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至60℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（103kg，干燥失重计算得到53.4kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
76%
Stage #1: at 0 - 6℃; for 3.50 h;
Stage #2: With ammonia In water		 将9-氨基米诺环素HCl（61.0kg）溶于258kg（6.0份水）中，在0至60℃下注射。将N-叔丁基甘氨酰氯HCl（67.1kg，1.1份，3.01当量）缓慢加入到批料溶液中，同时将批料温度保持在0至6℃。将反应混合物搅拌3.5小时，并确定具有0.13％的原料（不需要另外的N-叔丁基甘氨酰氯HCl）。然后使用45kg（0.7份）氢氧化铵（28％）将反应混合物调至pH7.2 +/- 0.2。初始pH等于0.82，最终pH等于7.07。在0至6℃下将二氯甲烷（485kg，8份）和210kg（3.4份）甲醇加入到反应混合物中。由于pH仍在范围内（7.04），因此不需要调整。将批料温热至19至25℃。加入甲醇（118kg，1.9份），分出下层有机相。然后使用1×485kg（8份）和3×244kg（4份）二氯甲烷将残留在水相中的产物萃取到有机相中，同时用28％的氢氧化铵将pH保持在7.2 +/- 0.2。将甲醇（70kg，1.14份）加入到所得的二氯甲烷/甲醇溶液中，然后用2×61kg（1份）注射用水洗涤，然后用61kg（1份）硫酸钠干燥。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前加入805kg（13.2份）二氯甲烷。母液中甲醇的残留水平为0.05％。将批料过滤并用2×85kg（1.4份）预冷（0至60℃）二氯甲烷洗涤。得到的粗物质未干燥，但作为湿饼分离（103kg，干燥失重计算得到53.4kg干重），从9-氨基米诺环素HCl得到76％的收率。
71.7%
Stage #1: at 0 - 4℃; for 1.25 - 3.25 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; for 0.75 - 1 h; 		实施例3：环氧化物在搅拌下，在15分钟内向9-氨基庚烯基HCl（140.0g）和冷（0-4℃）水（840mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154.0g）。将混合物在0-4℃下搅拌1-3小时。加入氢氧化铵（126g，30％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-10℃。加入甲醇（930mL）和CH 2 Cl 2（840mL），将混合物在20-25℃搅拌1小时，同时通过加入氢氧化铵（13.5g，30％）将pH维持在7.2。分离各相，并将固体与有机层合并。将水层用CH 2 Cl 2（1×840mL，3×420mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（200mL），得到溶液。将溶液用水（2×140mL）洗涤，然后经硫酸钠（140g）干燥，同时搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，15-25mm Hg）浓缩滤液至体积为425mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.4L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×150mL）洗涤，干燥（65-70℃，10mm Hg）24小时，得到所需产物（120.0g，75％）。 HPLC面积百分比纯度：98.9％，C-4差向异构体0.12％。实施例3替加环素在搅拌下，在50分钟内向9-氨基环素“HCl（100.0g）和冷（0-4℃）水（600mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（110.0g）。将混合物在0-4℃下充分搅拌1.5小时。加入氢氧化铵（112g，28％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-5℃。二氯甲烷（600mL），然后甲醇（加入440mL）并将混合物在0-5℃下搅拌30分钟，EPO，同时通过加入氢氧化铵（10.0g，28％）将pH保持在7.2。将混合物在15分钟内温热至20-25℃。加入甲醇（244mL），分离各相，水层用CH 2 Cl 2（1×600mL，3×300mL）萃取，每次萃取时将混合物的pH调至7.2。加入甲醇（144mL），得到溶液，用水（2×100mL）洗涤，然后用硫酸钠（100g）用搅拌器干燥。 g持续30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，80-120mm Hg）浓缩滤液至体积为400mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.0L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×110mL）洗涤，干燥（65-70℃，20mm Hg，18小时，然后3-5mm Hg，16小时），得到所需产物（82.4g，71.7％）。 HPLC面积百分比纯度：98.5％，C-4差向异构体0.28％。实施例7替加环素在0-4℃下将9-氨基庚烯基“HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时充分搅拌，同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。甲醇（930mL）向该溶液中加入840mL二氯甲烷，在20-25℃下搅拌1小时，分离各相，水相用3×600mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥。将得到的悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时，过滤固体，干燥，得到120g产物（75％收率）.HPLC纯度：98％，C -4-差向异构体0.1percent.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）.;实施例2替加环素9-氨基单胞菌素在0-4℃下将e * HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。向溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水性EPO相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
71.7%
Stage #1: at 0 - 4℃; for 1.25 - 3.25 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; for 0.75 - 1 h; 		实施例3Ticecvcline在搅拌下，在15分钟内向9-氨基环素“HCl（140.0g）和冷（0-4℃）水（840mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154.0g）。将混合物在0-4℃下搅拌1-3小时。加入氢氧化铵（126g，30％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-10℃。甲醇（930mL）和CH 2 Cl 2加入（840mL）并将混合物在20-25℃搅拌1小时，同时通过加入氢氧化铵（13.5g，30％）将pH保持在7.2。分离各相，并将固体与用CH 2 Cl 2（1×840mL，3×420mL）萃取水层，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（200mL），得到有机层。溶液用水（2×140mL）洗涤，然后用硫酸钠（140g）干燥，搅拌30分钟。过滤混合物，滤液为浓缩液。通过蒸馏（20℃，15-25mm Hg）至体积为425mL进行蒸馏。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.4L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×150mL）洗涤，干燥（65-70℃，10mm Hg）24小时，得到所需产物（120.0g，75％）。 HPLC面积百分比纯度：98.9％，C-4差向异构体0.12％。实施例3替加环素向9-氨基麦角甾烯-HCl（100.0g）和冷（0-4℃）水（600mL）的混合物中加入在搅拌下经50分钟加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（110.0g）。将混合物在0-4℃下充分搅拌1.5小时。加入氢氧化铵（112g，28％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-5℃。加入二氯甲烷（600mL），然后加入甲醇（440mL），将混合物在0-5℃下搅拌30分钟，EPO，同时通过加入氢氧化铵（10.0g，28％）将pH维持在7.2。将混合物在15分钟内温热至20-25℃。加入甲醇（244mL）并分离各相。将水层用CH 2 Cl 2（1×600mL，3×300mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（144mL），得到溶液。将溶液用水（2×100mL）洗涤，然后经硫酸钠（100g）干燥，同时搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，80-120mm Hg）浓缩滤液至体积为400mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.0L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×110mL）洗涤，干燥（65-70℃，20mm Hg，18小时，然后3-5mm Hg，16小时），得到所需产物（82.4g，71.7％）。 HPLC面积百分比纯度：98.5％，C-4差向异构体0.28％。实施例7替加环素在0-4℃下将9-氨基麦角甾醇* HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2 +/- 0.2，同时保持温度在0-10℃。向该溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。 ;实施例2：环氧化物在0-4℃下将9-氨基庚烯基“HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时充分搅拌，同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2 +/- 0.2，同时保持温度在0-10℃。甲醇（向该溶液中加入940mL）和840mL二氯甲烷，在20-25℃下搅拌1小时，分离各相，水相用3×600mL二氯甲烷萃取，合并有机相。干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体，干燥，得到120g产物（75％收率）.HPLC纯度，百分比：98％ C-4差向异构体，0.1％.MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。
71.7%
Stage #1: at 0 - 4℃; for 1.25 - 3.25 h;
Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane; water at 0 - 25℃; for 0.75 - 1 h; 		实施例3Tiqecvcline在搅拌下，在15分钟内向9-氨基庚烯-HCl（140.0g）和冷（0-4℃）水（840mL）的混合物中加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154.0g）EPO。 。将混合物在0-4℃下搅拌1-3小时。加入氢氧化铵（126g，30％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-10℃。加入甲醇（930mL）和CH 2 Cl 2（840mL），将混合物在20-25℃搅拌1小时，同时通过加入氢氧化铵（13.5g，30％）将pH维持在7.2。分离各相，并将固体与有机层合并。将水层用CH 2 Cl 2（1×840mL，3×420mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（200mL），得到溶液。将溶液用水（2x140mL）洗涤，然后经硫酸钠（140g）干燥并搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，15-25mm Hg）浓缩滤液至体积为425mL。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.4L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×150mL）洗涤，干燥（65-70℃，10mm Hg）24小时，得到所需产物（120.0g，75％）。 。 HPLC面积百分比纯度：98.9％，C-4差向异构体0.12％。实施例3替加环素向9-氨基麦角甾烯-HCl（100.0g）和冷（0-4℃）水（600mL）的混合物中加入在搅拌下经50分钟加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（110.0g）。将混合物在0-4℃下充分搅拌1.5小时。加入氢氧化铵（112g，28％）使pH达到7.2，同时保持温度在0-5℃。加入二氯甲烷（600mL），然后加入甲醇（440mL），将混合物在0-5℃下搅拌30分钟，同时通过加入氢氧化铵（10.0g，28％）将pH维持在7.2。将混合物在15分钟内温热至20-25℃。加入甲醇（244mL）并分离各相。将水层用CH 2 Cl 2（1×600mL，3×300mL）萃取，并在每次萃取期间将混合物的pH调节至7.2。向合并的有机层中加入甲醇（144mL），得到溶液。将溶液用水（2×100mL）洗涤，然后经硫酸钠（100g）干燥，同时搅拌30分钟。过滤混合物，通过蒸馏（20℃，80-120mm Hg）将滤液浓缩至400mL的体积。向该混合物中加入CH 2 Cl 2（1.0L）并重复蒸馏两次。将所得悬浮液冷却至0-2℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用0-5℃CH 2 Cl 2（2×110mL）洗涤，干燥（65-70℃，20mm Hg，18小时，然后3-5mm Hg，16小时），得到所需产物（82.4g，71.7％）。 HPLC面积百分比纯度：98.5％，C-4差向异构体0.28％。实施例7替加环素在0-4℃下，将9-氨基米宁HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。向溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。;实施例2Tiqecvcline在0-4℃下将9-氨基甘氨酸* HCl（140.0g）分批加入到840mL水中。在15分钟内在良好搅拌下加入叔丁基甘氨酰氯盐酸盐（154g），同时保持温度在0-4℃。将溶液搅拌1-3小时。用30％氢氧化铵将混合物的pH调节至7.2±0.2，同时保持温度在0-10℃。向溶液中加入甲醇（930mL）和840mL二氯甲烷，将其在20-25℃下搅拌1小时。分离阶段。用3×600mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并浓缩至约500mL的体积。将所得悬浮液冷却至0-2℃，保持1小时。过滤固体并干燥，得到120g产物（75％收率）。 HPLC面积百分比纯度：98％，C-4差向异构体0.1％。 MS（FAB）：m / z 586（M + H）; 585（M +）。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 65-66
[2] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 65
[3] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 64-65
[4] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 66
[5] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 66
[6] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 65-66
[7] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 67
[8] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58; 60; 71-72: Figure 2; Figure 3
[9] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58; 60; 71-72; Figure 2; Figute 3
[10] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 56-58; 60; 71; Figure 2; Figure 3

更多

4. 合成：220620-09-7

N/A

149934-19-0

220620-09-7
参考文献：
[1] Patent: CN106883138, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0019; 0027; 0028
5. 合成：220620-09-7

58482-93-2

149934-19-0

220620-09-7
产率 合成条件 实验参考步骤
4.139 g
Stage #1: at 20℃; for 3.33 h;
Stage #2: for 1 h; Cooling with ice
Stage #3: With formaldehyd; palladium 10% on activated carbon; hydrogen In 2-methoxy-ethanol; water at 20℃; for 10 h; 		在搅拌下加入100毫升二异丙基乙胺，12毫摩尔N-丁基甘氨酸，2毫摩尔N，N'-二异丙基碳二亚胺（下文称为缩合剂A），2毫摩尔N，N'-羰基二咪唑（以下称为冷凝剂B）和5mmol三乙胺，继续搅拌20分钟，然后加入8mmol 9-氨基胺，20℃搅拌反应（HPLC监测反应进程），缩合反应3h，冰浴，然后40ml分批加入硫酸（80mmol硫酸）KNO 3（总计15mmol），在冰冷却下继续反应1小时，滴加异丙醚至固体沉淀，在滤器下保护氮气，滤饼;将滤饼转移至200ml乙二醇甲醚溶液（水体积分数10％），1g 10％Pd / C含量，30ml 40％甲醛水溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌。 2atm氢气压力10小时，过滤后，将滤液调节至pH至中性并浓缩。在搅拌下将滤液缓慢加入120ml甲醇和80ml丙酮的混合物中。将混合物冷却至0℃并将固体静置1小时。将固体充分沉淀，过滤并用甲醇冲洗。给予4.139g橙色固体，检测老虎，在tigicycline中检测到参比物质，C4异构体含量为99.5％，0.4％，计算出tigicycline的摩尔产率为88％
参考文献：
[1] Patent: CN106883138, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0018; 0019; 0026
6. 合成：220620-09-7

N/A

N/A

220620-09-7
参考文献：
[1] Patent: WO2010/32219, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 14-15
7. 合成：220620-09-7

N/A

75-64-9

220620-09-7
产率 合成条件 实验参考步骤
35%
Stage #1: at 20℃; 		实施例7-分离9-氯乙酰氨基米诺环素和酸加成盐并转化成替加环素;5当量。 将HCl的乙醚溶液（基于起始的9-氨基米诺环素）加入到实施例1或2的有机溶液中。立即开始沉淀并将悬浮液搅拌1小时。 通过真空过滤收集固体，并在40℃下真空干燥过夜。 由此获得的9-氯乙酰氨基米诺环素盐酸盐的特征在于高色谱纯度但比实施例3和4中的摩尔产率低。产物进行与实施例6中所述相同的程序，但得到的替加环素质量略低于实施例6。 此外，在这种情况下，产率低至-35％。
参考文献：
[1] Patent: WO2008/66908, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
8. 合成：220620-09-7

N/A

149934-19-0

N/A

220620-09-7
参考文献：
[1] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 60
[2] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[3] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[4] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[5] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[6] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[7] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[8] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[9] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64
[10] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 63-64

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9. 合成：220620-09-7

N/A

N/A

N/A

220620-09-7
参考文献：
[1] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 58-59; 61; 66; 72-73
10. 合成：220620-09-7

156263-28-4

75-64-9

N/A

220620-09-7
参考文献：
[1] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 70-72
11. 合成：220620-09-7

7065-46-5

149934-19-0

220620-09-7
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999, vol. 9, # 10, p. 1459 - 1462
产率 合成条件 实验参考步骤
89.1% at 0 - 35℃; 纯化实施例1替加环素将替加三环素（110.0g）和乙酸甲酯（1.65L）的混合物搅拌并加热至30-35℃并在15分钟内加入甲醇（550mL）。 在30-35℃保持后，将温热的溶液在感应土（36g）上过滤，滤饼用乙酸甲酯（2×106g）洗涤。 通过蒸馏（20℃，150mm Hg）将滤液浓缩至550mL。 加入乙酸甲酯（1.1L）并将所得悬浮液通过蒸馏（20℃，150mm Hg）浓缩至550mL。 重复该步骤，然后将浓缩物冷却至0-4℃1小时。 过滤收集所得固体，并用0-5℃乙酸甲酯（2×150mL）洗涤。 将固体在真空（65-70℃，10mmHg）下干燥100小时，得到98.0g（89.1％收率）所需产物。 HPLC面积百分比纯度：98.8％，C-4差向异构体0.55％。
89.1% at 0 - 35℃; 实施例1：环戊二烯将粗替加环素（110.0g）和乙酸甲酯（1.65L）的混合物搅拌并加热至30-35℃并在15分钟内加入甲醇（550mL）。 在30-35℃保持后，将温热的溶液在感应土（36g）上过滤，滤饼用乙酸甲酯（2×106g）洗涤。 通过蒸馏（20℃，150mm Hg）将滤液浓缩至550mL。 加入乙酸甲酯（1.1L），通过蒸馏（20℃，150mmHg）将所得悬浮液浓缩至550mL。重复该步骤，然后将浓缩物冷却至0-4℃1小时。 过滤收集所得固体，并用0-5℃乙酸甲酯（2×150mL）洗涤。 将固体在真空（65-70℃，10mmHg）下干燥100小时，得到98.0g（89.1％收率）所需产物。 HPLC面积百分比纯度：98.8％，C-4差向异构体0.55％。
89.1% at 0 - 35℃; 纯化实施例1替加环素将替加三环素（110.0g）和乙酸甲酯（1.65L）的混合物搅拌并加热至30-35℃并在15分钟内加入甲醇（550mL）。 在30-35℃保持后，将温热的溶液在感应土（36g）上过滤，滤饼用乙酸甲酯（2×106g）洗涤。 通过蒸馏（20℃，150mm Hg）将滤液浓缩至550mL。 加入乙酸甲酯（1.1L）并将所得悬浮液通过蒸馏（20℃，150mm Hg）浓缩至550mL。 重复该步骤，然后将浓缩物冷却至0-4℃1小时。 过滤收集所得固体，并用0-5℃乙酸甲酯（2×150mL）洗涤。 将固体在真空（65-70℃，EPO 10mmHg）下干燥100小时，得到98.0g（89.1％收率）所需产物。 HPLC面积百分比纯度：98.8％，C-4差向异构体0.55％。
89.1%
Stage #1: at 30 - 35℃; Filtration over infusorial earth
Stage #2: at 0 - 4℃; for 1 h; 		将粗替加环素（110.0g）和乙酸甲酯（1.65L）的混合物搅拌并加热至30-35℃并在15分钟内加入甲醇（550mL）。 在30-35℃保持后，将温热的溶液在感应土（36g）上过滤，滤饼用乙酸甲酯（2×106g）洗涤。 通过蒸馏（20℃，150mm Hg）将滤液浓缩至550mL。 加入乙酸甲酯（1.1L），通过蒸馏（20℃，150mm Hg）将所得悬浮液浓缩至550mL。 重复该步骤，然后将浓缩物冷却至0-4℃1小时。 过滤收集所得固体，并用0-5℃乙酸甲酯（2×150mL）洗涤。 将固体在真空（65-70℃，10mmHg）下干燥100小时，得到98.0g（89.1％收率）所需产物。 HPLC面积百分比纯度：98.8％，C-4差向异构体0.55％。
79% at 0 - 35℃; for 2 - 2.25 h; 实施例3替加环素将如实施例2中所述制备的替加环素（15.00g）加入到113mL丙酮和113mL甲醇中。 将悬浮液在20-25℃下搅拌1小时，然后冷却至0-2℃。 搅拌1小时后，过滤悬浮液并洗涤，得到12.55g产物（收率83.7％）。 HPLC面积百分比纯度> 99％，C-4差向异构体0.4％。实施例4Tiqecvcline将如实施例2中所述制备的替加环素（105g）加入到800mL丙酮和800mL甲醇中。 搅拌悬浮液并加热至30-35℃保持15分钟，然后冷却至20-25℃。 在20-25℃保持1小时后，将悬浮液冷却至0-4℃并保持1小时。 过滤固体，洗涤并干燥，得到83g产物（79％收率）。 HPLC面积百分比纯度：> 99％，C-4差向异构体：0.4％。
79% at 0 - 35℃; for 2 - 2.25 h; 实施例3：环氧化物将如实施例2中所述制备的替加环素（15.00g）加入到113mL丙酮和113mL甲醇中。 将悬浮液在20-25℃下搅拌1小时，然后冷却至0-2℃。 搅拌1小时后，过滤悬浮液并洗涤，得到12.55g产物（收率83.7％）。 HPLC面积百分比纯度> 99％，C-4差向异构体0.4％。实施例4替加环素如实施例2中所述制备的替加环素（105g）加入到800mL丙酮和800mL甲醇中。 搅拌悬浮液并加热至30-35℃保持15分钟，然后冷却至20-25℃。 在20-25℃保持1小时后，将悬浮液冷却至0-4℃并保持1小时。 过滤固体，洗涤并干燥，得到83g产物（79％收率）。 HPLC面积百分比纯度：> 99％，C-4差向异构体：0.4％。
79% at 0 - 35℃; for 2 - 2.25 h; 实施例3替加环素将如实施例2中所述制备的替加环素（15.00g）加入到113mL丙酮和113mL甲醇中。 将悬浮液在20-25℃搅拌1小时，然后冷却至0-2℃。 搅拌1小时后，过滤悬浮液并洗涤，得到12.55g产物（收率83.7％）。 HPLC面积百分比纯度> 99％，C-4差向异构体0.4％。实施例4替加环素如实施例2中所述制备的替加环素（105g）加入到800mL丙酮和800mL甲醇中。 搅拌悬浮液并加热至30-35℃保持15分钟，然后冷却至20-25℃。 在20-25℃EPO保持1小时后，将悬浮液冷却至0-4℃并保持1小时。 过滤固体，洗涤并干燥，得到83g产物（79％收率）。 HPLC面积百分比纯度：> 99％，C-4差向异构体：0.4％。
79% at 0 - 35℃; for 2 - 2.25 h; 将如实施例2中所述制备的替加环素（15.00g）加入到113mL丙酮和113mL甲醇中。 将悬浮液在20-25℃下搅拌1小时，然后冷却至0-2℃。 搅拌1小时后，过滤悬浮液并洗涤，得到12.55g产物（收率83.7％）。 HPLC面积纯度> 99％，C-4差向异构体0.4％。 实施例4替加环素将如实施例2中所述制备的替加环素（105g）加入到800mL丙酮和800mL甲醇中。 搅拌悬浮液并加热至30-35℃保持15分钟，然后冷却至20-25℃。 在20-25℃保持1小时后，将悬浮液冷却至0-4℃并保持1小时。 过滤固体，洗涤并干燥，得到83g产物（79％收率）。 HPLC面积百分比纯度：> 99％，C-4差向异构体：0.4％。
58%
Stage #1: at 0 - 36℃; for 3 h; Industry scale
Stage #2: at 0 - 36℃; 		实施例6替加环素将粗制替加环素湿饼（72.5kg，38.2kg干重）搅拌并在191kg（5份）丙酮和191kg（5份）甲醇中浆化。然后将浆液温热至30至36℃，立即冷却至19至25℃，并在19至25℃下保持2小时。然后将浆液冷却至0至60℃，并在0至6℃下保持1小时。过滤并用2×34kg（0.9份）丙酮/甲醇（1：1）洗涤后，测试湿饼的米诺环素（0.23％），9-氨基米诺环素（0％），以及除了最大单一杂质之外的其他杂质。 C-4差向异构体（0.09％）。 C-4差向异构体含量为1.12％。根据分析数据，未进行额外的重新浆化。向湿滤饼中加入440kg（11.5份）二氯甲烷和39.3kg（1.0份）甲醇，并将混合物加热至30至36℃以溶解。将批料溶液通过0.3微米热原还原和0.2微米澄清过滤器过滤。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前用二氯甲烷追踪（分别为440kg和339kg）。残留的甲醇含量为0.3％。将批料冷却至0至60℃并搅拌1小时。将批料过滤，用2×42.1kg（1.1份）预冷（-13至-7℃）二氯甲烷洗涤，并在不高于60℃下干燥至干燥失重<2.5％。研磨该物质，得到22.3kg替加环素（产率58％）。 HPLC面积百分比纯度：98.2％，C-4差向异构体：1.55％，米诺环素0.1％，9-氨基丁二醇0％，单一最大其他杂质= 0.08％。实施例7替加环素粗制替加环素湿饼（103.5kg，干燥53.4kg）将重量6）在191kg（5.1份）丙酮和191kg（5.1份）甲醇中搅拌并浆化。干燥数据计算干燥重量。干燥数据计算干燥重量。 EPO然后将浆料温热至30至36℃，立即冷却至19至25℃，并在19至25℃下保持2小时。然后将浆液冷却至0至60℃，并在0至6℃下保持1小时。过滤并用2×34kg（0.9份）丙酮/甲醇（1：1）洗涤后，测试湿饼的米诺环素（0.12％），9-氨基米诺环素（0％），以及除C以外的最大单一杂质。 -4差向异构体（0.13％）。 C-4差向异构体含量为0.37％。根据分析数据，未进行额外的重新浆化。向湿滤饼中加入440kg（11.7份）二氯甲烷和55.7kg（1.0份）甲醇，并将混合物加热至30至36℃以溶解。将批料溶液通过0.3微米热原还原和0.2微米澄清过滤器过滤。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前用二氯甲烷追逐（分别为624kg和481kg）。残留甲醇水平为1.07％。将批料冷却至0至60℃并搅拌1小时。将批料过滤，用3×59.7kg（每份1.1份）预冷（-13至-7℃）二氯甲烷洗涤，并在不高于60℃下干燥至干燥失重<2.5％。研磨该材料，得到31.7kg替加环素作为第一批产物。由结晶器中的残余产物组成的第二批产物提供额外的2.5kg。两种作物均代表粗制替加环素的64％产量。
58%
Stage #1: at 0 - 36℃; for 3 h; Industry scale
Stage #2: at 0 - 36℃; 		实施例6：环氧化物将粗制替加环素湿饼（72.5kg，38.2kg干重5）搅拌并在191kg（5份）丙酮和191kg（5份）甲醇中浆化。然后将浆液温热至30至36℃，立即冷却至19至25℃，并在19至25℃下保持2小时。然后将浆液冷却至0至6℃，并在0至60℃保持1小时。过滤并用2×34kg（0.9份）丙酮/甲醇（1：1）洗涤后，测试湿饼的米诺环素（0.23％），9-氨基米诺环素（0％），以及除了最大单一杂质之外的其他杂质。 C-4差向异构体（0.09％）。 C-4差向异构体含量为1.12％。根据分析数据，未进行额外的重新浆化。向湿滤饼中加入440kg（11.5份）二氯甲烷和39.3kg（1.0份）甲醇，并将混合物加热至30至36℃以溶解。将批料溶液通过0.3微米热原还原和0.2微米澄清过滤器过滤。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前用二氯甲烷追踪（分别为440kg和339kg）。残留的甲醇含量为0.3％。将批料冷却至0至6℃并搅拌1小时。将批料过滤，用2×42.1kg（1.1份）预冷（-13至-7℃）二氯甲烷洗涤，并在不高于60℃下干燥至干燥失重<2.5％。研磨该物质，得到22.3kg替加环素（产率58％）。 HPLC面积百分比纯度：98.2％，C-4差向异构体：1.55％，米诺环素0.1％，9-氨基米诺环素0％，单一最大其他杂质= 0.08％。实施例7替加环素粗制替加环素湿饼（103.5kg，干燥53.4kg）将重量6）在191kg（5.1份）丙酮和191kg（5.1份）甲醇中搅拌并浆化。干燥数据计算干燥重量。干重计算干燥重量数据。 EPO然后将浆料温热至30至36℃，立即冷却至19至25℃，并在19至25℃保持2小时。然后将浆液冷却至0至6℃，并在0至60℃保持1小时。过滤并用2×34kg（0.9份）丙酮/甲醇（1：1）洗涤后，测试湿饼的米诺环素（0.12％），9-氨基米诺环素（0％），以及除C以外的最大单一杂质。 -4差向异构体（0.13％）。 C-4差向异构体含量为0.37％。根据分析数据，未进行额外的重新浆化。向湿滤饼中加入440kg（11.7份）二氯甲烷和55.7kg（1.0份）甲醇，并将混合物加热至30至36℃以溶解。将批料溶液通过0.3微米热原还原和0.2微米澄清过滤器过滤。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前用二氯甲烷追逐（分别为624kg和481kg）。残留甲醇水平为1.07％。将批料冷却至0至60℃并搅拌1小时。将批料过滤，用3×59.7kg（各1.1份）预冷（-13至-7℃）二氯甲烷洗涤，并在不高于60℃下干燥至干燥失重<2.5％。研磨该材料，得到31.7kg替加环素作为第一批产物。由结晶器中的残余产物组成的第二批产物提供额外的2.5kg。两种作物均代表粗制替加环素的64％产量。
58%
Stage #1: at 0 - 36℃; for 3 h; Industry scale
Stage #2: at 0 - 36℃; 		实施例6Tiqecvcline将粗制替加环素湿饼（72.5kg，38.2kg干重5）搅拌并在191kg（5份）丙酮和191kg（5份）甲醇中浆化。然后将浆液温热至30至36℃，立即冷却至19至25℃，并在19至25℃下保持2小时。然后将浆液冷却至0至6℃，并在0至60℃保持1小时。过滤并用2×34kg（0.9份）丙酮/甲醇（1：1）洗涤后，测试湿饼的米诺环素（0.23％），9-氨基米诺环素（0％），以及除了最大单一杂质之外的其他杂质。 C-4差向异构体（0.09％）。 C-4差向异构体含量为1.12％。根据分析数据，未进行额外的重新浆化。向湿滤饼中加入440kg（11.5份）二氯甲烷和39.3kg（1.0份）甲醇，并将混合物加热至30至36℃以溶解。将批料溶液通过0.3微米热原还原和0.2微米澄清过滤器过滤。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前用二氯甲烷追踪（分别为440kg和339kg）。残留的甲醇含量为0.3％。将批料冷却至0至6℃并搅拌1小时。将批料过滤，用2×42.1kg（1.1份）预冷（-13至-7℃）二氯甲烷洗涤，并在5℃下干燥。干燥数据表明干燥重量计算。 EPO超过60°C，干燥损失<2.5％。研磨该物质，得到22.3kg替加环素（产率58％）。 HPLC面积百分比纯度：98.2％，C-4差向异构体：1.55％，米诺环素0.1％，9-氨基米诺环素0％，单一最大其他杂质= 0.08％。实施例7Tiqecvcline粗制替加环素湿饼（103.5kg，53.4kg干燥将重量6）在191kg（5.1份）丙酮和191kg（5.1份）甲醇中搅拌并浆化。然后将浆液温热至30至36℃，立即冷却至19至25℃，并在19至25℃保持2小时。然后将浆液冷却至0至6℃，并在0至6℃下保持1小时。过滤并用2×34kg（0.9份）丙酮/甲醇（1：1）洗涤后，测试湿饼的米诺环素（0.12％），9-氨基米诺环素（0％），以及除C以外的最大单一杂质。 -4差向异构体（0.13％）。 C-4差向异构体含量为0.37％。根据分析数据，未进行额外的重新浆化。向湿滤饼中加入440kg（11.7份）二氯甲烷和55.7kg（1.0份）甲醇，并将混合物加热至30至36℃以溶解。将批料溶液通过0.3微米热原还原和0.2微米澄清过滤器过滤。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前用二氯甲烷追逐（分别为624kg和481kg）。残留甲醇水平为1.07％。将批料冷却至0至6℃并搅拌1小时。将批料过滤，用3×59.7kg（每份1.1份）预冷（-13至-7℃）二氯甲烷洗涤，并在不高于60℃下干燥至干燥失重<2.5％。研磨该材料，得到31.7kg替加环素作为第一批产物。由结晶器中的残余产物组成的第二批产物提供额外的2.5kg。两种作物均代表粗制替加环素的64％产量。
34.2%
Stage #1: at 15 - 25℃;
Stage #2: at 0 - 20℃; 		实施例5Tiqecvcline向配备有机械搅拌器和氮气保护的1L多颈烧瓶中加入94.3g湿的替加环素，4甲醇（305g，386mL）和丙酮（291g，368）。毫升）。将混合物在16-230℃下搅拌4，从得自供应商Interchem的米诺环素* HCl制备粗替加环素。 EPO 4小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。在20-25℃下用甲醇（87g，110mL）洗涤湿滤饼。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（75.3g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（233g，295mL）和丙酮（244g，309mL）的溶液。将浆液在15-20℃下搅拌5.5小时。在具有No.1 Whatman纸的9-cm布氏漏斗上过滤浆液。在18-24℃下用甲醇（70g，88mL）洗涤湿滤饼。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（59.0g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（195g，247mL）和丙酮（187g，236mL）的溶液。将浆液在18-24℃下搅拌3小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。将湿滤饼用甲醇（55g，70mL）在20-25℃洗涤。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（48.9g）取样用于高压液相色谱（HPLC）分析（总杂质= 0.62％，米诺环素= 0.17％，C-4差向异构体= 0.35％，最大其他单一杂质= 0.05％）。[0232]将湿滤饼（48.9g）转移到2L多颈烧瓶中，并进行真空蒸馏设置。向湿滤饼中加入甲醇（90g，114mL）和二氯甲烷（1,023g，772mL）的预混合溶液。将浆液在15-20℃下搅拌，得到红色溶液。将溶液在13-170℃下用330mmHg的真空在0.8小时内蒸馏至160mL，得到橙色浆液。向2L烧瓶中加入二氯甲烷（818g，617mL），将浆液在6-13℃，817mmHg的真空下，在0.7小时内再蒸馏至183mL。加入二氯甲烷（635g，479mL）并将浆液在6-70℃下在8小时内在817mmHg的真空下重蒸馏至183mL，历时0.6小时。将得到的橙色浆液冷却至0-5℃并在搅拌下保持在0-5℃下2小时。在具有No.1 Whatman纸的7-cm布氏漏斗上过滤浆液。在0℃下用两份69g（52mL）二氯甲烷洗涤湿滤饼。在氮气保护下，将湿滤饼抽吸干燥5分钟。将湿滤饼样品（48.7g）进行HPLC分析（总杂质= 0.49％，米诺环素= 0.12％，C-4差向异构体= 0.32％，其他杂质= 0％）。然后将湿饼EPO在25℃干燥。 0℃，真空<10mmHg，持续57.5小时，二氯甲烷含量为2.2％，得到32.3g替加环素（产率34.2％）。按照从供应商Hovione和Nippon Kayaku获得的米诺环素* HCl制备的粗制替加环素进行该程序。使用每种米诺环素HCl原料来源从上述方法获得的Tigecyline中存在的杂质的比较在表1和2中给出。这些表表明该方法提供了具有低水平杂质的良好收率的替加环素。
34.2%
Stage #1: at 15 - 25℃;
Stage #2: at 0 - 20℃; 		实施例5替加环素向配备有机械搅拌器和氮气保护的1升多颈烧瓶中加入94.3g湿的替加环素，4甲醇（305g，386mL）和丙酮（291g，368）。毫升）。将混合物在16-230℃下搅拌4小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。在20-25℃下用甲醇（87g，110mL）洗涤湿滤饼。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（75.3g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（233g，295mL）和丙酮（244g，309mL）的溶液。将浆液在15-20℃下搅拌5.5小时。将浆液在9-cm Bchner4上过滤。原料替加环素由得自供应商Interchem的米诺环素HCl制备。 EPO漏斗与No.1 Whatman纸张。在18-24℃下用甲醇（70g，88mL）洗涤湿滤饼。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（59.0g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（195g，247mL）和丙酮（187g，236mL）的溶液。将浆液在18-24℃下搅拌3小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。将湿滤饼用甲醇（55g，70mL）在20-25℃下洗涤。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（48.9g）取样用于高压液相色谱（HPLC）分析（总杂质= 0.62％，米诺环素= 0.17％，C-4差向异构体= 0.35％，最大其他单一杂质= 0.05％）。[0232]将湿滤饼（48.9g）转移到2L多颈烧瓶中，并进行真空蒸馏设置。向湿滤饼中加入甲醇（90g，114mL）和二氯甲烷（1,023g，772mL）的预混合溶液。将浆液在15-20℃下搅拌，得到红色溶液。将溶液在13-170℃下用330mmHg的真空在0.8小时内蒸馏至160mL，得到橙色浆液。向2L烧瓶中加入二氯甲烷（818g，617mL），将浆液在6-13℃，817mmHg的真空下，在0.7小时内再蒸馏至183mL。加入二氯甲烷（635g，479mL）并将浆液在6-70℃下在8小时内在817mmHg的真空下重蒸馏至183mL，历时0.6小时。将得到的橙色浆液冷却至0-5℃并在搅拌下保持在0-5℃，保持2小时。在具有No.1 Whatman纸的7cm Bchner漏斗上过滤浆液。在0℃下用两份69g（52mL）二氯甲烷洗涤湿滤饼。在氮气保护下，将湿滤饼抽吸干燥5分钟。将湿滤饼样品（48.7g）进行HPLC分析（总杂质= 0.49％，米诺环素= 0.12％，C-4差向异构体= 0.32％，其他杂质= 0％）。然后将湿滤饼在25°下干燥C，真空度<10mmHg，持续57.5小时，二氯甲烷含量为2.2％，得到32.3g替加环素（产率34.2％）。
34.2%
Stage #1: at 15 - 25℃;
Stage #2: at 0 - 20℃; 		实施例5替加环素向配备有机械搅拌器和氮气保护的1L多颈烧瓶中加入94.3g湿的替加环素，4甲醇（305g，386mL）和丙酮（291g，368）。毫升）。将混合物在16-230℃下搅拌4小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。在20-25℃下用甲醇（87g，110mL）洗涤湿滤饼。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（75.3g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（233g，295mL）和丙酮（244g，309mL）的溶液。将浆液在15-20℃下搅拌5.5小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。在18-24℃下用甲醇（70g，88mL）洗涤湿滤饼。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（59.0g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（195g，247mL）和丙酮（187g，236mL）的溶液。将浆液在18-24℃下搅拌3小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。将湿滤饼用甲醇（55g，70mL）在20-25℃洗涤。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（48.9g）取样用于高压液相色谱（HPLC）分析（总杂质= 0.62％，米诺环素= 0.17％，C-4差向异构体= 0.35％，最大其他单一杂质= 0.05％）。[0232]将湿滤饼（48.9g）转移到2L多颈烧瓶中，并进行真空蒸馏设置。向湿滤饼中加入甲醇（90g，114mL）和二氯甲烷（1,023g，772mL）的预混合溶液。浆液是4原油替加环素由得自供应商Interchem的米诺环素* HCl制备。 EPO在15-20℃搅拌以获得红色溶液。将溶液在13-17℃下在330mmHg的真空下在0.8小时内蒸馏至160mL，得到橙色浆液。向2L烧瓶中加入二氯甲烷（818g，617mL），将浆液在6-13℃，817mmHg的真空下，在0.7小时内再蒸馏至183mL。加入二氯甲烷（635g，479mL）并将浆液在6-70℃下在8小时内在817mmHg的真空下重蒸馏至183mL，历时0.6小时。将得到的橙色浆液冷却至0-5℃并在搅拌下保持在0-5℃，保持2小时。在具有No.1 Whatman纸的7-cm布氏漏斗上过滤浆液。在0℃下用两份69g（52mL）二氯甲烷洗涤湿滤饼。在氮气保护下，将湿滤饼抽吸干燥5分钟。将湿滤饼样品（48.7g）进行HPLC分析（总杂质= 0.49％，米诺环素= 0.12％，C-4差向异构体= 0.32％，其他杂质= 0％）。然后将湿滤饼在25℃下干燥。在<10mmHg的真空下保持57.5小时至二氯甲烷水平为2.2％，得到32.3g替加环素（34.2％产率）。按照从供应商Hovione和Nippon Kayaku获得的米诺环素HCl制备的粗制替加环素进行该程序。使用每种米诺环素* HCl原料来自上述方法获得的Tigecyline中存在的杂质的比较在表1和2中给出。这些表表明该方法提供了具有低水平杂质的良好收率的替加环素。
34.2%
Stage #1: at 0 - 36℃; for 3 - 12.5 h;
Stage #2: at 15 - 39℃;
Stage #3: vacuum distillation		 向配备有机械搅拌器和氮气保护的1L多颈烧瓶中加入94.3g湿的替加环素，4甲醇（305g，386mL）和丙酮（291g，368mL）。将混合物在16-230℃下搅拌4小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。将湿滤饼用甲醇（87g，110mL）在20-25℃洗涤。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（75.3g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（233g，295mL）和丙酮（244g，309mL）的溶液。将浆液在15-20℃下搅拌5.5小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。在18-24℃下用甲醇（70g，88mL）洗涤湿滤饼。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（59.0g）转移回1L多颈烧瓶中，加入甲醇（195g，247mL）和丙酮（187g，236mL）的溶液。将浆液在18-24℃下搅拌3小时。在具有No.1 Whatman纸的9cm Bchner漏斗上过滤浆液。将湿滤饼用甲醇（55g，70mL）在20-25℃下洗涤。将湿滤饼抽吸并在氮气保护下干燥0.1小时。将湿滤饼（48.9g）取样用于高压液相色谱（HPLC）分析（总杂质= 0.62％，米诺环素= 0.17％，C-4差向异构体= 0.35％，最大其他单一杂质= 0.05％）。[0232]将湿滤饼（48.9g）转移到2L多颈烧瓶中，并进行真空蒸馏设置。向湿滤饼中加入甲醇（90g，114mL）和二氯甲烷（1,023g，772mL）的预混合溶液。将浆液在15-20℃下搅拌，得到红色溶液。将溶液在13-170℃下用330mmHg的真空在0.8小时内蒸馏至160mL，得到橙色浆液。向2L烧瓶中加入二氯甲烷（818g，617mL），浆液为4粗制替加环素由得自供应商Interchem的米诺环素“HCl”制备.EPO在6-13℃，817真空下重蒸馏至183mL。在0.7小时内加入二氯甲烷（635克，479毫升），在6小时至7℃，8小时内用真空817毫米汞柱将浆料重蒸馏至183毫升，将所得橙色浆液冷却至0-5℃并保持在搅拌下，在0-5℃下搅拌2小时。用1号Whatman纸在7cm Bchner漏斗上过滤浆液。湿滤饼用0份69g（52mL）二氯甲烷洗涤。将湿滤饼在氮气保护下抽吸干燥5分钟。将湿滤饼样品（48.7g）进行HPLC分析（总杂质= 0.49％，米诺环素= 0.12％，C-4差向异构体= 0℃）。 0.32％，其他杂质= 0％。）然后将湿滤饼在25℃，<10mmHg的真空下干燥57.5小时至二氯甲烷水平。 l.2.2％，得到32.3g替加环素（34.2％产率）。使用从供应商Hovione和Nippon Kayaku获得的米诺环素HCl制备的粗制替加环素进行该程序。使用每种米诺环素“HCl原料来源从上述方法获得的Tigecyline中存在的杂质的比较在表1和2中给出。这些表格表明该方法提供了具有低水平杂质的良好收率的替加环素。实施例6Tiqecvcline将粗制替加环素湿饼（72.5kg，38.2kg干重5）搅拌并在191kg（5份）丙酮和191kg（5份）甲醇中浆化。然后将浆液加热至30至36° C，立即冷却至19至25℃，并在19至25℃保持2小时，然后将浆液冷却至0至6℃，并在0至6℃保持1小时。过滤和洗涤后用2×34千克（0.9份）丙酮/甲醇（1：1），湿饼然后测试米诺环素（0.23％），9-氨基米诺环素（0％），以及除5以外的最大单一杂质。干燥数据损失.EPO C-4差向异构体（0.09％）.C-4差向异构体含量为1.12％。分析数据，没有进行额外的重新浆化。向湿滤饼中加入440kg（11.5份）二氯甲烷和39.3kg（1.0份）甲醇，并将混合物加热至30至36℃以溶解。将批料溶液通过0.3微米热原还原和0.2微米澄清过滤器过滤。然后进行三次真空蒸馏以除去甲醇，在第二次和第三次蒸馏之前用二氯甲烷追踪（分别为440kg和339kg）。残留的甲醇含量为0.3％。将批料冷却至0至6℃并搅拌1小时。将批料过滤，用2×42.1kg（1.1份）预冷（-13至-7℃）二氯甲烷洗涤，并在不高于60℃下干燥至干燥失重<2.5％。研磨该物质，得到22.3kg替加环素（产率58％）。 HPLC面积百分比纯度：98

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P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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